阿片类药物相关性便秘的处理对策
阿片类药物相关性便秘:研究进展及临床指导
阿片类药物相关性便秘：研究进展及临床指导康乐;李萍;张泽华;刘冰熔【摘要】现今,阿片类药物是中度及重度非癌性疼痛治疗中使用频率最高的药物,它在有效控制疼痛的同时,也给患者带来便秘、恶心呕吐、肌肉痉挛、耐药等不良反应,其中最主要的不良反应为便秘,临床上将此类型的便秘称为阿片类药物相关性便秘(opioid-induced constipation,OIC).OIC给患者带来的抑郁情绪比疼痛本身更难以忍受,严重影响患者的生存质量,有些患者宁愿遭受疼痛,也不接受长期使用阿片类药物带来的便秘,给临床医师的工作带来了新的挑战.本文将就阿片类药物对消化道的作用及不同消化器官对阿片类药物的耐药机制,OIC临床表现、诊断及诊断障碍,OIC治疗新进展,临床指导作一概述.%Recently, opioids come to be the most frequently used analgesic for moderate to severe noncancer pain. While opioids can control pain effectively, they had adverse reactions such as constipaton, nausea, vomiting, muscle spasm, drug resistance and so on. The most common adverse reaction is constipation which is called opioid-induced con-stipation ( OIC) . OIC often takes patients more depression than pain, and a serious impact on quality of life. Some pa-tients prefer to pain rather than suffering from OIC. With the widespread availability of opioids, OIC takes physicians more challenges. This review addressed the effects of opioids for gastrointestinal tract and the resistance mechanism of opioids for different digestive organs, the clinical manifestation, diagnosis, barriers to diagnosis of OIC, and the devel-opment and clinical guidance for the treatment of OIC.【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》【年(卷),期】2017(026)003【总页数】4页(P352-355)【关键词】阿片类药物;便秘;阿片受体拮抗剂;耐药机制【作者】康乐;李萍;张泽华;刘冰熔【作者单位】哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科,黑龙江哈尔滨150081;哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科,黑龙江哈尔滨150081;哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科,黑龙江哈尔滨150081;哈尔滨医科大学附属第二医院消化内科,黑龙江哈尔滨150081【正文语种】中文【中图分类】R574.62现今，用于治疗慢性疼痛的主要药物为阿片类药物，此类药物可导致胃肠功能障碍，最常见的不良反应为阿片类药物相关性便秘(opioid-induced constipation,OIC)。
自拟通便汤联合乳果糖治疗阿片类药物所致便秘的临床观察
自拟通便汤联合乳果糖治疗阿片类药物所致便秘的临床观察摘要】目的：运用自拟通便汤联合乳果糖治疗阿片类药物所致便秘，并观察治疗效果。
方法：选取68例因阿片类药物所致便秘的患者作为研究对象，随机分为实验组和对照组，其中实验组36例，对照组32例，实验组36 例患者服用自拟通便汤及乳果糖口服液，而对照组仅口服乳果糖口服液。
观察比较两组患者便秘的治疗效果。
结果：两组治疗2周后，实验组治疗总有效率为88.89%，对照组总有效率为71.87实验组优于对照组（P<0.05）。
结论：本研究使用的自拟通便方联合乳果糖口服可明显改善阿片类药物所致的便秘症状，临床可取得满意的治疗效果。
【关键词】便秘；阿片；通便汤【中图分类号】R256.35 【文献标识码】B 【文章编号】2095-1752（2016）30-0308-02癌性疼痛是肿瘤患者常见的临床并发症，据研究统计，癌症患者的疼痛发生率约为30～50%，晚期癌症患者的疼痛高达75%以上。
WHO提出的三阶梯止痛原则是目前临床缓解疼痛的基本用药原则[1]。
阿片类药物在中重度疼痛的治疗中运用十分广泛，但其所带来的不良反应如便秘、腹胀、恶心呕吐等亦十分常见[2]。
其中尤以阿片类药物所致便秘的发生率最为突出，如便秘得不到很好的控制常会引起严重的并发症，从而成为了阿片类药物治疗的最大障碍。
因此，如何有效的缓解的便秘对癌痛患者的镇痛治疗及生活质量的改善有着重要的意义。
我科在临床治疗中，自拟通便汤联合乳果糖口服治疗阿片类药物所致的便秘取得了较好的疗效，现报道如下。
1.资料与方法1.1 一般资料选取2012年01月至2015年12月在靖江市中医院肿瘤科住院治疗的患者68例患者，随机分为实验组和对照组，其中实验组36例，男14例，女22例，年龄30～68岁；对照组32例，其中男13例，女19例，年龄35～65岁；2组患者在年龄、性别等一般资料比较无明显统计学差异（P＞0.05），具有可比性。
阿片类药物性便秘的流行病学及防治特点
n o n v a l v u l a r a t r i a l f i b r i l l a t i o n [J ]．C i r c u l a t i o n ,２０１２,１２６(７):８６０Ｇ８６５．[１９]C AMM A J ,K I R C HH O F P ,L I P G Y ,e ta l ．G u i d e l i n e sf o rt h em a n a g e m e n t o f a t r i a l f i b r i l l a t i o n :t h e t a s kf o r c e f o r t h em a n a ge Ｇm e n tof a t r i a l f i b r i l l a t i o no f t h eE u r o p e a nS o c i e t y o fC a r d i o l og y (E S C )[J ]．E u r o pa c e ,２０１０,１２(１０):１３６０Ｇ１４２０．[２０]R O Y A ,R O E M T ,N E E L Y M L ,e t a l ．I m p a c t o fh u m a nd e v e l o pＧm e n t i n d e xo nt h e p r o ?l ea n do u t c o m e so f p a t i e n t sw i t ha c u t ec o r o n a r y s yn d r o m e [J ]．H e a r t ,２０１５,１０１(４):２７９Ｇ２８６．[２１]R U I Z ＧN O D A RJ M ,MA R I NF ,R O L D A N V ,e t a l ．S h o u l dw e r e c Ｇo m m e n do r a l a n t i c o a g u l a t i o n t h e r a p yi n p a t i e n t sw i t h a t r i a l f i b r i l Ｇl a t i o n u n d e r g o i n g c o r o n a r y a r t e r y s t e n t i n g w i t h a h i g h H A S ＧB L E Db l e e d i n g r i s ks c o r e ?[J ]．C i r cC a r d i o v a s cI n t e r v ,２０１２,５(４):４５９Ｇ４６６．[２２]王冬梅,齐书英．急性冠脉综合征合并心房颤动患者的抗栓治疗策略[J ]．中国循证心血管医学杂志,２０１５,２(１):３Ｇ５．(收稿日期:２０１８Ｇ０７Ｇ１８㊀修回日期:２０１８Ｇ０９Ｇ２２)ә㊀通信作者,E Ｇm a i l :１０３００５１３７０＠q q．c o m . 综㊀㊀述阿片类药物性便秘的流行病学及防治特点李月明综述,龙丽仙ә审校(百色市人民医院等级办,广西５３３０００)㊀㊀[关键词]㊀阿片类药物性便秘;㊀流行病学方法;㊀治疗结果;㊀综述D O I :１０．３９６９/j ．i s s n ．１００９Ｇ５５１９．２０１９．０６．０２４中图法分类号:R ５７４．６文章编号:１００９Ｇ５５１９(２０１９)０６Ｇ０８７３Ｇ０３文献标识码:A㊀㊀早在公元前３０００年,阿片已用于治疗疼痛及腹泻.数千年来,阿片类药物已使广大疼痛患者获益,但是其在给患者镇痛的同时也带来较多的不良反应,包括呼吸抑制㊁恶心㊁呕吐㊁便秘[阿片类药物相关性便秘(O I C )],严重影响了患者的整体治疗效果及生活质量.虽然O I C 被归入功能性便秘,但其具有明确的病因㊁发病机制和治疗特点.１㊀O I C 发生率及其对整体治疗的影响㊀㊀T A K E M O T O 等[１]报道,巴西O I C 发生率为２９．０％.S ØN D E R G A A R D 等[２]研究发现,丹麦非癌症患者O I C 发生率为１５．０％,癌症患者O I C 发生率为３５．０％.英国及美国O I C 发生率为４０．０％[３].奥地利O I C 发生率为１５．０％~９０．０％[４].A B R A M O W I T Z等[５]报道,法国５２０例使用阿片类药物患者的６１．７％发生O I C ,且１６．０％的患者因O I C 而住院.S A N I 等[６]报道,老年人O I C 发生率为８０．０％.O I C 甚至还可导致结肠穿孔[７].阿片类药物止痛治疗过程中频繁发生的O I C 等消化道症状严重影响患者的生活质量及原发病治疗,可导致对原发病治疗的调整,增加医疗费用开支[１Ｇ２],对患者整体康复及医疗管理不利.甚至有学者提出阿片类药物与胃肠运动是 友 还是 敌 的疑问[８].因此,阿片类药物所引起的消化系并发症是２１世纪医疗卫生领域必须面对的问题,应加强对O I C 及阿片类药物引起的胃肠疾病的流行病学㊁病理生理学㊁诊断和治疗的研究探索[９],以提高患者的整体治疗质量及生活质量.２㊀O I C 发病机制㊀㊀阿片类药物的作用是通过阿片受体来实现的,其引起O I C 及其他不良反应.在消化道的平滑肌细胞㊁黏膜细胞㊁血管细胞㊁免疫细胞及肠神经丛(肌间神经丛及黏膜下神经丛)细胞膜上广泛分布着μＧ阿片受体㊁δＧ阿片受体及κＧ阿片受体[１０].阿片受体属于G 蛋白偶联受体,其被激活后偶联到抑制性的G i /G o 蛋白,从而激活或抑制下游蛋白.μＧ阿片受体及δＧ阿片受体偶联抑制腺苷酸环化酶及电压门控钙离子通道和激活钾离子通道,减少神经元活性和神经递质的释放.κＧ阿片受体偶联抑制钙离子通道和神经递质的释放[１１Ｇ１２].神经递质乙酰胆碱㊁P 物质㊁血管活性肠肽㊁神经激肽A ㊁神经肽Y ㊁５Ｇ羟色胺等释放减少,以及抑制性的一氧化氮生产增加,就会抑制胃排空和肠道收缩,增加括约肌张力,抑制肠道推进功能,减少胃肠液分泌,增加肠道吸收水分,从而导致便秘[１１Ｇ１２].３㊀O I C 诊断及鉴别诊断㊀㊀目前,对O I C 的诊断尚无统一标准,其诊断主要基于:(１)目前或最近有阿片类药物使用史,(２)每周自发排便少于３次,(３)至少有２５％的时间存在两个或多个以下症状:紧张,硬或块状大便,大便不尽.评估时要考虑排便频率减少㊁排便困难发展或加重㊁直肠不完全排空感㊁排便费力.此外,O I C 是关于症状而不是病理生理特征的定义,诊断时必须排除可能导致或加重便秘的共病状态,常见的疾病包括慢性特发性便秘㊁梗阻性结肠癌㊁帕金森氏病㊁糖尿病,以及使用抗抑郁药或铁补充剂等药物导致的便秘.要注意,阿片类药物引起的便秘也可发生在治疗急性疼痛时,即为急性O I C .O I C 的具体评估工具有肠功能指数(B F I )㊁便秘患者症状自评量表(P A C ＧS YM )及便秘患３７８ 现代医药卫生２０１９年３月第３５卷第６期㊀JM o dM e dH e a l t h ,M a r c h ２０１９,V o l ．３５,N o ．６者生活质量量表(P A CＧQ O L).４㊀O I C治疗４．１㊀非药物治疗㊀改变生活方式,保持富含纤维素饮食,适当体力活动.但O I C的非药物治疗效果未被证实.４．２㊀药物治疗４．２．１㊀治疗O I C一线药物的优缺点㊀缓泻剂酚酞㊁乳果糖㊁表面活性剂及多库脂(油类)等是治疗O I C的一线药物,口服缓泻剂治疗O I C这类传统方法能广泛开展,因为这类药物易于获得,价格低廉,有一定效果,且患者耐受性好.C O Y N E等[１３]报道,英国O I C 癌症患者中有６５．０％采用缓泻剂治疗,预先使用缓泻剂也能减少便秘[１４].欧洲缓和医疗协会推荐癌症患者预防性或治疗性使用缓泻剂.但随着深入的研究发现,缓泻剂治疗O I C的效果有限,患者使用缓泻剂后还会出现便秘,而且还出现了缓泻剂导致的不良反应.奥地利及法国学者报道,O I C患者使用缓泻剂治疗的效果差[４Ｇ５].荷兰K O O P MA N SＧK L E I N等[１５]报道,４３．０％的患者对标准缓泻剂无反应,缓泻剂不能预防和治疗O I C.C H R I S T E N S E N等[１６]对４１７名使用阿片类药物的患者研究发现,５７．０％的患者发生O I C,其中３９．０％的O I C患者通过服用缓泻剂及减少阿片类药物能缓解便秘,但４８．０％的O I C患者未能通过服用缓泻剂而获得满意效果,且生活质量下降.虽然缓泻剂是治疗O I C的一线药物,但其未能覆盖阿片类药物引起的胃肠疾病,而且还显现出较多的不良作用[１７].对英国１８９名患者研究显示,７３．０％的患者使用渗透性及刺激性缓泻剂后,其中７５．０％出现不良反应,包括胀气㊁腹部饱满感及突然便意,且多发生于４０岁以下患者,约５０．０％的患者的工作及社会活动受到影响,２５．０％的患者因腹痛及(或)便秘而不得不在医院过夜[１８].缓泻剂几乎不能改善O I C症状㊁生活质量[１９].４．２．２㊀氯离子通道激活剂治疗O I C的优缺点㊀氯离子通道激活剂 L u b r i p r o s t o n e能特异性地激活肠道上C I CＧ２氯离子通道,导致氯离子分泌进入肠腔,增加肠液,促进排便.２０１３年,美国食品药品监督管理局批准该药用于治疗O I C,但该药价格昂贵,在国内不易获得.４．２．３㊀选择性５ＧH T４受体激动剂治疗O I C的优缺点㊀普卢卡比利能增强结肠运动,口服２m g该药治疗O I C取得了较好效果,但与该药相关的研究及临床实践不多,且美国不销售及使用该药.４．２．４㊀阿片受体拮抗剂治疗O I C的优缺点㊀阿片受体拮抗剂治疗O I C是阿片受体的靶向治疗.K O O PＧMA N SＧK L E I N等[２０]研究表明,治疗量的羟考酮和纳洛酮能改善O I C患者肠功能及生活质量.对５２例肠内使用纳洛酮及４８例皮下使用甲基纳曲酮的O I C患者的研究表明,两组治疗的有效性及安全性相当[２１].２０１４年９月１６日,新推出的外周阿片受体拮抗剂 可以口服的n a l o x e g o l,推进了O I C及阿片类药物引起的胃肠疾病的治疗[６],对缓泻剂不敏感的O I C患者使用n a l o x e g o l仍然有效,n a l o x e g o l成为治疗O I C的潜在一线药物[２２].不过有研究显示,皮下注射甲基纳曲酮较使用n a l d e m e d i n e㊁n a l o x e g o l㊁a l v iＧm o p a n及口服甲基纳曲酮治疗O I C更有效[２３].但是阿片类药物受体拮抗剂等药物不易于获得,且价格贵.英国对使用n a l o x e g o l的费用Ｇ效益分析显示,与使用安慰剂或缓泻剂相比,使用n a l o x e g o l的花费较高[２４].提示只有在缓泻剂无效的情况下才使用这类二线药物.阿片类药物受体拮抗剂也有较多的不良反应,不推荐肝衰竭患者使用n a l o x e g o l,而肾功能不全者要减量使用.另外,纳洛酮及n a l b u p h i n e还通过血脑屏障拮抗阿片在中枢神经系统的镇痛作用,这种拮抗作用可以引起阿片戒断症状.４．２．５㊀中医中药治疗O I C的特点及最新研究㊀中医中药对便秘的诊治具有悠久的历史,具有更丰富的实践经验,且临床效果明显,治疗药物及设备易于获得,价格低廉,不良反应少,耐受性好,治疗方法易于推广使用.针对O I C的治疗,中医中药学界已开展了临床研究及实践.(１)口服中药治疗O I C.C H E N等[２５]对国内５３家医学中心４０６例O I C患者研究表明,中药汤剂较酚酞能更好地改善便秘情况及生活质量(９３．５％v s．８６．４％),且中药安全,也不影响阿片类药物的止痛效果.(２)中药穴位敷贴治疗O I C.邓海燕等[２６]采用神阙穴贴敷中药治疗O I C,在促进排便方面,２４h内起效５６．４％,４８h内共起效７６．９％,对照组分别为５．１％及１０．３％.(３)针灸穴位治疗O I C. Z HU等[２７]对１９８例O I C患者进行研究,其中观察组９８例患者的天枢穴位及中脘穴位采用经皮干扰电刺激,与对照组１００例患者比较,治疗４周后,观察组O I C患者的便秘情况及生活质量得到明显改善.(４)热敏灸穴位治疗便秘及改善胃肠动力情况.热敏灸是江西中医学院陈日新教授总结提出的新的艾灸方法,目前已广泛应用于临床,并取得了很好的治疗效果.热敏灸治阿片类药物引起的便秘也初步取得了较好的结果[２８].综上所述,O I C发生率高,增加了患者治疗费用,其是阿片类药物使用过程中严重影响患者整体治疗效果及生活质量的不良反应.目前,O I C的治疗已经取得了较大进展,特别是外周μＧ受体拮抗剂的开发和利用,使其治疗发生了质的变化.但是,这些单一治疗方法有一定的局限性和不良反应,以及费用Ｇ效益等问题,仍须待进一步解决.对于难治性O I C,需采用４７８ 现代医药卫生２０１９年３月第３５卷第６期㊀JM o dM e dH e a l t h,M a r c h２０１９,V o l．３５,N o．６多种方法综合处理.因此,已有研究提出要采用不同机制联合治疗O I C,以提高治疗效果.饮食治疗等非药物治疗与缓泻剂或阿片受体拮抗剂联合㊁中医中药与西药联合㊁中医内治与中医外治联合等治疗方法,期待进行更深入的研究,以达到更大治疗效果.此外,多学科专家协商一致明确指出,在阿片类药物治疗开始就要预防O I C的发生,尤其是高龄(大于７０岁)㊁女性㊁使用其他药物(非甾体类抗炎药㊁芬太尼)㊁身体活动少的患者更要积极预防[２９].关于O I C产生经济负担的研究还指出,O I C患者增加住院时间和医疗开支,应对O I C疗效开展更多的研究以减少经济负担.参考文献[１]T A K E M O T O M L,F E R N A N D E SR A,A L M E I D A G R,e t a l．H e a l t h c a r e r e s o u r c e u s e a n d c o s t s i n o p i o i dＧt r e a t e d p a t i e n t sw i t h a n dw i t h o u t c o n s t i p a t i o n i nB r a z i l[J]．V a l u eH e a l t 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阿片类药物副反应及处理
• 癌症三阶梯止痛 指导原则 第二版 2002
阿片类药物副反应的预防和处理
• 运动和认知受损 – 研究表明，稳定剂量的阿片类药物（＞2周）不太可能对神经运动和认知 功能产生影响
– 但在镇痛和滴定过程中应监测这些功能
• 癌症三阶梯止痛 指导原则 第二版 2002
阿片类药物副反应的预防和处理
• 呼吸抑制
• 1.癌症三阶梯止痛 指导原则 第二版 2002
• 2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, adult cancer pain,V.1.2008
阿片类药物副反应的预防和处理
• 镇静、嗜睡 一般性嗜睡，呼之能应，无需处理 若嗜睡较频繁则应减少药物剂量
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
– 如果出现便秘或便秘持续存在，可进行相应的处理2 • 1.Guidance on three ladder program for cancer pain relief, Version II, 2002 • 2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, adult cancer pain,V.1.2008.
阿片药物副反应的预防和处理（2） 阿片类药物副反应的预防和处理
• 恶心、呕吐、头晕 – 发生率30%1 – 一般发生于用药早期，症状大多在4~7天缓解1 – 患者出现恶心、呕吐时，应先排除其他原因，如脑转移、化疗、 放疗、或高钙血症2 – 预防措施2 • 初用阿片类药物的第1周，如出现恶心呕吐，最好同时服用胃 复安、吗丁啉、非那根等止吐药
阿片药物副反应的预防和处理（1） 阿片类药物副反应的预防和处理
• 便秘 – 便秘是阿片类药物最常见的不良反应，发生率70％1 – 预防措施2
阿片类药物不良反应的处理
呼吸抑制的处理
建立通畅呼吸道，辅助或控制通气； 阿片拮抗剂：
纳洛酮 0.4mg 加入 10ml NS中，缓慢iv，必要时每 2 分钟 增加 0.1mg 。严重呼吸抑制时每 2 ~3 分钟重复给药，或 将纳洛酮 2mg 加入 500ml NS或 5 ％GS中 ( 0.004mg ／ ml ) ivdrip。输液速度根据病情决定，严密监测，直到患者恢 复自主呼吸。
便秘 脑转移
放疗、化疗
高钙血症
对于既往使用阿片类药物出现恶心的患者，
强烈推荐预防性使用止吐药物
恶 心 的 治 疗 （1）
评估恶心的其他原因（例如，便秘、CNS病变、 化疗、放疗、高钙血症等） 考虑使用：
氯丙嗪，10 mg，po，q6h按需给药； 硫乙哌丙嗪，10 mg，po，q6h每6小时按需给药； 氟哌啶醇，0.5~1.0 mg，po，q6h-q8h； 甲氧氯普胺，10~20 mg，po，q6h按需给药
应注意阿片类控释片可在体内持续释放 口服用药中毒者必要时洗胃
过 度 镇 静（1）
初次使用阿片类药物发生过度镇静，并持续1周
评估导致过度镇静的其他原因（例如，CNS病 变、其他药物作用、高钙血症、脱水、败血症、 缺氧等）
考虑在合适范围内减低阿片药物剂量 考虑更换阿片类药物
考虑使用非阿片类药物以减少阿片药物剂量
恶 心 的 治 疗 （3）
如果恶心持续1周以上
重新评估恶心的原因和严重程度
考虑阿片类药物更替 重新评估恶心的原因和严重程度
考虑通过神经轴索镇痛或神经损毁术，尽可能减 少阿片类药物剂量
如果采取上述措施后，恶心仍然存在
阿片类药物过量及便秘处理
• 抑郁
• • • • • •
80 75 70% 50 30% 40 -
90% 90% 60% 60%
5
癌症患者便秘的原因
• • • • • 肿瘤本身因素（直接、间接） 年老体衰，胃肠功能下降 进食量少，粗纤维少，活动少 恶心呕吐发生机会多 化疗药物，特别是神经毒性药物（长春碱类、 阿糖胞苷，希罗达，紫杉醇类） • 止吐药，5-HT3类 • 阿片类止痛药 • 基础病：糖尿病，甲低等
10
阿片类药物仅是引起便秘原因之一
• 临终关怀医院的研究显示：
– 经统计学处理：由于服用口服强阿片类药物
引起便秘的因素仅占 1/4
提示我们：对于接受口服强阿片类药物 治疗的癌症患者，出现便秘，其原因有 很多种，阿片类药物仅是原因之一
Susan C, et al. Cancer control, May/June 2004, Vol. 11, No.3 Supplement 1; 3-9
Douglas Weschules, PharmD American Academy of Pain Medicine 1526-2375/06
结论：
• 奥施康定和芬太尼透皮贴剂，在引起便秘 发生率，两者无统计学差异
• 镇痛药物的选择必须结合患者病情、一般 情况、经济条件等多种因素综合考虑
19
研究二
便秘防治策略
积极预防 • 药物治疗
– – – – – – Coloxyl with Senna 车前蕃泻颗粒 多库酯丹蒽醌胶囊 多摄入纤维饮疗
再评估和随访
• 分析原因及程度
– 明确有无梗阻
• 再评估原因及程度
– – – – – – – – 明确有无梗阻 比沙可啶10-15mg Qn-Tid 聚乙二醇 1匙 Bid 乳果糖 30-60ml Bid-Qid 山梨醇 30ml Q2hX3→Prn 氢氧化镁 30-60ml Qd-Bid 甲基纳曲酮 0.15mg/kg sub Qod-Qd 胃复安 10-20mg po Qid
阿片类药物所致便秘的机制及防治
阿片类药物所致便秘的机制及防治疼痛是与癌症相关的最常见症状之一。
国际疼痛研究协会将疼痛定义为与实际或潜在组织损伤相关或与此类损伤相关的不愉快感觉和情绪体验。
癌症疼痛或癌症相关疼痛可将癌症患者发生的疼痛与无恶性肿瘤患者发生的疼痛区分开来。
阿片类药物是临床常用镇痛药，其易于滴定、疗效确切、安全性高，是癌症疼痛的主要治疗药物。
59%接受癌症治疗的患者、64%晚期疾病患者和 33% 治愈性治疗后患者报告了疼痛。
此外，这是患者最恐惧的症状之一，且癌症患者根治后疼痛发生率约为39.3%，抗癌治疗期间疼痛发生率约为55.0%，晚期疼痛发生率约为 66.4%，随着全球癌症患者数量逐年增多及慢性非癌性疼痛患者阿片类药物使用率增加。
长期服用阿片类药物会导致多种不良反应，比如恶心、呕吐、便秘、嗜睡、呼吸困难等的，其中胃肠道不良反应统称为阿片类药物引起的肠功能障碍（opioid induced bowel dysfunction，OIBD）。
OIBD 主要包括便秘、排便不尽感、腹胀和胃内容物反流增加等，以阿片类药物所致便秘（opioid induced constipation，OIC）最为常见，且在所有不良反应中属于不会随使用时间而逐渐耐受，所以，在长期使用阿片类药物的患者来说，便秘的预防和治疗显得尤其重要。
一、阿片类药物引起便秘的机制1.阿片类药物通过降低胃肠道兴奋性抑制胃肠道功能阿片受体及其配体对胃肠道的功能有重要的影响，阿片受体是一种 G 蛋白偶联受体，主要分为μ、δ、κ三种亚型。
这三种受体广泛分布于整个胃肠道中，动物研究数据表明μ、κ受体主要分布在胃部和近端结肠，其中μ受体被认为是影响胃肠道功能最重要的受体，免疫组织化学检验数据表明μ受体位于黏膜下和肌间神经元的细胞膜上，阿片类药物主要作用于μ受体。
一般情况下，外源性或内源性阿片类物质激动剂与阿片受体的结合激活了一条特定的GPCR信号转导通路，当阿片受体激动剂与μ、δ受体结合时，阿片受体发生构象改变，激活 Gi/Go 亚基，突触前神经末梢上的钙离子通道将会被关闭，从而减少环磷酸腺苷和神经递质的释放。
乳果糖治疗阿片类药物所致便秘的观察与护理
乳果糖治疗阿片类药物所致便秘的观察与护理发表时间：2013-11-18T13:15:45.153Z 来源：《医药前沿》2013年第30期供稿作者：陈秀梅[导读] 疼痛是晚期癌症患者的常见症状，也是影响患者生存质量的主要原因之一。
陈秀梅（福建省肿瘤医院十八区 350014）【摘要】目的总结乳果糖治疗阿片类药物所致便秘的观察与护理。
方法对40例应用乳果糖治疗阿片类药物所致便秘的患者进行观察，并对其治疗过程中出现的不良反应给予相应的护理。
结果治疗2-3天后，患者开始排便，每日2-3次软便，5例患者刚开始服用时出现腹胀，2例患者出现腹泻，经调整剂量后腹胀、腹泻消失，排便正常，余未见不良反应发生。
结论护士做好乳果糖治疗阿片类药物所致便秘的观察及护理工作，如：健康教育，心理护理，不良反应的对应护理，使患者不在担心便秘的发生，轻松愉快的接受阿片类药物止痛治疗，保持大便通畅，提高患者的生存质量。
【中图分类号】R473.6 【文献标识码】B 【文章编号】2095-1752（2013）30-0267-02 疼痛是晚期癌症患者的常见症状，也是影响患者生存质量的主要原因之一，因此，有效控制疼痛是提高患者生存质量的重要环节。
[1-2]WHO癌痛三阶梯止痛原则中阿片类药物是目前治疗中重度疼痛最重要的药物，阿片类药物所致的便秘也越来越受到临床医师的重视，发生率为90%-100%，阿片类药物与肠道阿片受体结合，减慢肠道蠕动，肠液分泌减少，吸收增多，延迟粪便的排泄，抑制神经兴奋性，增加肠壁平滑肌的张力，抑制协调性蠕动，使非蠕动性收缩增加。
[3] 临床上用于治疗便秘的各类泻药大多存在不同程度的不良反应。
长期使用或滥用泻药，会引起耐药和药物依赖，大量资料证明刺激性泻药的长期使用可以损害肠壁神经，可发生泻剂结肠而加重便秘。
乳果糖口服溶液治疗便秘的作用机制：减少肠内毒素的吸收，调节肠道的正常菌群比例。
结肠中糖分解菌分解乳果糖为简单的有机酸，增加了大肠尤其是近端结肠中酸对的含量。
阿片类药物消化系统副作用及处理措施
感谢观看
恶心、呕吐
治疗措施
一旦出现恶心、呕吐，评估恶心、呕吐的其他原因（如，中枢神经系统病变、化疗、放疗、高钙 血症等）。
根据病情给予治疗，考虑使用丙氯拉嗪，10mg 口服，每6小时 prn；或甲氧氯普胺，10~15mg 口服，每天4次；或氟哌啶醇，0.5~1.0 mg 口服，每6~8小时pmn；在衰弱的老年患者中，这些 药物的长期使用可能与迟发性运动障碍的发展有关。5-羟色胺拮抗剂的中枢神经系统不良反应的 发生率较低，可作为替代药物（例如，昂丹司琼，4～8mg 口服，每日3次；格拉司琼，2mg 口 服，每日一次），但由于此类药物可引起便秘，务必谨慎使用。
除便秘外，阿片类药物的其他不良反应会随时间逐渐减轻。
概述
改善阿片类镇痛药不良反 应的对策：
降低药物剂量；
阿片类药物转化；
联合辅助药物对 症处理不良反应；
改变给药途径。
00
恶心、呕吐
恶心、呕吐
01
02
03
恶心、呕吐发生率在 阿片类药物通过多种机 阿片类药物导致的恶心、呕
10%～40%，一般发生 制引起恶心、呕吐；包 吐易产生耐受性，止吐药物
在用药的初期或剂量增 括刺激延髓呕吐中枢化 也常常引起一些不良反应，
加时，症状多在4～7天 学感受区、兴奋前庭器 如镇静、意识错乱、椎体外
内缓解。
官、抑制胃肠蠕动等。 系反应等，因此，没有必要
常规预防性使用止吐药。
恶心、呕吐
预防措施
01
确保患者持续排便。
02
对于既往使用阿片类药物出现恶心的患者，强烈 推荐预防性使用止吐药物。最常用的预防药物是 甲氧氯普胺，有促进胃肠动力作用，一旦恶心症 状消失，就可停用。在阿片类药物治疗开始时， 较小比例的患者会出现短期恶心、呕吐，多巴胺 受体拮抗剂在这种情况下有用。
阿片类药物导致便秘的机制及治疗
阿片类药物导致便秘的机制及治疗董凤良;杜方民;董小芳【摘要】阿片类药物是中重度疼痛常用的止痛药物,通过与阿片受体的结合起到止痛的作用,但同时抑制了胃肠道的蠕动和分泌,容易导致便秘、恶心、呕吐等胃肠道不良反应,引起疼痛患者的不适.便秘是阿片类药物最主要的不良反应,而传统的通便药物的治疗效果不佳,目前国外致力于研究治疗阿片类药物导致便秘的新药,这些新药通过阻滞外周阿片受体起到治疗的作用,同时不影响中枢止痛作用.该文就阿片类药物导致便秘的发病机制及目前治疗情况予以综述.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)002【总页数】4页(P288-291)【关键词】阿片类药物;便秘;阿片受体拮抗剂【作者】董凤良;杜方民;董小芳【作者单位】东阳市人民医院消化科,浙江,东阳,322100;东阳市人民医院消化科,浙江,东阳,322100;东阳市人民医院消化科,浙江,东阳,322100【正文语种】中文【中图分类】R574.4阿片类药物是治疗中重度疼痛的重要药物，15个欧洲国家及以色列的调查显示，中重度慢性疼痛严重影响19%的成年人生活质量[1]。
在美国，超过50%的终末期癌症患者使用阿片类药物止痛治疗[2]。
在欧美国家，阿片类药物的广泛使用使患者的疼痛得到了有效控制，但随之而来的阿片类药物相关的胃肠道反应也开始受到重视。
90%的患者使用阿片类药物止痛曾有不良反应发生[3]。
阿片类药物引起的便秘(opioid induced constipation，OIC)是最受关注的阿片类药物引起的胃肠道不良反应(opioid-induced bowel dysfunction，OBD)。
阿片类药物通过与阿片受体的结合产生镇痛、镇静、欣快等作用，机体内主要由κ、μ、δ三类阿片受体介导阿片类药物的药理作用。
阿片受体在全身都有分布，包括中枢神经系统、外周神经系统及非神经组织[4]。
在中枢神经系统，其主要分布于纹状体、杏仁核、下丘脑、中脑导水管周围灰质、低位脑干、脊髓胶质区等部位。
阿片类药物应用不良反应与对策
阿片类药物不良反应----
阿片类药物便秘
• 治疗目的:没有体能活动状态下获得有规律排便
– 每1-3天一次
• 询问比较排便习惯改变 • 鼓励和多摄入液体、果汁，特别多进水果 • 适当干预性药物处理（刺激性或软化剂泻药） • 尊重原有有效的便秘治疗方案 • 积极处理已发生的便秘（联合） • 积极治疗后>3天仍未解便，给予栓剂（甘油4g）
咀嚼或压碎，服药前2h不得喝牛奶或服抗酸药
刺激性泻剂
• 可以拮抗阿片类药物对胃肠道的作用 • 不良反应是腹绞痛
– 与剂量有关 – 可以采用餐前小量、睡前稍大量的方法来减轻
这种不适 – 腹绞痛可因使用止痛剂而减轻
渗透性泻药（小肠轻泻剂）
• 双糖（乳果糖）、甘露醇、山梨醇 和福松 （聚乙二醇4000）等
刺激性泻剂
• 主要作用于大肠，又称大肠性轻泻剂 • 此类药物本身或在体内代谢物刺激肠壁，使肠道
蠕动增加，从而促进粪便排出
– 酚酞： – 蓖麻油：释放出蓖麻油酸钠，刺激肠道分泌 – 番泻叶、大黄：含蒽醌类化合物，由结肠细菌分解出
刺激性物质，促进排便 – 比沙可啶（便塞停）：急腹症患者禁用；服药时不得
• 阿片类药物引起的，有以下步骤应对
– 减少剂量，可以减低剂量相关的不良反应 – 从小剂量用起，规范剂量滴定方法 – 针对不良反应的对症处理（同时，有一些不良反应强
调预防） – 阿片类药物的相互转换 – 改变给药途径
阿片类药物不良反应----
便秘
便秘
• 最常见 • 不易耐受 • 提早治疗、全程伴随、间断冲击
• 盐类轻泻剂
渗透性泻药的作用机制
合理应对阿片类药物的不良反应
慢性便秘的罗马 III 标准
诊断前以下症状出现至少6个月，近在3月内，至少在25％
的排便存在下列不尽感
至少 25% 的排便
安慰剂
32 29
41
3.6 (2.7-4.7)
2.7 (2.1-3.6)
3.3 (2.4-4.5)
6.1 (3.3-11)
2.8 (2.0-4.0)
2.2 (1.4-3.3)
1.5 (1.0-2.1)
0.8 (0.5-1.3)
0
5
10
15
20
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30
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40
45
Kalso E et al. Pain. 2004;112:372-380.
N=217
不良反应给我们
李萍萍、刘端褀、宁晓红、王薇等，北京癌痛现状调查，2011
我国阿片药物不良反应调查-患者
您在药物镇痛治疗过程中出现过哪些副作用（N=460）
100% 80%
60%
45.65%
39.35%
40%
33.04%
22.17% 20% 8.48%
21.74% 23.04% 18.48%14.57% 9.57% 3.91% 3.70%
癌痛规范化诊疗规范（2011）
阿片类药物剂量与镇痛效果、不良反应的关系
胃肠道不良反应如便秘等与阿片类剂量关系微弱，不存在 正相关性
降低剂量可以减轻大多数不良反应，但一味降低剂 量会使得用镇阿痛片类效药果物的受剂到量影要响在
充分镇痛和不良反应之间寻找平衡点
1.Wheeler M, OderdaG, Ashburn M, et al. Adverse events associated with postoperative opioid analgesia:asystematic review. J Pain 2002;3:159–180. 3.Bourke M, Hayes A, Doyle M, et al: A comparison of regularly administered sustained oral morphine with intramuscular morphine for control of postoperative pain. AnesthAnalg.2000；90:427-430. 4. PortenoyRK: Management of common opioid side effects during long-term therapy of cancer pain. Ann AcadMed Singapore 23:160-
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燥或垢腻； – 虚证：年高体弱，久病新产，粪质不干，欲便不出，
便下无力，心悸气短，腰膝酸软，四肢不温，舌淡苔 白，或大便于结，潮热盗汗，舌红无苔，脉细数； – 实证：年轻气盛，腹胀腹痛，嗳气频作，面赤口臭， 舌苔厚。
阿片相关便秘的预防和治疗
评估 原因 程度 ，除 外肠 梗阻
预防
刺激性泻剂+/- 大便软化 剂
便秘
维持液体量、纤维素；
缓泻剂联合治疗
降低阿片剂量
持续便秘
增加其他缓泻剂
胃肠动力药
转换阿片类型 途径
直肠措施
外周阿片受体拮抗剂
尽 可 能 增 加 活
动 联合 非辅 阿助 片药 类物
中医治疗便秘辨证要点
中医治疗便秘，首先辨寒热虚实。
OIC的药物治疗：外周阿片受体拮抗剂
甲基纳曲酮（MNTX）：第一个外周阿片受体拮抗剂。
①作用于外周μ受体，并不激活中枢阿片受体，可能是竞争性拮抗； ②安全，一系列试验均没发现其有严重毒副作用，常见不良反应为腹 痛、腹泻、胃肠胀气及眩晕； ③作用快, 数分钟可起效； ④治疗便秘比大便通泻剂和软化剂疗效好；
第二步——阿片相关便秘的治疗
阿片类药物所致便秘的治疗 –采用何种药物、治疗方法取决于引起便秘的原因和严重程度 –提倡联合用药 –口服给药为主，必要时采取直肠措施
治疗便秘药物的分类 –缓泻剂 –润肠剂 –胃肠动力药 –外周阿片受体拮抗剂
阿片相关性便秘的药物治疗
抗胆碱酯酶药：新斯的明 q抑制胆碱酯酶活性而发挥完全拟胆碱作用。 q此外能直接激动骨骼肌运动终板上烟碱样受体（N2受体）。 q其作用特点为对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用较弱,对胃肠 道平滑肌能促进胃收缩并促进小、大肠，尤其是结肠的蠕动,从而防 止肠道弛缓、促进肠内容物向下推进。
阿片类药物相关性便秘（ OIC ）的机制（1）
生理学
临床表现
阻断长纵肌收缩 提高环形肌的收缩 抑制分泌，提高再吸收
肠鸣音减少,早饱感、胃胀气 、大便减少
饱满感, 腹部绞痛、排便不尽
大便干燥
OIC的发生机制（2）
胃 –↓胃动力 –胃排空延长
小肠 –↓推进性收缩
– 水分吸收 – 口腔盲肠转运时间 – 消化延迟
中医分证论治-实秘
气机郁滞： – 症状：大便于结，或不甚干结，欲便不得出，或便而不畅，肠鸣矢气，腹中 胀痛，胸胁满闷，嗳气频作，饮食减少，舌苔薄腻，脉弦。 – 治法：顺气导滞。 – 方药：六磨汤。 – 方中木香调气，乌药顺气，沉香降气，大黄、槟榔、枳实破气行滞。可加厚 朴、香附、柴胡、莱菔子、炙枇杷叶以助理气之功。若气郁日久，郁而化火 ，可加黄芩、栀子、龙胆草清肝泻火；若气逆呕吐者，可加半夏、旋覆花、 代赭石；若七情郁结，忧郁寡言者，加白芍、柴胡、合欢皮疏肝解郁；若跌 仆损伤，腹部术后，便秘不通，属气滞血瘀者，可加桃仁、红花、赤芍之类 活血化瘀。
OIC的药物治疗：外周阿片受体拮抗剂
爱维莫潘（ A l v i m o p a n ）： q爱维莫潘与甲基纳曲酮的组织分布形式不同，仅可与胃肠壁上的阿片 受体结合,且由于只能口服才能起效而仅有口服剂型。 q该药与μ受体的亲和力强于κ受体及σ受体，且与μ受体的亲和力比 纳洛酮强。
OIC的药物治疗：外周阿片受体拮抗剂
Susan C, et al. Cancer control, May/June 2004, Vol. 11, No.3 Supplement 1; 3-9
肿瘤患者便秘发生的相关因素
阿片类药物相关性便秘(OIC)的临床表现
q表现为排便次数减少、粪便干硬和（或） 排便困难 q排便次数减少：每周排便<3次 q排便困难包括排便费力、排出困难、排便不尽感、排便费时和需手 法辅助排便 （正常排便次数：每日3次至每周3次之间）
OIC的药物治疗：外周阿片受体拮抗剂
甲基纳曲酮（MNTX）：第一个外周阿片受体拮抗剂。
⑤作用途径不唯一，可直接与胃肠道上阿片受体结合起效，也可经血 液分布全身与阿片受体结合。因此，甲基纳曲酮不仅可治疗阿片类的 胃肠副作用，也可治疗胃肠外不良反应； ⑥不通过血脑屏障，不减弱阿片剂的中枢镇痛作用。目前美国FDA已批 准甲基纳屈酮溴化物用于治疗阿片类药物引起的便秘。
爱维莫潘（ A l v i m o p a n ）： q药物引起的肠功能紊乱且不影响阿片类药物的止痛效果。 q FDA已批准用于手术以及使用阿片类药物导致的胃肠功能紊乱，特发 性便秘以及肠易激综合症等。
阿片相关性便秘的药物治疗-中医中药
刺激性泻剂：大黄、番泻叶、决明子 润滑性泻剂：火麻仁、柏子仁 渗透性泻剂 ：芒硝 肠动力药：槟榔、厚朴、枳实、大腹皮
大肠 –↓ 推进性蠕动
– 非推进性蠕动 – 肛门括约肌紧张性
–↓反射性松弛反应
– 转运时间 – 粪便干燥性
第一步——阿片相关性便秘的预防
预防性的措施： – 在可能的情况下： • 摄入纤维含量高的食物 • 多饮水 • 适当活动
预防性使用缓泻剂 – 刺激性缓泻剂+大便软化剂 – 阿片类剂量增加时应调整缓泻剂剂量
中医分证论治-实秘
肠胃积热： – 症状：大便于结，腹胀腹痛，面红身热，口干口臭，心烦不安，小便短赤， 舌红苔黄燥，脉滑数。 – 治法：泻热导滞，润肠通便。 – 方药：麻子仁丸 – 方中大黄、枳实、厚朴通腑泄热，火麻仁、杏仁、白蜜润肠通便，芍药养阴 和营。此方泻而不峻，润而不腻，有通腑气而行津液之效。若津液已伤，可 加生地、玄参、麦冬以养阴生津；若兼郁怒伤肝，易怒目赤者，加服更衣丸 以清肝通便；若燥热不甚，或药后通而不爽者，可用青麟丸以通腑缓下，以 免再秘。 – 本型可用番泻叶3-9g开水泡服，代茶随意饮用。
大家好
1
阿片类药物相关性便秘的处理对策
保定市第一中医院肿瘤科 贾学科
2
便秘与阿片类药物的关系
研究背景：临终关怀医院 –87%的口服强阿片类药物的患者需要使用缓泻剂 –74%口服弱阿片类药物的患者需要口服缓泻剂 –64%未使用阿片类药物的患者需要服用缓泻剂
晚期癌症患者即使不服用阿片类镇痛药，其便 秘的发生率也很高，并需要使用缓泻剂治疗
阿片相（1）对过敏体质者禁用。 （2）癫痫、心绞痛、室性心动过速、机械性肠梗阻或泌尿道梗阻及支 气管哮喘患者忌用。 （3）心律失常、窦性心动过缓、血压下降 、迷走神经张力升高禁用
OIC的药物治疗：外周阿片受体拮抗剂
q动物实验及临床试验证实，拮抗胃肠道内的μ受体可逆转阿片类药 物引起的便秘。 q如果能够开发出某种既能选择性阻断外周μ受体而又不透过血脑屏 障，不影响阿片类中枢镇痛效果的药物，则能够有效地治疗便秘。 q常用药物：甲基纳曲酮(MNTx)、爱维莫潘(Alvimopan)、纳洛酮