第12章遗传病的诊断与防治医学遗传学

胫侧弓形纹
0.5%
21三 体综 合征
17 31 82
72%
18三 体综 合征 80
40 25
25%
5P综合 征
32
35
80
特纳 综合 征
多见
(六) 基因诊断
• 概念 利用DNA重组技术，直接从DNA水平检测
人类遗传性疾病的基因缺陷，因此，基因诊 断又称为DNA分析法。
• 优点 直接从基因型推断表现型，
协助诊断性染色体病； 用于对两性畸形的检查。
• 标本
皮肤或口腔上皮细胞、女性阴道上皮 细胞、羊水细胞及绒毛膜细胞等。
(四)生化检查
• 目的 确诊单基因病
• 方法 应用生化技术对蛋白质和酶进行定性、
定量分析。
案例
• 苯丙酮尿症(PKU) 患者由于缺 乏苯丙氨酸羟化酶，使苯丙氨 酸不能转变成酪氨酸，导致患 者尿中苯丙酮酸增加。
核酸分子杂交示意图
PCR扩增技术（聚合酶链反应）
• PCR就是利用DNA聚合酶对特定基因做体 外或试管内的大量合成。
• PCR本身可直接用来鉴定特定基因的存在 与否，也可以用来诊测基因是否有异常。
• 在医学上对遗传疾病或肿瘤癌症的诊断及 预后的评估； 对细菌、病毒及霉菌感染的 诊断。也可成为一个生产线大量复制特定 的基因进行基因密码的读取。
② 生殖细胞基因治疗：可根治遗传病，使有害 基因不再在人群中散布。
关键： ① 外源基因的安全导入； ② 外源基因高效正确的表达。
基因治疗(gene therapy)：运用DNA重组技术设法 修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢 复正常功能而达到治疗遗传病的目的。
条件：① 疾病的发病机制及相应基因的结构功能清楚 ② 已克隆正常基因，且明确该基因表达与调控机制 ③ 导入基因具有合适的受体细胞，并能有效表达 ④ 具有安全有效的转运载体和方法
如：黑蒙性白痴
儿童时期
面肩肱型肌营养不良 2~45岁 肢带型肌营养不良 青春期
遗传性舞蹈病
15~60岁
(三)染色体和性染色质的检查
1.染色体检查(核型分析) 目的：确诊染色体病 标本来源：外周血、绒毛膜、羊水中的脱落 细胞、脐血、皮肤等组织
何人要做染色体检查？
有下列情况之一时，建议做染色体检查
(1)有明显智力发育不全、生长迟缓，或先天畸形 。 (2)习惯性流产。 (3)原发性闭经和女性不孕症。 (4)无精子症及男性不育症。 (5)两性内外生殖器畸形者。 (6)家族中已有染色体异常或先天畸形的个体。 (7)35岁以上的高龄孕妇，应做产前诊断。 (8)智力低下伴有大耳朵、大睾丸或多动症者。 (9)接触各种致畸物质者。
常用方法
核酸分子杂交
PCR扩增 特殊电泳技术
核酸分子杂交
• 原理是具有一定同源性的两条核酸单链在一 定条件下根据碱基互补的原则可以形成双链.
• 将已知的特定基因（如先天性遗传疾病的 某些特定基因）用同位素标记，制备成基 因探针，利用分子杂交技术，基因探针可 与同源序列互补形成杂交体，以此检测组 织细胞内有无特定基因或DNA片段，如临 床上已应用于产前诊断遗传性疾病。
常见几种显性遗传病的症状前诊断
疾病
诊断方法
诊断目的
家族性多发性 结肠息肉病
家族性高胆固 醇血症
乙状结肠镜检 查、RFLP检查
脂类检查、突 变基因筛查
遗传咨询、早期结 肠切除
遗传咨询、预防冠 心病
成人多囊肾
强直性肌营养 不良
超声检查、突 遗传咨询、早期治 变基因筛查 疗
肌电图、（CAG 遗传咨询 ）n筛查
精子 dE
De 卵子
DdEe 子代 他们的子女全是杂合子DdEe， 每个基因位点上都有一个显性的正 常等位基因，因此都是正常听觉。
(二)系谱分析
• 目的：是否为遗传病患者？遗传方式？
• 注意事项 获得完整、准确、详细、可靠的资料
四要四不要 要亲自诊查，不要只听咨询者口述； 要使系谱中成员足够多，不要系谱不完整； 要注意患者及家属心理状态，不要使材料不真实； 要注意遗传异质性等不典型系谱，不要轻率下结论；
方式：① 体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓 解，但有害基因仍能传给后代。
② 生殖细胞基因治疗：可根治遗传病，使有害 基因不再在人群中散布。
基因治疗(gene therapy)：运用DNA重组技术设法 修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢 复正常功能而达到治疗遗传病的目的。
方式：① 体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓 解，但有害基因仍能传给后代。
做出产前和发病前的早期诊断或 现症病人的诊断。
不受取材细胞类型和发病年 龄限制
首创者
• 美籍华裔科学家简悦威（ YW.Kan）在1976年首创 。
• 简悦威（YW.Kan）世纪70年代，发现地中 海贫血症源于基因缺失，因此独创性地发 明了DNA检测技术，通过抽羊水为胎儿验证 的“产前诊断” 诞生了，被誉为“基因诊断之 父”。鉴于他出色的学术成就，2次获诺贝尔 奖提名。还先后入选为多个国家科学院院 士。1996年，成为中国科学院第一个外籍 院士。
α地中海贫血检测
二、 症状前诊断
• 概念：指在某些遗传病临床表现出现之前 所作的诊断
• 应用：常染色体迟发显性遗传病症状出现 前的诊断，以便在婚育方面早作准备，预 防悲剧的发生。
• 主要技术：家系调查和系谱分析，各种临 床检查和实验室检查，DNA诊断技术的应用
• 明确诊断：只有DNA检查，即基因诊断
基因抑制和（或）基因失活
导入外源基因，抑制有害的基因表达。
基因治疗(gene therapy)：运用DNA重组技术设法 修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢 复正常功能而达到治疗遗传病的目的。
方式：① 体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓 解，但有害基因仍能传给后代。
基因治疗(gene therapy)：运用DNA重组技术设法 修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢 复正常功能而达到治疗遗传病的目的。
案例
• 单纯性多指畸形(AD)，共调查了115个家庭，子代 中均有此种多指畸形，其中91对婚配类型为受累者 ×正常，24对为正常×正常。根据AD家系谱特点， 理论上115个家庭中亲代应有115个患者，说明其 中有24人是不外显者。
Ⅰ
1
2
Ⅱ
1
2
3
4
5
Ⅲ
12
3
4
案例
• 有些遗传病在出生时就已出现，是先天的 。但有些遗传病到一定发育阶段才出现。
第二节 遗传病的治疗
一、手术治疗
一、矫正畸形 二、器官和组织移植
二、 药物治疗
原则：补其所缺 去其所余
一、出生前治疗
羊水中甲基丙二酸含量增高，胎儿可能患甲基 丙二酸症，会引起新生儿发育迟缓和酸中毒，应在 出生前和出生后给母体和患儿注射大量VB12。
羊水中T3增高，胎儿可能患甲状腺功能低下， 给孕妇服用甲状腺素。
半乳糖血症 维生素B12依赖性酸中毒 先天性肾上腺皮质增生症
五、基因治疗
基因治疗(gene therapy)：运用DNA重组技术设法修复 患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常 功能而达到治疗遗传病的目的。
基因修正(gene correction)：定点导入外源正常基因，代替 有缺陷的基因，对靶细胞基因组无任何改变。 属于直接治疗。
• 方法
询问病史、体格检查 系谱分析 染色体和性染色质的检查 生化检查 皮肤纹理分析
基因诊断
（一）询问病史、体格检查
1.询问病史 婚姻史
家族史
生育史
2.症状和体征
• 案例
某婴儿出生后母乳喂养，几天后出现呕吐、 拒食、腹泻、失重，1星期之后出肝脏损害症状 和黄疸、腹水。随后，出现白内障，并表现出智 力发育障碍和生长发育障碍，血和尿中半乳糖含 量增高，而血糖低下等症状。最终因肝功能衰竭 或感染致死。
• 测得某人血清中苯丙氨酸浓度为0.7g/L(正 常为0.01~ 0.03 g/L ) ，说明什么？
• 由于血清中苯丙氨酸浓度高于正常值，结合 表现出来的体征，应诊断为苯丙酮尿症患者 。
• 本病属于常染色体隐性遗传 。
案例
白化病
• 一对夫妇为近亲结婚 ，婚后生下一白化病 孩子，在怀孕第二胎 早期，测得胎儿酪氨 酸酶阴性，请分析是 保留胎儿还是终止妊 娠，为什么？
案例分析
• 白化病是AR遗传病。该病因缺乏酪氨酸酶， 不能形成黑色素，导致患者虹膜、皮肤、毛 发缺乏色素、羞明。
Aa
Aa
• 再生患儿的风险为1/4
。
• 现测得第二胎酪氨酸酶
阴性，说明此胎儿仍为 aa
?
白化病患儿。应选择终
止妊娠。
(五) 皮肤纹理分析
• 皮肤纹理(简称皮纹)是指人的掌、蹠、指和 趾上的皮肤隆起的图像。 嵴纹:皮肤表面凸起的条纹 沟纹:两条嵴纹之间的凹陷
• 染色体病患者 的皮肤纹理具 有特异性变化
先天愚型患者 以尺箕为多 有1/3～1/2患者为通贯手 轴三叉点高位，atd角增大 小指常是单一指褶线
常见染色体病患者的皮肤纹理特征
皮纹特征
正常 人群
弓形纹数多于7个 1
弓形纹数多于8个 8
第五指一条指褶纹 0.5
通贯掌(双手)
2
三叉点t′
3
三叉点t″
3%
基因添加(gene augmentation)：非定点导入外源正常基因 ，而没有去除或修复有缺陷的基因。属于间接 治疗。
基因替代(gene replacement)去除整个变异基因,用有 功能的正常基因取代之,使致病基因得到永久的更 正。
基因增强（gene augmentation）将目的基因导入病变 细胞或其他细胞，目的基因的表达产物可以补偿 缺陷细胞的功能或使原有的功能得到加强。
原则：补其所缺 去其所余
一、出生前治疗 二、症状前治疗
患儿甲状腺功能低下，应给予甲状腺素终生服 用，以防患儿智能和体格发育障碍。
原则：补其所缺 去其所余
一、出生前治疗 二、症状前治疗 三、现症病人治疗
三、饮食疗法
原则：禁其所忌பைடு நூலகம்
一、产前治疗 二、现症病人治疗
四、 宫内治疗
在胎儿出生前在母亲子宫内接 受的治疗。
患儿的核型可为游离型,即47,XY,+21 或易位型，即46，XY，-14，+t(14;21)。 异常核型可能为新突变产生，也可能亲代 是平衡易位携带者。 • 如果这对夫妇想生一个健康的孩子最好做 产前染色体检查。
2.性染色质检查
• 项目
Y染色质
• 目的
X染色质
确定胎儿性别以助于X连锁遗传病诊断；
第12章遗传病的诊断与防治 医学遗传学
学习目标
• 说出产前诊断、基因诊断、遗传咨询、基 因治疗的概念
• 描述遗传病的诊断方法及遗传病的预防环 节
• 叙述婚前检查的主要内容和意义 • 简述遗传病的治疗原则及治疗常用方法
第1节 遗传病的诊断
按诊断方法
一般诊断
按诊断时间
临床诊断
遗传学特殊诊断
症状前诊断
出生前诊断
诊断方法
• 一般诊断方法
病史采集、症状和体征检查、实验室 检查、辅助性器械检查
• 遗传学特殊诊断方法
染色体和性染色质检查、特殊酶和蛋 白质的生化分析、携带者检出、系谱分析 、皮纹分析，产前诊断、基因诊断。
一、临床诊断（临症诊断）
• 概念
医务工作者根据患者已出现的临床表 现进行疾病的诊断分析和遗传方式的判断 ，是遗传病诊断的主要内容。
案例分析
婴儿出生后1~2星期出现黄疸并伴有呕吐和 肝脾肿大等症状，应即怀疑患有半乳糖血症 。
该病系半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶遗传性缺乏所 致。为常染色体隐性遗传。
本症可通过新生儿筛查发现患者。若能及时采 取措施，严格限制婴儿饮食中的半乳糖成分，则 症状可得到较好的控制。
遗传异质性
• 概念：是指表现型一致的个体或同种疾病 临床表现相同，但可能具有不同的基因型 。
• 案例 一对夫妇均为先天性聋哑(AR) ，但所
生子女全部正常 ，为什么？
案例分析
先天性 聋哑(AR)存 在明显的遗 传异质性。 夫妇均为聋 哑，而所生 子女全部正 常，说明这 对夫妇的聋 哑基因缺陷 不在同一位 点。
设：d和e分别代表着2个有关的隐 性致病基因
父亲基因型 母亲基因型 ddEE × DDee
案例
• 某夫妇生有一儿子，其面 容特殊，鼻梁低平，两眼 外眼角向上翘。口常半张 ，流口涎。智力严重低下 ，无语言能力。
请分析：本病是遗传病吗？要做哪些检查？ 哪些人应去做检查？如果这对夫妇想生一 个健康的孩子应该怎么办？
案例分析
• 本病怀疑是先天愚型（21三体综合征）。
• 夫妇和患儿都要做染色体检查。
• 皮肤类型
指纹：弓形纹、箕形纹和斗形纹 掌纹：重要的是轴三叉点(t)与atd角的测定
指纹
• 斗形纹：有2个三叉点
• 箕形纹：有1个三叉点 • 弓形纹：没有三叉点
掌褶
远端横褶纹 • 3条大褶纹 近端横褶纹
大鱼际纵褶纹
轴三叉点(t)与atd角
• 我国正常人atd角的平均值约为41°
皮纹与染色体病相关性