药物晶型研究报告分析
实验五χ射线粉末法测定药物的多晶型
实验(shíyàn)五χ射线(shèxiàn)粉末衍射(yǎnshè)法测定药物(yàowù)的多晶型一、实验(shíyàn)目的1.熟悉χ-射线粉末衍射法确定药物多晶型的根本原理与方法2.掌握x-射线粉末衍射图谱的分析与处理方法二、根本原理χ-射线衍射是研究药物多晶型的主要手段之一，它有单晶法和粉末χ-射线衍射法两种。
可用于区别晶态与非晶态、混合物与化合物。
可通过给出晶胞参数，如原子间距离、环平面距离、双面夹角等确定药物晶型与结构。
粉末法研究的对象不是单晶体，而是许多取向随机的小晶体的总和。
此法准确度高，分辨能力强。
每一种晶体的粉末图谱，几乎同人的指纹一样，其衍射线的分布位置和强度有着特征性规律，因而成为物相鉴定的根底。
它在药物多晶的定性与定量方面都起着决定性作用。
当χ-射线〔电磁波〕射入晶体后，在晶体内产生周期性变化的电磁场，迫使晶体内原子中的电子和原子核跟着发生周期振动。
原子核的这种振动比电子要弱得多，所以可忽略不记。
振动的电子就成为一个新的发射电磁波波源，以球面波方式往各个方向散发出频率相同的电磁波，入射χ-射线虽按一定方向射入晶体，但和晶体内电子发生作用后，就由电子向各个方向发射射线。
当波长(bōcháng)为λ的χ-射线射到这族平面点阵(diǎn zhèn)时，每一个平面阵都对χ-射线产生(chǎnshēng)散射，如图5-1。
图5-1 晶体(jīngtǐ)的Bragg-衍射(yǎnshè)先考虑任一平面点阵1对χ-射线的散射作用：χ-射线射到同一点阵平面的点阵点上，如果入射的χ-射线与点阵平面的交角为θ，而散射线在相当于平面镜反射方向上的交角也是θ，那么射到相邻两个点阵点上的入射线和散射线所经过的光程相等，即PP'=QQ'=RR'。
根据光的干预原理，它互相加强，并且入射线、散射线和点阵平面的法线在同一平面上。
药物晶型研究
药物晶型研究
药物晶型研究指的是对药物分子在晶体中的排列和结构进行研究。
药物晶型是药物分子在固态下的结晶形态，它的形成受到诸多因素的影响，如温度、溶剂、溶液浓度等。
药物晶型的研究对药物的性质和性能有重要影响。
首先，药物晶型的研究可以帮助确定药物的物理性质。
不同晶型的药物分子之间的排列方式不同，因而对药物的熔点、溶解度、稳定性等物理性质产生影响。
比如，某一晶型的药物熔点较低，溶解度较高，可以更快地在体内发挥药效；而另一种晶型的药物则可能具有较高的稳定性，适合长时间保存。
其次，药物晶型的研究对药物的生物利用度和药效也有直接影响。
药物的晶型能够影响溶解度，而溶解度又是药物被吸收的关键因素之一。
不同晶型的药物溶解度不同，进一步影响了药物在体内的吸收和分布。
同时，在某些情况下，药物的晶型还可以改变其药效。
一些晶型可能会增强药物的生物活性，从而提高药物的疗效。
另外，药物晶型的研究还可以为药物的制备方法提供参考。
药物晶型的选择对制备工艺有重要影响。
不同晶型的药物分子之间的排列方式不同，其在结晶过程中的形态和颗粒度也会有所差异。
因此，在制备药物的过程中，研究药物晶型可以帮助选择合适的溶剂和结晶条件，从而得到所需的晶型。
总结起来，药物晶型的研究对药物的物理性质、生物利用度、药效和制备工艺都有重要影响。
随着科技的发展，人们对药物
晶型的研究也变得越来越深入，为药物的研发和生产提供了更多的选择和可能性。
药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析
同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。
如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。
晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。
3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。
4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。
注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。
批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。
2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。
共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。
3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。
质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。
对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。
药物分子的晶型与溶解度研究
药物分子的晶型与溶解度研究药物分子的晶型与溶解度是药物科学领域中的重要研究内容。
药物的晶型及其溶解度直接影响药物的稳定性、生物利用度和药效等因素，因此对药物分子晶型与溶解度进行深入研究具有重要的意义。
一、药物晶型的研究药物晶型是指药物化合物在固态下的排列形式，不同的晶型具有不同的晶体结构、形态和热力学性质。
药物晶型可以通过多种方法进行研究和确定。
1. X射线衍射研究X射线衍射是一种常用的药物晶型研究手段。
通过将药物晶体样品暴露在X射线束中，根据药物晶体中原子的布局和散射规律来确定晶型结构。
X射线衍射还可以用于药物晶型的定性和定量分析。
2. 热分析技术热分析技术包括差示扫描量热法（DSC）、热重分析法（TGA）等。
通过测量药物晶体在不同温度下的热性质变化，可以确定晶型结构以及药物晶型的变化规律。
3. 晶体学方法晶体学研究是一种在药物晶型研究中常用的手段。
通过晶体学方法，可以确定药物晶体的晶胞参数、晶体对称性以及分子间的相互作用力。
二、药物溶解度的研究药物溶解度是指药物在一定条件下在溶剂中溶解的程度。
药物的溶解度与药效、生物利用度以及制剂研发密切相关。
因此，对药物的溶解度进行研究具有重要的意义。
1. 环境因素的影响药物溶解度除了受到溶剂、温度等因素的影响，还受到pH值、离子强度等因素的影响。
了解这些环境因素对药物溶解度的影响，有助于优化药物的溶解度及其制剂。
2. 溶解度与生物利用度关系的研究药物的溶解度与其在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程密切相关。
通过研究药物溶解度与体内药物动力学参数的关系，可以为药物的生物利用度提供理论依据。
3. 提高药物溶解度的策略对于溶解度较低的药物，可以通过多种方法提高其溶解度。
如物理改性技术（如晶型转化、固体分散体制备）、化学改性技术（如酯化、盐酸化）等手段，可以有效提高药物的溶解度。
三、研究进展与应用前景近年来，随着药物晶型与溶解度研究的深入，对于药物在制剂方面的应用也逐渐展开。
药物晶型定量分析方法的研究进展2500
药物晶型定量分析方法的研究进展 2500摘要：从18世纪苯甲酰胺两种晶型的发现，到创新药“优势药物晶型”的寻找，以及仿制药“一致性评价”的铺垫，晶型研究已成为药物研发过程中的重要内容之一。
这其中从技术层面来说，药物晶型的研究可以为药品的质量起到保驾护航的作用；从商业层面来说，晶型的充分研究可以为晶型药物带来更长的专利保护，以获得更久的市场垄断。
故，熟识药物晶型技术与晶型药物评价等相关内容，对于药学工作者来说，尤为重要！引言物质的状态可以有多种描述方式，对于固体药物的存在状态，除以外观形状和状态进行大体描述外，准确专业的描述方法是应用不同检测技术获得一组参数来确定物质的存在状态，即药物的晶型状态。
药物的晶型包括药物分子排列不同形成的各种状态，也包括与其他分子共同存在时形成的共晶状态。
在药物晶型研究中，与活性成分(API)形成共晶的常用物质主要有溶剂、酸或碱(成盐时也可以形成共晶)，或其他小分子。
寻找“优势药物晶型”，为当前药物晶型研究重点。
优势药物晶型物质状态可以是物质的一种或多种晶型状态，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。
一、药物晶型的鉴别解析药物晶型的定量定性，当前已有多种方法，定性鉴别在药学研究中占比较大，当前较为成熟的方法主要有XRD、DSC、TGA、IR、RM等。
单晶X射线衍射法（SXRD）SXRD属绝对晶型鉴别方法，可通过供试品的成分组成(化合物，结晶水或溶剂)、晶胞参数(a，b，c，α，β，γ，V)、分子对称性(晶系，空间群)、分子键和方式(氢键，盐键，配位键)、分子构象等参量变化实现对固体晶型物质状态鉴别。
方法适用于晶态晶型物质的鉴别。
粉末X射线衍射法(PXRD)晶型鉴别时利用供试品衍射峰的数量、位置(2θ或d)、强度(相对或绝对)、各峰强度之比等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。
方法适用于晶态与晶态、晶态与无定型态、无定型态与无定型态等各种晶型物质的鉴别。
多晶型药物的转晶过程研究-文献报告
结果分析
2.3 实验放大对转晶过程的的影响
实验内容： 30 ℃条件下，向 250ml 的结晶器中加入 130g 乙 醇，其他各组分均按比例放大。并改用机械搅拌，同时， 用 ATR-FTIR 来监测溶液浓度的变化，并不定时吸取悬浮 固体分析晶型 III 的含量。实验结果同 30 ℃加入 25g 乙醇的 实验做对比。 结果分析：实验发现，当乙醇加入量为 25g ，转晶诱导期 和完全转晶时间分别为 9 小时和 21 小时，而乙醇加入量为 130g时，转晶诱导期和完全转晶时间则分别为 17小时和30 小时，可见，实验的放大使转晶速率变慢。分析其原因， 作者认为由于小结晶器中采用的是磁力搅拌，与放大实验 采用机械搅拌相比，采用磁力搅拌时介稳晶型的晶体同容 器壁以及搅拌设备之间的碰撞比机械搅拌要剧烈，从而促 进了稳定晶型的成核及生长。
对于溶液介导的转晶过程，根据转晶过程中各步骤的快 慢，又可分为四种不同的机理，如下图所示：
a:溶解控制转晶过程 b:生长控制转晶过程 c:成核-溶解控制转晶过程 d: 成核-生长控制转晶过程
2. 实验部分及结果分析
2.1 温度对转晶过程的影响
实验内容： 50ml 结晶器中，从 5 ℃到 50 ℃，每隔 5℃做一组实验，每次都是向25 g乙醇饱和液（对 晶型III饱和）中多加入0.5 g晶型II，开始计时，然 后不定时吸取悬浮的固体，通过离线 XRD 分析晶 型 III 的含量，记录转晶开始以及完全转晶的时间， 每组实验重复两次。
3. 实验结论
吡拉西坦的转晶过程受稳定晶型的成核和生长控 制； 尽管转晶热力学推动力随着温度升高而减小，稳 定晶型的成核以及总的转晶速率均随着温度的升 高而增大； 实验放大会使转晶速率减慢； 稳定相的成核是发生在亚稳晶型的晶体表面，因 此亚稳晶型的有效比表面积影响转晶过程的进行， 较小的粒子能促进转晶的进行。
药物共晶概述-学术报告
药物分子的结晶过程对共晶形成动力学也有影响。结晶过程的速度和条件决定了药物分子 在结晶时能否与共晶剂分子形成稳定的共晶结构。
药物共晶的特性与优
03
势
药物共晶的物理性质
稳定性
药物共晶能提高药物的稳定性， 使其在储存、运输和使用过程中 不易分解或变质。
溶解度
药物共晶可以改变药物的溶解度， 有助于提高药物的生物利用度， 进而改善药物的疗效。
优化药物共晶的制备工艺
未来可以通过优化制备工艺，提高药物共晶 的产量和纯度，降低生产成本，使其更具有 实际应用价值。
THANKS.
药物共晶可以通过共结晶技术将药物分子以共价键的形式固定在一起，从 而改善药物的溶解度、稳定性、生物利用度和药效等性质。
药物共晶的分类
01
02
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根据药物分子的组成， 可以将药物共晶分为二 元共晶、三元共晶等。
根据药物分子之间的相互 作用方式，可以将药物共 晶分为氢键型、π-π堆积
型、离子对型等。
根据药物分子的构型， 可以将药物共晶分为同 分异构型和异分异构型
降低药物的毒性和副作用
药物共晶可以通过降低药物的剂量和释放速率，从而降低药物的毒性和副作用，提高患者的用药 安全性和耐受性。
药物共晶在药物合成中的应用
01
简化药物合成路线
通过药物共晶技术，可以将复杂的药 物合成路线进行简化和优化，从而提 高药物合成的效率和产率。
02
提高药物合成产物的 纯度和质量
药物共晶技术可以用于药物合成产物 的分离和纯化，从而提高药物合成产 物的纯度和质量。
为了更好地评估药物共晶在体内的效果，需要对其药代动力学特性进 行深入研究，了解其在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
医药制剂中的晶型分析
医药制剂中的晶型分析目录前言 (1)1.XRD分析 (1)红外分析 (4)拉曼分析 (5)前言原料药(activepharmaceutica1ingredients,API)的晶型分析相信大家都比较熟悉，可以用XRD、IR、拉曼和DSC等。
但是当将原料药和大量辅料混合，做成制剂后，晶型的分析难度一下提高了很多，尤其是制剂中AP1含量很低的时候。
不少同行向我请教过这个问题，恰好上次有个公司委托我做了这些分析，今天我把这些结果给大家分析一下。
出于保密需要，具体药品名我就不透露了。
该片剂每片只含有5mgAPI,单片重量未知，一般20Omg比较常见。
1.XRD分析据报道，AP1一共有四种晶型，XRD叠加图如图1所示。
图1专利报道的AP1四种晶型的XRD叠加图根据专利报道和企业提供的数据，该API应该有四种晶型。
但是我对XRD谱图进行仔细分析，发现这个化合物的A晶型应该不是单一晶型，而是晶型B和F的混合物。
A晶型的结晶度不高，所有的衍射峰在B和1都能找到对应的峰。
晶型B、F和1三种晶型重叠峰较少，应该是独立的晶型。
对制剂进行晶型的XRD分析时，需要先将每种辅料进行XRD分析，看看制剂的衍射峰里，哪些是辅料的，哪些是原料药的。
因为原料药含量很低，辅料的特征峰往往比原料药高。
参见图2,对比甲厂制剂与辅料的XRD图，发现制剂中的峰主要是乳糖的峰，其次含有少量Mg(OH)2，只有2。
二7.0和8.2处的小峰是辅料中没有的。
I _ ~~I"f1 - ------ ----------- ---⅜⅜⅜f,—- ----- ∣[]WΓθ∣5M>20101Sn111______ ______ _H卜. ___ __ 19∣RuTβra200Mu.101∙S2030V1I v O u it n»tr≡Mrτ2∙(t)图2甲厂制剂与每种固体辅料的XRD叠加图然后我们再将制剂的XRD谱图与原料药的对比进行分析(图3)o根据2θ=7.0和8.2处的峰，可以推测甲厂制剂中原料药的晶型应该主要是B,可能含有少量1。
药物的多晶型
电磁谱
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什么是散射与衍射？
物理学家用两个字来描述波与障碍物的相 互作用。第一个字是散射，第二个字是衍射。 散射是障碍物的尺寸和波动的波长可以相比 时，波和障碍物的相互作用。衍射是障碍物 的尺寸比波动的波长大得多时的波和障碍物 的相互作用。我们可以说，光波被大气中的 尘埃粒子散射，可是被一个象小轴承那样的 障碍物所衍射。
4
晶体的各向异性
力学性质 人们熟知, 固体云母(一种硅酸盐矿物)很 容易被劈为薄片.如果我们试图于和自然的层形结 构不平行的方向折断云母，那么它就比较牢固了。 通过这种方式, 云母显示出其机械强度有极明显的 各向异性。 热学性质 在加热时，所有物体都膨胀。然而仔细 测量固体, 膨胀的量随方向而异。因此，热膨胀显 示出各向异性。在一些固体中，热传导也是各向异 性的。
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散射与衍射
现在我们考虑一个由大量的尺寸的数量 级为1nm的原子组成的晶体。晶体尺寸的 数量级为l0mm。当波长为0.lnm（1Å）的 X-射线和晶体相互作用时，每个原子都将 散射波，起一个散射中心的作用。晶体中 所有分子的散射组合起来将提供一个总的 净效应。可以将这个总效应看作为晶体作 为一个整体提供的效应。
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这个例子的物理意义可以这样解释：
我们的例子使我们能作如下的概括：当一个障碍物 和波动相互作用时，相互作用的性质决定于波的波 长和障碍物尺寸的相对大小。如果波长比障碍物的 有效线性尺度大得多，障碍物对波的性状的影响就 很小。如果波动的波长比障碍物的有效线性尺度小 或可相比拟，那么，波的性状就要受到相当大的影 响，诸如反射（或散射）这种事件就会发生。
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晶体的各向异性的产生
杂乱阵列的特征是无序而第二种有规则的阵列则可 以称为是有序的。就是这个有序，提示了各向异性 的意义和固态的本质。固态的物理性质必定反映了 大量的单个分子的性质。因此，只是当这些分子以 一定的、明确的方式排列成为有序的阵列，任何方 向性性质才会明显。如果排列是杂乱的，则组成固 体的分子的任何方向性性质，将因分子相互之间的 朝向和位置的杂乱无规则，平均后为零。因此，只 当分子排列得规则而有序时，才可能有各向异性。
药物晶型定量分析方法的研究进展_马乐伟
药物晶型定量分析方法的研究进展马乐伟, 杜葳, 赵春顺*(中山大学药剂学与制药工程实验室, 广东广州 510006)摘要: 药物的多晶型对制剂的稳定性、溶出度及生物利用度等有着不可忽视的影响, 有的甚至带来毒副作用, 是影响药品质量的重要因素之一。
因此, 仅定性分析原料药或制剂中的晶型不能满足药品的质量控制要求。
为了测定原料药或制剂中有效晶型的含量, 从而确保制剂的疗效, 需要建立适当的多晶型定量方法, 其中包括X-射线粉末衍射法、傅里叶变换拉曼光谱法、中红外光谱法、近红外光谱法、太赫兹光谱法、固态核磁共振法和差示扫描量热法等技术。
本文综述了近10年来这些晶型定量方法的研究进展。
关键词: 药物; 多晶型; 定量分析中图分类号: R943 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2011) 08-0896-08Advances in the quantitative analytical methods of drug polymorphismMA Le-wei, DU Wei, ZHAO Chun-shun*(Laboratory of Pharmacy and Pharmaceutical Engineering, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, China)Abstract: Polymorphism of drug is known to influence the stability, dissolution, bioavailability and other performance characteristics of the products. Therefore, the crystal form of the drug must be identified and determined in order to ensure consistent product performance. Even if the identification and characterization of crystal forms are performed thoroughly and the effective crystal form is selected for preparation, it is importantto ensure that the effective crystal form in the final product remains unchanged. Therefore, it is essential to quantitate the content of the effective crystal form in the product to control the quality and performance of them. X-ray powder diffraction, FT-Raman, mid-IR, near-IR, terahertz pulsed spectroscopy, solid-state NMR spectroscopy, and DSC are the quantitative methods of crystal form used in the recent 10 years. This review briefly highlights the basic principles and the progress of these methods and discusses the perspective as they apply to pharmaceutical research and development.Key words: pharmaceutical; polymorphism; quantitative analysis多晶型是指化合物在晶格中按照不同的分子排列方式或构象的不同而形成不同晶型的现象[1]。
药物晶型常用的检测分析方法
药物晶型常用的检测分析方法物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。
同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。
虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。
固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。
物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。
同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。
虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。
固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。
药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。
如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。
因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。
由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。
正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。
药物晶型转化与控制的研究进展
方法优缺点及应用建议
1、物理方法的优点是可以直接检测药物分子的晶体结构和分子构象，缺点 是对于一些非晶体药物难以准确描述。建议在药物研发和生产中，将物理方法与 其他方法结合使用，以更全面地了解药物多晶型的结构和性质。
2、化学方法的优点是可以提供药物多晶型的化学成分和分子质量信息，缺 点是对于一些化学性质相似的药物难以区分。建议在药物研发和生产中，结合使 用多种化学方法，以提高鉴别的准确性。
研究现状分析
当前，药物晶型转化与控制的研究已经取得了重要进展。在分子设计和高分 子合成方面，越来越多的新技术和新方法被用于药物的研发和制备。在药物晶型 转化方面，通过分子设计和高分子合成技术，可以成功地实现药物的定向输送和 控制释放。在药物晶型控制方面，加热、压力、添加剂等制备方法被广泛应用于 控制药物的晶型和性质。
3、结构方法的优点是可以提供药物多晶型的分子结构和分子动力学信息， 缺点是对于一些大分子药物难以准确描述。建议在药物研发和生产中，将结构方 法与其他方法结合使用，以更全面地了解药物多晶型的结构和性质。
结论
药物多晶型鉴别对于药物研发和生产具有重要意义，因为不同的多晶型可能 具有不同的物理、化学和生物特性，从而影响药物的疗效和安全性。本次演示介 绍了物理、化学和结构等多种鉴别方法，每种方法都有其优点和局限性。在实际 操作中，我们需要根据药物的性质和鉴别的需求，选择合适的方法或方法组合， 以获得更准确的结果。
然而，当前研究仍然存在一些问题，如缺乏系统性和完整性、实验方法和评 价指标的不一致等。因此，未来的研究需要进一步探讨药物晶型转化与控制的机 制和方法，加强跨学科合作，提高研究的系统性和完整性。
结论
本次演示总结了近年来药物晶型转化与控制的研究进展。通过对药物晶型转 化与控制的概念、原理、影响因素和应用进行详细阐述，说明了药物晶型转化与 控制在提高药物的疗效和安全性方面的重要作用。本次演示指出了当前研究的不 足之处和未来研究方向，为相关领域的研究提供了参考。
药物多晶型研究现状及研究进展98
药物多晶型研究现状及研究进展摘要：综述近年来国内外药物多晶型的研究进展，介绍药物的多晶型现象及多晶型的主要检测手段和多晶型对药物理化性质、药效的影响，以及在药物制备过程中影响晶型转变的因素等。
关键词：多晶型，研究方法固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型（包括假晶型）和无定形。
晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。
有机药物晶体大多是分子晶体，在晶格空间的排列不同而形成存在同质异晶即多晶型现象。
不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。
因此在药物标准中对药物的晶型都作出规定。
对于一种新药物的晶体学研究是在药物设计初期研究的一项重要内容，确定或选择一个适宜的晶型，对新药物生物活性有重要意义。
二、多晶型对药物理化性质的影响2.1多晶型对药物稳定性的影响在一定温度和压力下，多晶型中只有一种是稳定型，溶解度最小，化学稳定性最好称之为稳定型晶体，而其他晶体则为亚稳定型晶体，稳定型结晶较亚稳定型结晶有更高的熔点和稳定性，较小的溶解度。
当不同晶型间熔点差异较大的时候，亚稳定型可较快地向稳定型转变。
而通常情况下亚稳定型转变成稳定型的过程都是比较缓慢的。
多晶型药物除了不稳定型和亚稳定型晶体晶型的自身的晶型的稳定性外，多晶现象对药物稳定性还表现在对氧化、分解、转化等化学性质的影响和对药物的吸湿性的影响。
因此在在药品的生产和储存过程中，应该严格控制有关的工艺和储存条件中，以避免产生不良的多晶型药物，使药品降低药效甚至失效。
2.2多晶型对药物溶出速度及生物利用度的的影响药物的生物利用度是研究、生产药物的根本目的。
生物利用度是指活性成分（药物或代谢物）进入体循环的分量和速度，固体药物由于多晶型自由能之间差异以及分子间作用力不同，导致样品的溶解度有差异，可造成药物生物利用度不同，从而影响药物在体内的吸收，产生药效差异。
晶型药物(完整版)
1.晶型药物研究现状1.1固体化学物质的“多晶型现象”是1832年前俄国科学家乌勒（F.Wohler）等人在研究苯甲酰胺化合物时首次发现。
通过对“同质异晶”等无机晶体的研究，科学家发现了一些由分子排列规律变化造成的相同固体化学物质在不同方向上所具有的光学、磁性性质变化，同时也发现了相同物质的不同晶型现象可以引起固体物质在熔点、硬度、密度等物理参数的变化现象，从而全面改变了固体物质本身的各种物理特征。
1.2我国对晶型药物的研究起步较晚，20世纪90年代中期，我国首次进口尼莫地平固体药物的临床疗效是国产仿制固体药品的3倍以上。
通过多种分析方法比较，发现造成进口尼莫地平片剂优势的真正原因是两者采用了不同晶型固体物质。
目前在《中国药典》中存在晶型问题的化学药品达数百个，而这些品种在晶型质量控制上缺少相关控制标准，已经严重影响和制约我国固体化学药物发展和药品质量。
2优势药物晶型2.1药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，应具备晶型物质相对稳定、能够最好发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶形物质状态。
药用的优势药物晶型研究主要内容包括：1.晶型稳定性；2.不同晶型物质对药物生物利用度的影响；3.优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒副反应。
3晶型药物与机体吸收固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并因此导致临床药效的差异。
3.1无定型态物质影响药物吸收有些药物的晶态晶型不如无定形态晶型好，这样在制剂过程中需将原料药制备成无定型态。
3.2晶态物质影响药物吸收药物的不同晶型由于溶解度和溶出速率不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，进而导致临床药效差异。
4.影响药物晶型产生的因素多晶型是固体药物中非常普遍的存在形式，但由于固体有机药物样品大多是分子晶体，其晶格能差较小，容易发生转型。
而这种转变在很大程度上会影响药物的物理化学性质、药效和毒副作用，影响生物利用度。
药物开发过程中的晶型研究详解演示文稿
第六页，共47页。
非预期的晶型出现导致严重后果
• 公司：美国雅培
• 药名：利托那韦（Ritonavir)
• 剂型：胶囊
• 教训：1998年，晶型发生变化，药品退出市场，直接经济损失 上亿美元
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作为一个附加专利,延长原有药物的专利寿命
英国葛兰素公司的抗溃疡药雷尼替丁(
zantac) ,晶型Ⅰ专利到期后又发现
➢ 不能忽略结晶型辅料的相变及其对产品性质的影响。
➢ 根据处方前评估数据，预测是否会发生工艺诱导的相变。
第四十二页，共47页。
仿制药研发在多晶型方面的考虑
1
仿制药的活性成份必需与原研药相同
2
仿制药应当有足够的稳定性并与原研药生物等效
仿制药生物等效性及稳定性得到充分的试验研究证实，主
3
药的晶型也可以和原研不同
多晶型的检测方法
X-射线衍射
常用的检测方法
热分析
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光谱法
单晶X-射线衍射 粉末X-射线衍射 差示扫描量热
热重分析 热台显微镜
红外光谱
拉曼光谱 固相核磁共振
多晶型现象影响到的物理性质
堆积性质
摩尔体积，密度
折射率
电导率，热导率
吸湿性
动力学性质
溶解速率 固态反应速率
稳定性
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无定型药物的优缺点
优点
在高能态的无定 型状态，具有更 高的溶出速率， 更好的生物吸收 ，更好的临床疗 效。
缺点
某些无定形粒子的密 度较小，表面自由能 高，也容易造成凝聚 、吸湿性大、流动性 差、弹性变形性强以 及化学反应度等一系
列制剂问题。
药物晶型定量分析方法
度 够不 ，都会造成红外光谱难以区分。
结语
除了上述晶型研究定量方法外，晶型研究中还会用到中红外光谱法、近红外光 谱 法、固态核磁共振法、太赫兹光谱法等，一般对于晶型研究可联合几种方法共 同 以定 弥量 补， 各自的不足。药物多晶型的定量也是药物研发的一个不可或缺的环节之 一。 参考文献：
应用
[J].中国医
药指南, 2012, 000(032):435-436.
⑹郭永辉，吕扬，北京协和医学院，中国医学科学院，药物研究所，北京，
.差示扫描量热法
在晶型药物研究中的应用 [J].第二届中国晶型药物研发技术研讨会 ，2012.
END
X射线衍射法（XRD）、拉曼光谱法 （Raman）、
（DSC）、红外光谱法（IR ）等。本文主要就这几
[5] 张新，张启明，李慧义，等.动态水分吸附分析法及其在药物研究中的应用
[J].药物分析杂
志，2008(10):197-200.
⑹袁钻如，张爱明，方江邻.差示扫描量热法(DSC)定量测试阿德福韦酯晶型的
研究 J].分析
测试技术与仪器 ，2008(02):105-108.
[7]张晓楠，郭士岭，陈宜俍，等.差示扫描量热法在药物多晶型定量分析中的
) 该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别
素的影
Varasteh 等的研
通过标准曲线法可以定量分析样品中各晶型的相对
含量。差示扫描量热仪灵敏度高，定量研究方便，所以使用差示扫描量热法可 以 准方 确便 的对熔点相差较大的混合物中的不同晶型组分含量进行定量分析。
由于DSC法对样品的破坏性是无法避免，因此不适合对样品量少及贵重的样品 进 行分析检测，同时供试样品的颗粒大小、重量、升温速率、样品取样和混合的 不 性均 等一 都会对最终的实验结果产生影响。故在研究药物晶型制剂定量时，需考虑 与 分其 析它 技术联用。
固体药物多晶型研究论文
固体药物多晶型研究论文固体药物多晶型研究是药物科学领域的一个热门话题。
药物多晶型是指同一药物分子在固态下以不同的结晶形式存在，其物理化学性质和药效可能有所不同。
在固体药物制剂的研发过程中，药物多晶型的研究是非常重要的，因为它关系到药物的质量、稳定性、生物利用度和药效等方面。
本文将对固体药物多晶型的重要性、研究方法和研究进展进行综述和分析。
一、固体药物多晶型的重要性药物多晶型的质量、性质、生物利用度都有可能发生变化。
存在不同形式的多晶型，药物可以有更大的灵活性，可以用于改变药物的物理性质、化学稳定性节约成本，优化剂量和治疗效果。
通过研究药物多晶型，可以更好地了解药物的结构和性质，使药物研发更加高效。
此外，不同多晶型的药物也可以用于生物医学工程领域，例如：缓释剂形的制备，疾病治疗的改善，药物制剂的精密控制、纳米生物技术制品等。
二、固体药物多晶型的研究方法常用的研究方法包括X射线衍射（XRD）、热分析（DSC、TGA）、红外光谱、拉曼光谱、单晶衍射、微分扫描量热法、生物利用度和物理化学性质的测量等。
其中，X射线衍射是识别药物多晶型最常用的方法之一，可以优异地分辨不同多晶型晶体结构，确定物质的晶体结构。
热分析是通过测量药物样品在加热或冷却过程中温度变化可预测其多晶型。
红外光谱和拉曼光谱可以研究分子中的化学结构和功能团，有助于分析分子中的氢键和分子间作用力。
单晶衍射是在XRD分辨不出时用来测定晶体形态。
微分扫描量热法可以研究药物样品在加热或冷却过程中吸热和放热情况，用来预测其多晶型。
三、固体药物多晶型的研究进展随着药物科学领域的不断发展和多晶体研究技术的不断提高，固体药物多晶型的研究也不断取得了新的进展。
固体药物多晶体是以分子的形式存在的固体，根据前期模拟实验预测的药物多晶型真实性后进一步制备多晶体方法的科技提升，目前制备多晶体的方法也更加丰富和多样。
例如，超临界流体结晶、垂直溶液法、熔点共晶合成法、气相蒸发法、固相转变等方法。
药物晶型
晶型对生物利用度的影响。药物因晶型不同（晶型自由能差异以及分子间作用力不同）导致其生物利用度不 同，进而影响药物在体内的吸收，产生药效差异。有研究表明，造成仿制药与原研药、不同企业生产的同种药物、 同一企业同种药物的不同生产批次临床疗效差异的原因，大多数是由于固体药物的晶型物质存在状态变化。如， 那格列奈的S晶型与临床使用的H晶型溶解度均明显>B晶型；阿司匹林有晶型Ⅰ和晶型 Ⅱ，相同给药剂量下服用 Ⅱ型的血药浓度超出Ⅰ型达70%。
参考文献
【1】《药物晶型的分析方法》李志万 (国家药品监督管理局药品审评中心，北京 ) 【2】《药物晶型多态性及其测定、评价方法》金朝辉，顾锦建，郑明琳，赵淼文章编号 1001-0408（2016） 30-4318-03 【3】《晶型药物质量控制》专业资料医药卫生谢谢观看
1.1粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随 机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射 线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶 等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样 品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。
1.2单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数， 进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成盐药 物碱基、酸根间成键关系的确认。然而，由于较难得到足够大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操作中存在一 定困难。
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晶型药物的生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂 的溶出度，进而影响生物利用度 。具有多 晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是 否会影响制剂的生物利用度，取决于影响 药物吸收速度和程度等多种生理因素，如 胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗 透性等。
优势晶型药物
1、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳 定性，即在不同的环境条件下能够保持晶型物质 状态的稳定，另一方面要保证其制剂产品中优势 药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中 的稳定。 2、不同晶型物质对生物利用度的影响 吸收性质是要用优势药物晶型选择的关键条件。 但是生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣 筛选的单纯条件依据。原因在于生物利用度提高 可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多 的不良反应。
药物晶型的常用制备方法
（一） 溶剂结晶法： 结晶溶剂的选择： （1）不能与结晶物质起化学反应。 （2）在较高温度区域能溶解大量结晶物质， 而在室温或低温区域，只能溶解少量结晶 物质 （3）溶剂对杂质成分的溶解度非常大或非 常小。 （4）溶剂的沸点不宜过高或过低。
具体有： 1、蒸发法：选择溶解度适中的溶剂将样品 溶解，制成过饱和溶液，置于一个合适大 小的干净容器中，再用可透气的滤纸，滤 膜，铝箔等覆盖以防止灰尘落入，将其静 置是溶剂慢慢蒸发。溶剂挥发是溶液过饱 和，晶核开始生长，经过晶体生长过程， 最终获得较大的晶型物质。 2、降温法：有机合成中常用的方法 3、 种晶法：a）纯晶种；b）晶种的晶型
提高无定型药物的稳定性
1、辅料的选择：筛选能够提高无定型药物的辅料。 2、制备工艺：对无定型药物原料进行影响因素实 验，以考察温度、湿度、光照对原料药物的晶型 影响。 总结：并非所有的药物都应该选择自由能最低的 稳定晶型，无定型也有可能成为优势晶型药物。 固体药物的无定型状态往往比稳定的晶态物质局 域更高的溶出速率，更好的生物吸收，更佳的临 床疗效。
目前对制剂工艺过程中晶型问题的研究 较少，这是由于制剂中添加了大量的辅料， 给识别药物中的原料药的晶型带来了一定 的困难。
通常的解决方法是采用模拟制剂工艺过 程，可以不加辅料或是按一定比例增加原 料药的量，制成辅料一定量而原料药含量 不同的药物制剂样品，再采用相应的方法 对晶型进行研究。 如果发现制剂过程中晶型发生了变化， 应考虑采用其他适宜的方法制剂，避免在 制剂过程中晶型发生变化而影响药物在体 内的溶出和吸收。
4、扩散法 ①蒸汽扩散法（较少用） 适用于无法有效的使溶液达到一个稳定 过饱和状态系统：将样品溶解在盛有A溶剂 （溶解度大）的小容器中，将小容器放置 在盛有B溶剂（溶解度小）的较大密闭容器 中，这样两种溶液的蒸汽就会相互扩散， 小容器中就变为A和B的混合溶剂，从而降 低样品的溶解度，使样品结晶析出。
②溶剂扩散法：适用于培养对环境较敏感 的样品晶体（有机金属络合物）。 选择两种互不相溶且比重有差异的溶剂， 首先用A溶剂（比重较大）将样品溶解，置 于样品管中，然后小心地滴加B溶剂，使其 覆盖于A溶剂上，晶体就会在溶液界面附近 产生。 不足：适合微量样品晶体的生长，不适合 大量晶体制备。
（二）熔融结晶法：将固体药物样品加热 至熔点，待样品完全熔融成液体状态后使 其冷却结晶。 （三）压力转晶法：适用于对压力敏感的 药物样品。
2、药物具有多晶型，且研究人员发现上市晶 型以外的晶型具有生物疗效，则可以进行 新药申报。
3、被仿制药为非晶型选择性药物，但有多晶 型的研究报道 ，即上市晶型未确定： 在与上市品制备工艺文献等充分比较的 基础上，只要能证明所提供样品的晶型的。但应固定其制备工艺， 保证自制品晶型稳定一致。
3、比较各晶型间的有关理化性质的差异 （如熔 点，溶解性，稳定性，红外，粉末衍射），确定 目标晶型，规范制备工艺的操作，保证制备工艺 中结晶条件稳定。 4、研究各晶型之间的相互转化条件。 5、采用该化合物目标晶型进行后续的药理毒理 及临床试验；如后期的药理毒理及临床试验结果 显示所选晶型生物利用度不好，达不到有效治疗 浓度，还需重新进行晶型研究。
3. 红外光谱技术：不同晶型样品的分子结构完全 相同，因而只有在不同晶型的分子间作用力发生 变化或溶剂分子介入时，才能表现出图谱的差异， 一般作为定性鉴别和半定量鉴别方法。 4. 热分析技术：包括热重，差示扫描，差热及熔 点法。识别晶型药物中是否含有结晶溶剂或结晶 水。 5. 拉曼光谱法及固态核磁共振技术：尚不成熟 目前最权威的定量方法：SXRD与PXRD联用。
晶型是化合物一个重要的理化性质，对于多 晶型药物，因晶格结构不同，某些理化性质（如 熔点、稳定性，表观溶解度、溶出速率，光学和 机械性质，密度，蒸汽压等）可能不同。 注：如果自制的产品理化性质跟药典标准一致 如易溶于哪种溶剂，性状，则说明我们的产品跟 药典晶型很可能一致。 同一化合物可能因其制备工艺的差异（ 如结晶 溶剂的差异），而呈不同的晶型。这些差异可能 会影响药物在体内的溶出、吸收和利用，进而一 定程度上影响其疗效和安全性 。
影响晶型药物活性的因素
溶解度差异：导致药物在生物体内相同或 时间内吸收量不一样，从而造成药物的临 床活性差异。 溶解速率差异：导致药物在生物体北分布 状态与瞬间血药浓度发生变化，从而造成 药物的临床活性作用差异。 生物利用度差异：不同晶型药物的生物活 性差异，除了表现在药物的溶解性外，还 表现在吸收速度与吸收程度上。
固体化学物质产生多晶型的参数
1. 固体物质的化学成分（单一成分，混合成分及 含量，结晶水成分及含量，结晶溶剂成分及含 量）； 2. 固体物质的分子结构（构型，构象）； 3. 固体物质的晶体学参数（晶系，晶胞参数，对 称元素）； 4. 固体物质分子排列规律及周期性（全部有序， 部分有序，全部无序状态）； 5. 固体物质分子内或分子间的作用力（氢键，盐 键及配位键）等。
仿制药在多晶型方面的考虑
原则概述 1、仿制药应当有足够的稳定性并与原研药 生物等效。 2、仿制药的活性成份应与原研药相同。 3、如果生物等效性及稳定性得到充分的研 究证实，主药的晶型也可以与原研药不同。
原料药晶型研究
一、新药 1、研究其是否存在多晶型现象，考虑可能影响晶 型的各种因素（如温度、重结晶溶剂及重结晶条 件），并设计不同的重结晶方案，选择重结晶溶 剂时应考虑常用的溶剂，选择范围应考虑极性溶 剂、中等极性溶剂、非极性溶剂、单一溶剂系统 、 混合溶剂 、低温(5℃)、常温(20℃) 。 2、研究不同晶型的制备方法，并提供能有效制备 目的晶型的制备工艺。
4、无任何晶型报道和晶型选择性的药物 ： 对于无任何晶型报道和晶型选择性的药 物，一般不考虑晶型问题。但是应能证明 并保证自制晶型的一致性。
制剂晶型研究
制剂加工过程中可能因制剂工艺及辅料而发 生晶型改变的问题，如： 粉碎过程：可使药物由晶型稳定型转变为非晶型， 或使亚稳定型变为稳定型或非晶型，这主要是由 于机械作用引起温度升高，使药物晶型发生了改 变。 制粒过程：水和含醇水溶液是最常用的粘合剂。 用粘合剂进行制粒，常导致药物的晶型发生转变。 干燥过程 ：多晶型药物在高温下也会发生晶型的 转变。
药物晶型研究报告
报告人：王亮
药品物质形式
临床药品：固体制剂约占药品总数的70%80%； 固体制剂：很多药物存在多晶型现象； 多晶型现象：普遍常见化学药中，生物药 及中药中也存在晶型问题； 物质成分：有机或无机成分均可形成多晶 型物质； 药品多晶型现象：可由一种或多种不同化 学成分产生。
现代化学药物的发展历程
二、仿制已经上市的药品
1、被仿制药为晶型选择性药物 a.对于有晶型选择性、且各晶型的理化性质及生物 药剂学性质有差异的仿制药品，应确定与被仿制 品种晶型的完全一致性 b.应提供能有效制备目的晶型的制备工艺。 c.晶型选择性药物的质量控制：一般情况下，在其 原料药的质量标准中应有一定的质量控制指标， 如熔点、特征红外吸收、特征粉末X射线衍射图 谱、有关物质检查等。
药物晶型产生的外部影响因素
1. 物理因素：温度，湿度，压力，光照，结 晶时间，搅拌，晶种等。 2. 化学因素：化学纯度，溶剂，pH值等。
总之，多晶型现象的影响因素十分复杂， 而且不可预测。
晶型物质的稳定性
同一种化学成分，如果含有不同晶型物质， 可以在稳定性上存在差异。按晶型稳定性可分为 如下3种： 稳定型：晶型固体物质稳定，表现为不易发生转 晶现象，可作为药用晶型。 亚稳定型：晶型物质状态有条件的稳定，表现为 较易发生转晶，也可作为药用晶型。 不稳定性：晶型状态不稳定，表现为容易发生转 晶，不可作为药用晶（例如：雅培公司开发的 HIV蛋白抑制剂利托那韦由于药物晶型不稳定而 退出市场，造成巨大的经济损失）。
药物晶型产生的内部因素
1. 药物分子结构中含有长侧链：侧链扭曲构象不 同而形成不同晶态物质。 2. 药物分子骨架中存在较大空隙：结晶溶剂或结 晶水等小分子进入空隙形成种类及数量不同的共 晶物质而形成不同晶型物质状态。 3. 药物分子骨架的柔性较大：可造成分子骨架取 向的构象变化。 4. 药物分子结构中含有某些极性基团：如含有羟 基、氨基等时，容易形成分子间不同种类键合方 式的晶型。
固体制剂发生转晶的主要影响因素
1、辅料种类选择不当：辅料吸潮造成固体 制剂中的原料晶型转变，此外还应保证固 体制剂中辅料与原料有较好的相容性，不 会促使原料药发生转晶。 2、固体制剂的制备中的溶媒选择不当：固 体制剂中会引入有机溶剂或水等溶媒帮助 完成固体制剂的制备，因此，应避免使用 那些可以使药物晶型发生转变的溶媒。
3、优势药物晶型的选择需要观察药物的有 效性和毒性反应 在体内分布不均一的药物，在生物利用 度提高的情况下，会导致个别靶器官浓度 过高而引起毒性产生。 总之，优势晶型药物的筛选需要对药物 晶型的稳定，药物的有效性、安全性进行 全面的考察和评价研究。
药物晶型的检测方法
1. 显微镜技术：包括光学显微镜和电子显 微镜观察方法，主要是通过对晶体外形识 别达到晶型分析目的（很少用） 2. X射线衍射技术： 单晶X射线衍射：从分子层面揭示晶型药物 的本质，给出定量参数结果。 粉末X射线衍射：有较强的指纹特征性，无 法单独判别晶型的纯度，需要借助单晶衍 射共同完成晶型的定量分析。