补体系统与肿瘤免疫的研究

补体系统与肿瘤免疫的研究

摘要：补体系统是天然免疫的重要组成部分，能有效清除异物并维持内环境稳定。一直以来，补体系统的参与被认为是抑制肿瘤发生的有效手段在对恶性肿瘤

的免疫监视中发挥作用。然而, 最新的研究指出补体也能促进肿瘤生长。本文就

补体系统与肿瘤免疫的研究展开综述。

关键词：补体系统；肿瘤免疫；抑制；促进

引言

19世纪末, 在发现体液免疫不久, Bordet[1] 即证明, 新鲜血清中存在一种不耐

热的成分, 可辅助特异性抗体介导的溶菌作用。这种因子是抗体发挥溶细胞作用

的必要补充条件, 故被成为补体。补体并非单一成分, 而是存在于人和脊椎动物血

清与组织液中的一组具有酶活性的蛋白质, 称为补体系统。该系统由30 余种可溶

性蛋白与膜结合蛋白组成。补体广泛参与体抗微生物防御反应以及免疫调节, 也

可介导免疫病理的损伤性反应, 是体内具有重要生物学意义的效应系统和效应放

大系统[2]。恶性肿瘤起病隐匿、进展速度快、缺乏有效治疗，严重威胁人类生命

健康，围绕它的研究涉及多个学科的众多层面。

1. 补体系统抗肿瘤作用

1.1 补体系统抑制肿瘤的生成、发展

补体系统在抗体介导的对肿瘤的杀伤作用中发挥着辅助作用。在APC参与的CD4+T细胞辅助下, B细胞对肿瘤细胞分泌的可溶性抗原或膜表达抗原产生应答,

并产生抗瘤抗体, 此抗体可激活补体系统溶解肿瘤细胞。这一作用与补体在体液

免疫中发挥的辅助作用一致[3] 。IgM抗体引起的补体经典活化途径对有效启动

CD8+T细胞免疫应答有着关键作用。目前公认的补体清除肿瘤细胞的机制主要有

以下2 方面：①在抗原提呈细胞（antigen presentingcell，APC）参与的CD4+ T 细胞辅助下，B 细胞对肿瘤细胞分泌的可溶性抗原或膜表达抗原产生应答，并产生

抗瘤抗体，此抗体可激活补体系统并通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性

（antibody dependent cellmediated cytotoxicity，ADCC）作用杀伤肿瘤细胞，抑制

肿瘤的生长，这一效应与补体在体液免疫中发挥的作用一致。②补体也可通过特异性抗体与细胞膜表面相应抗原结合，形成复合物而激活补体经典途径，形成MAC 对肿瘤细胞发挥裂解效应，即补体依赖性细胞毒性（complement-dependent cytotoxicity，CDC）作用。

1.2补体在单克隆抗体介导的肿瘤治疗中的作用

由单克隆抗体(monoclonalantibody, mAb)活化的补体可以直接引起肿瘤细胞溶解或加强抗体依赖的细胞介导的毒性作用。大多数单克隆抗体在介导ADCC的同

时也激活了补体系统。对于被单抗包被的肿瘤细胞, 补体可以启动3种机制对其

产生作用。第1种是利用膜攻复合物对肿瘤细胞进行直接杀伤, 这一过程通常称

为“补体依赖性细胞毒作用”(CDC)。mAbs结合的靶抗原可以被表达在免疫细胞(如

粒细胞、NK细胞、单核细胞和巨噬细胞)上的Fc受体(FcRs)识别, 导致抗体依赖的

细胞毒作用。mAbs也可以通过其Fc段与C1q结合来活化补体系统。第2种机制

是补体受体以来的增强ADCC。例如, CR3 与iC3b结合促进了通过FcγR介导的效

应细胞与靶细胞的粘附。第3种机制称为CR3依赖性细胞介导的细胞毒作用(CR3-DCC), 用于杀伤微生物, 通常不被激活。

2. 补体促进肿瘤的发生、发展

随着近年来各项研究的展开，越来越多的证据似乎支持着与上述相反的观点：

补体不仅没有起到抑制肿瘤的作用，反而促进了肿瘤的发展。

2. 1 补体成分促进肿瘤生长

在小鼠黑素瘤模型中，Janelle等发现用眼镜蛇毒素耗尽补体C3 而使补体活化受到短暂抑制时，T 淋巴细胞激活，细胞毒T 细胞的抗肿瘤效应会明显增强，而这种T 细胞的反应是自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）介导的，提示补体可影响NK 细胞而减弱CD8+ T 细胞的抗瘤活性进而促进肿瘤的生长。在小鼠卵巢癌模型中，Cho 等发现C3 基因敲除的移植瘤小鼠体内仍能检测到C3，进一步研究发现这些补体是由移植的卵巢癌细胞分泌的，并且这些补体还促进了肿瘤的增殖、侵袭和转移。

2. 2 补体活化产物促进肿瘤生长

在补体活化过程中会产生多种活化产物，如C3a 和C5a 等，它们能促进细胞增殖。在淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌等的研究中，证实了C3a 和C5a 能促进肿瘤细胞的生长。Corrales等在对肺癌的研究中发现，肺癌细胞上有C5 沉积，活化后释放出C5a，但C5a 并未促进肺癌细胞增殖，却增加了血管内皮细胞的趋化性，使肿瘤组织新生血管形成增加，并诱发了肿瘤局部的免疫抑制；阻断C5a 后，肿瘤局部的髓系衍生性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）及细胞毒T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）、IL-6、IL-10、淋巴细胞活化基因3 蛋白（lymphocyte activationgene 3 protein,LAG3）等因子减少，免疫抑制状态得以改善，证实C5a 与肿瘤生长微环境的形成密切相关。

3. 结语

补体在肿瘤的发生、发展中起着重要的作用，但这种作用具有两面性，是抑瘤还是促瘤、决定因素是什么、是否在特定条件下会出现特定的效果，这些问题依然值得进一步探讨。相信随着各项研究的深入，进一步探明补体在肿瘤发生、发展中的作用及条件，就能从更多层面开发抗肿瘤药物或新型疗法，为抗肿瘤治疗开拓更广阔的天地。

参考文献：

[1]BordetJ, GengouO.Surl' existencedesubstances sensibilisatricesdansla-plupartdes serum antimicrobiens[J] .AnnInstPasteur, 1901, 15:289 -302.

[2]龚非力.医学免疫学[ M] .北京:科学出版社, 2000.

[3]宁波.肿瘤免疫与肿瘤免疫逃逸机制[ J] .中国实用妇科与产科杂志, 2000, 16(6):339 -340.

作者简介：

作者简介：吴猛（1994-），男，山东济南人，硕士研究生，研究方向为免疫学.E-mail:708835844@

通讯作者：王晓洁（1962-），女，山东烟台人，博士，教授，研究方向为免疫学，E-mail:wxj10304@