原料药化学工艺
化学原料药的制备工艺分析
２ ０ １ ５ 年 第１ ９ 期ｌ 科技创新与应用
化学 原料药 的制 备工 艺 分析
俞ห้องสมุดไป่ตู้文 彬
（ 浙江新赛科药业有限公 司， 浙江 上虞 ３ １ ２ ３ ６ ９ ）
摘 要： 我 国在 西 药 引进 的过 程 中 ， 随之 而来 的是 化 学原 料 的 制 药技 术 的崛 起 和发 展 。 但 我 国 目前 的制 药技 术 及设 备 与发 达 国家 相 比还存 在 一 定 的差 距 ， 制 药手 段 也存 在 诸 多 问题 。 文 章就 我 国化 学原 料 药 的制备 工 艺作 简要 分析 ， 为 后 来研 究 者提 供 一 个 了解
的平台。
关键词： 指 导原 则 ； 化 学原 料 药 ； 制备 工艺
３ ． ２ 起始 原 料 和试 剂 的要 求 化学原料药的制备源于商业化原料 （ 纯度不高） 和试剂开始的。 般 情况 下 ，制 备 工 艺 中 的原 料 和试 剂应 当具 备 明 确 的分 子 式 、 化 学结 构 和化 学 名称 ， 其 理化 性 质 和 杂质 概 况 应 当有 公 开 发表 的文 献 作 为 参考 ， 申报 注 册时 中应 提 供 相 关 的参 考 文 献 。缺 少 之 前相 关 研 究 的文本 文 献 资料 ，则 要 将 之 视为 全 新 化合 物 ，理应 对 其 工 艺 、 结 构、 杂质和稳定性等进行详尽的研究 ， 在过程 中也需要相应的控制 出 现这 样 那 样 的 问题 与 缺陷 。鉴 于此 ， 我 国食 品 药 品监 督 管 理局 在 方法 ， 在结束时也应设置相应 的检验标准 ， 还需要一并提交 申报材 ２ ０ ０ ５ 年制定并发布了 《 化 学 药 物原 料 药 制 备 和 结 构 确证 研 究 的技 料和相关联的研究资料 。 这样才能够确保化学原料药制备过程 的严 术 指导 原 则 》 ， 以此 来指 导 研 究 原料 药 ， 从 而推 动 我 国 医药 行 业有 个 谨 性 。 正确健康的发展方向 ， 力争在发展水平 和技术上与国际制药水平相 ３ ． ３制备工艺 的过程控制和中间体要求 同步 。 制备工艺过程是个 环环相扣的整体 ，对每一个 补步骤进行 检 １概述 查， 对每一个 中间体都进行或简或繁的描述 ， 是制备工艺研 究的初 制药工艺是一项公认的技术要求高 、操作过程复杂的工作 ， 操 级 阶段 不 可或 缺 的工 作 。 在 实际 研究 过 程 中 ， 增 加 了相关 经 验 ， 工艺 作过程 中稍加疏 忽 ， 就有可能出现各种不安全因素 ， 直接威胁制药 中的关键反应和关键 中间体逐渐浮出水 面。在申报注册阶段 ， 过程 工作人员的生命健康及人身安全 。《 化学药物原料制备和结构确证 控 制 的关 键点 、关 键 中 间体 和终 产 品 的 质 量标 准 应 当 已经 建 立 起 研究 的技术指导原￣） （ ２ ｏ ｏ ５ 年） 是在根据制备药物的实 际特性考虑 来 。值 得 注意 的 是 ， 仅 依 靠 生 产 的终 点 检验 往 往 难 以控 制 化 学 原料 的基 础 上 ， 制定 的对 化学 原 料 药 的 制备 工 艺 的 技术 指 导 性 手册 。它 药 的质 量 和纯 度 ， 同时还 要 对 生产 的过 程进 行 适 当控制 。从 保证 药 虽 然 没 有 对 原 料 药 制 造 过 程 中 出现 的所 有 问题 进 行 细 致 人 微 的 阐 品质 量 、 降 低 杂质 成分 的角 度 出发 ， 通 过 对 起始 原 料 、 反 应 物 和试 剂 述， 但 是 它 罗 列 了原 料 药 制造 的一 般 性 原 则 ， 这 足 以为 研 发 人 员 提 的质量和纯度等方面进行检测和分析可 以实现对制备工艺的控制。 供 参 考 性依 据 和 指 导性 作 用 ，从 而 有效 的提 高 药 品 的研 发 效 率 ， 保 同 时也 可 以建 立 中 间体 的控 制方 法 ，对 生 产工 艺 过 程进 行 验 证 ， 并 证 制 药企 业 及 工 厂有 序 健 康 的发 展 。 严格执行经过验证 的生 产技艺 ，对原料药进行充分的终点放行控 ２原 料 药 制备 研 究 的一 般 过 程 制， 这些 都 有利 于 原料 药 的研 制 。 化学原料药制备研究的过程依次包括 以下六个程序 ： 确定 目标 ３ ． ４工艺数据的积累 化合物、 设计合成路线、 制备 目标化合物、 结构确证 、 工艺优化、 中试 工艺 数据 的积 累至 少 有 两方 面 的意 义 ： 一方面 ， 有 助 于 判 断 制 放大研究和工业化生产。 这向我们展示了原料药的完整的一个制造 备工 艺 的可 行 性 、 稳 定 性 与 产 品质 量 的重 现 性 之 间 的联 系 ； 另 一 方 流程。但是具体到实际操作 中， 并非完完全全按照上述六个程序进 面 ， 有 助 于过 程 控制 方 法 和终 点 检 验标 准 的 的建 立 。尤其 是 在 确 定 行， 研 发人 员在 制 备 过 程 中 ， 通 过 对 药 品 性 质 的 反 复研 究 足 以 熟练 质 量 标准 的杂质 限度 时 ，工 艺分 析 数 据是 主要 的参 考 依 据 之 一 ， 其 掌 握某 类 药 品 的制 备 流 程 。 比如 说 ， 研发 科 技 人 员在 研 制 某 种 原料 他 要 考虑 的因 素还 包 括临 床 和 临床 前 安全 性 研 究批 次 的研究 数 据 、 药 之初 ， 必然 需 要对 药 品研 发后 期 的 批量 化工 业 生 产进 行 先 期 的评 稳定性研究的数据以及检查方法的影 响和限制等等。 指导原则的附 价和估量 ， 确保后期 可推广实施 ， 要对其有一定 的前瞻性和预见性 ， 件 中给出了工艺数据的参考表格 ， 表格 内容包括生产地点、 时间、 包 这 样才 能 够保 障新 药 品研 制 和 生 产 的一 致 性 与合 理 性 。除此 之 外 ， 装、 批量 、 工业参数 、 质检结果 、 收率 等等 ， 除表格所罗列的 内容外 ， 在 药 品研 究 与 生产 过 程 中 ，制 备化 学 原 料 药 属于 最 基 础 的工 作 ， 这 还应说明该批次样品的用途。 就 需要 考 虑 到 药 品后 期 的研 制 过 程 中对其 质量 及 去 安 全 系数 所 提 ４结束语 出的更高的要求 。目前我 国化学药 品种类法多 ， 琳琅满 目， 为了药品 工艺 的设 计 、 选 择 和实 施 过程 是 赋 予 产 品质 量 属性 的过 程 。好 能够有较高的安全质量 ， 在研制过程中必须对每种原料药的性 能与 的质量 或 差 的质 量都 是 在设 计 的基础 上 生产 得 来 的 。 而 检验 是 反 映 特点进行综合分析过后 ， 方可加以开发利用 。 产品质量的重要衡量过程 ， 但无论检验项 目的设置还是检验方法本 ３化学原料药制备研究 的基本内容 身， 都 只 能 在 一定 程度 上 、 选 择性 地 反 映 产 品 在某 些 反 面 的质 量 属 ３ ． １工 艺 的选 择 性 。评 价生 产 出来 的 产 品是 好 是 坏 ， 这个 标 准 则要 依 据 药 品 的具 体 适 当的 制 备 技 艺 ， 加 以合 理 的操 作 ， 是 贯 穿 于 整 个 药 品 生 产 过 用处 来 判定 。对 于药 品质 量 的评 定 ， 可 以从 其 是否 安 全 、 是否有效、 程 中得 以保证 所 研 发 的药 品 是 否安 全 的 重要 因素 。 目前 ， 在 制 备 化 是否 有 质量 保 证 这三 个点 来 做 。 因此 ， 在 制 备工 艺 的选 择 上 ， 若认 为 学原料药时， 工 艺 的 选 择主 要 是 针对 化 学 反应 的选 择 以及 分 离 纯 化 生产 出纯度符合要求的原料药就可以了， 那就大错特错 了。研究和 方 法 的 选 择 。首 先 ， 不可 小 觑 的 是我 国 的有机 合 成 化 学 近年 得 到 了 制备原料药 的工作者理应将工艺设计 、 实施和改进 的过程放在药 品 较 为 喜人 的发 展 ， 在 药 品制 备 过 程 中也 多 有采 用 。研 制工 作 人 员 可 安全 、 有效和质量可控 的大背景中进行综合分析和思考。 以通过适 当的化学反应真实反馈某些结构分子 ， 从而研制开发出新 此外 ， 一 个 合 格 的制 备 工 艺 应 当 能 够稳 定 、 连 续 地 生 产 出符 合 的原料药。这样一来 ， 药品制备过程 中的侧重点并非在药 品的反应 质量 安 全要 求 的产 品 。为 此 ， 验 证 工作 成 为 工 艺研 究 必 不 可少 的 内 过程 ， 而 在 于适 当化 学反 应 的选 择 。从 这里 可 以看 出研 发 者 选 择工 容 。 药品生产的相关企业应当充分重视工艺验证对药品质量稳定性 艺方法 的落脚点在于确保结构分子进行可控的 良好 反应 ，只有这 的重 要 影 响 ， 并 严 格 执 行 经 过验 证 的生 产 工 艺 ， 以尽 可 能 降 低 药 品 样， 才有利于化学原料药 的制备 。 而在此过程中， 当前最有效的方法 的生 产 和质 控 的风 险 。 当属分离纯化。但在药品制备的实际操作过程 中， 必然要考虑原料 参考 文 献 药 的制 备 原 材 料 、 制被设施 、 生产 成 本 、 外部环境等多个方面 ， 这就 ［ １ ］ 蒋煜 ． 化 学 药物 制 剂处 方 工 艺的研 究『 Ｊ １ ． 中 国新 药杂 志 ， ２ ０ ０ ８ （ ２ ２ ） ． 无形中给制备工艺 的选择增大了技术难度 。 即便我们有能力和时间 【 ２ 】 霍秀敏． 化 学药物分析方法验证 的内容和评价［ Ｊ ］ ． 中国新 药杂 志， 对 上述 所 提 到 的全 部 因素 能 够 进行 全 面 的关 照和 考 虑 ， 也 不 能够 确 ２ ０ ｏ ９
药物合成路线—化学制药工艺学2
药物合成路线—化学制药工艺学2API是用于制造药物制剂的活性成分，通常是原料药。
其一般通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的。
原料药的合成路线研究是药物研究和生产的重要组成部分，处于药物研发的基础，是药品质量形成的重要环节。
1 药物合成的方法人们习惯上将化学合成药物的合成按起始原料的不同分为全合成和半合成两类：以结构简单的化工产品为起始原料，经一系列化学反应和物理处理过程制备的方法称为全合成（total synthesis），如阿托伐他丁、喹诺酮类药物等。
全合成药物在化学药物中占比很大。
由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制备的方法称为半合成（semi synthesis），如半合成β-内酰胺类抗生素、半合成紫杉醇。
2 权宜路线与优化路线一般情况下，一种药物的合成往往有多种合成途径。
所谓权宜路线是指小量制备，较短的时间内可以得到合成的产品的路线。
该路线主要用于新药开发前期先导化合物的筛选阶段。
所谓优化路线是指具有明确工业化价值的路线，是工艺路线研究的重点。
该路线主要用于药物正式上市投入生产阶段。
优化路线特征：产品质量可靠、经济有效、过程安全、环境友好。
3 药物合成路线设计的目的(1) 创制新药制药行业需要先进的合成化学能力用于药物发现和开发，化学合成是新药物分子发现的核心技能之一。
因为新分子通常不会自己构成——相反，新分子是通过假设、设计和合成的复杂过程日积月累产生的最终产品。
即使我们已经大步迈进计算机仿真测试，但我们还是需要生成单分子，并且测试这些分子在生物系统中的作用——无论是在培养皿中还是在患者体内。
创新性合成方法能够以最具成本效率的方式获得具有生物活性和结构复杂性的分子，为药物发现带来变革。
举一个早期的例子，β-内酰胺类抗生素的合成因卡宾 N-H 插入化学的使用发生了变革（参考文献Science, DOI: 10.1126/ science.aat0805）。
化学药物原料药制备工艺
申办者的（“公开”） 部分 + + + + + + +
“保密”部 分
+
+ + +
DMF公开部分 生产方法概要
合成路线概述（流程图） 包括纯化方法在内的简要描述 潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂） 未使用动物源或人源材料的声明（如适用）
DMF保密部分
生产方法的详细描述
合成路线或生产工艺的详细流程图。 详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反 应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件 和一批有代表性的工业化生产批量收率。 应解释替代工艺/重新加工。 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结 束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标 准。 研磨设备详细情况及工艺参数。
对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论
清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和MS 如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比 标准品的UV和IR光谱图。
理化性质
粒度分布 对于水溶性差的药物
粒度分布结果 使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查
多晶型
应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中） 质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查
Module 4
4.1 M4目录
编号系统
1.0 区域管理信息 1.1 M1目录或总目录
Module 1 1.0 2.1 Module 2 2.2 2.4 2.3 2.6 Module 3 Module 4 非临床研究 报告 2.7 Module 5 临床研究 报告 2.5
化学药物原料药制备工艺
IV类：药品
还包括药品中间体
精品医学ppt
211
药品主控文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
原料药
题目
申办者的（“公开”） “保密”部
部分
分
+
+
3.2.S.1一般信息（名称、结构、性
+
质）
3.2.S.2生产
+
+
3.2.S.2.1生产商
+
3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述 流程图和简要描述
精品医学ppt
204
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
精品医学ppt
205
❖ 附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
精品医学ppt
209
国外(欧美、加拿大等)--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
化学原料药的制备工艺研究
原料药即药品中发挥药理作用的活性成分。
原料药与辅料共同组成临床应用的药物制剂。
我国对原料药实行注册审批制度,规定原料药应当与制剂一起经过临床前研究和临床研究,证实其安全有效后方可生产上市。
我国是化学原料药和药用中间体的生产大国,但是与医药工业发达的国家相比,无论是在生产工艺水平还是在研究开发理念方面,都存在着一定的差距。
2005年,国家食品药品监督管理局组织相关人员,制定并发布了《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》,希望籍此建立起原料药研究和注册申报的一般原则和技术要求,并推动我国原料药生产工艺水平和研发理念逐步与发达国家接轨。
目前该指导原则已起到了较好的推动作用,但是在原料药的研究和评价中仍然有一些认识需要进一步澄清,比如研究者对于申报资料中应该提交哪些研究信息,以及为什么要提交的问题仍然存在疑惑。
本文结合原料药注册申报中发现的一些问题展开讨论。
根据指导原则内容划分,本文主要对概述、制备工艺研究一般过程、制备工艺研究的一般内容等三个部分进行分析解读。
01、概述概述部分就本指导原则起草的目的和意义、适用范围等方面进行介绍。
本指导原则代表了药品注册评价机构目前对化学原料药制备工艺研究的一些认识,但并非硬性要求;由于具体制备工艺研究的复杂性,指导原则不可能涵盖研究过程中可能遇到的所用问题,但它提供了制备工艺研究过程中应当遵循的一般原则,并为研究者和评价者提供了一个互相了解的平台。
所以本指导原则的目的是通过对化学原料药制备工艺研究一般规律的阐述,使药品研发者和评价者在这一问题上尽可能地达成共识,从而有效地提高药品研发和药品注册的效率。
02、原料药制备研究的一般过程原料药制备研究的一般过程分为六个阶段:①确定目标化合物。
②设计合成路线。
③制备目标化合物。
④结构确证。
⑤工艺优化。
⑥中试放大研究和工业化生产。
以上几个阶段基本反映了化学原料药制备研究的大致过程。
但是应当看到,这些阶段并不是按序进行、一贯而下的,而是往往要经过多次的反复和调整甚至推倒重来的过程才能达到目的。
原料药化学工艺
原料药化学工艺药物制剂生产的重要前提之一是原料药,它在是医药产业链各环节中扮演着制药工业原料加工制造的重要角色。
但多数为外包生产，所谓药品外包工艺服务是指制药公司委托其它医药机构进行原料外包工艺研发与生产。
其生产工艺包括化学合成、发酵、植（动)物提取等。
当前外包已经成为全球医药中间体和原料市场的重要购销模式，而且中国已经成为世界上原料药最大的供应市场,国外制剂厂商所需要的原料药及中间体大多是在我国采购的。
其大多数制剂产品的药品外包工艺,原料药生产工艺要复杂得多，流程长，管线多,操作杂，而且原料药多数不稳定，如环境参数的温度、湿度、光照等要求高,相关的原材料也多为易燃易爆。
和制剂产品工艺不一样的是,原料药生产工艺过程大部分是化学和物理的交叉融合处理,如产品的溶解脱色、萃取吸附等。
因为原料药的生产注重工艺的参数和环境参数控制,如光照、温度、压力等。
按照来源原料药常见的分类有化合成原料药、动植物提取原料药和生产发酵与细胞培养所得原料药；按产品的微生物水平和目标剂型,原料药分为无菌原料药和非无菌原料药。
常规原料药生产工艺如下：1、化学合成原料药生产工艺在化学原料生产工艺中各种原料在一定条件下通过化学反应得到一定药效的产品,再经过结晶、干燥等工序使其达到药品的各类指标，化学药物开发服务，从处方前研究,药物分析、药物稳定性研究、制剂研发。
CMC服务在内的一站式服务。
原料药生产的主要方式是化学合成药物,其化学结构一般是起始物料与其他化合物通过一定步骤的化学反应得到的目标产物，例如缩合、取代、酰化、氧化还原;然后再经过一步或几步的精制，例如脱色、重结晶等，最终的原料药产品。
中间体和粗品的生产多数是在无洁净级别的区域进行，而最后成品的精烘包工序在洁净区进行。
化学合成原料药车间的设计效果对原料药厂家的生产至关重要。
车间布置是工艺设计中的重要部分,合理的工艺布置才能实现工艺流程及设备的先进，才能为车间生产、操作、设备安装检修以及为安全卫生、环保创造良好的环境。
化学药物原料药制备工艺
Module 4
4.1 M4目录
编号系统
1.0 区域管理信息 1.1 M1目录或总目录
Module 1 1.0 2.1 Module 2 2.2 2.4 2.3 2.6 Module 3 Module 4 非临床研究 报告 2.7 Module 5 临床研究 报告 2.5
2.1 CTD目录 (Mod 2,3,4,5) 2.2 引言 2.3 质量概述 2.4 非临床研究回顾 2.5 临床研究回顾 2.6 非临床研究的文字及表格总结
---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
《化学药品技术标准》规定
---
基于该规定，对存在以下情况的注册申请 将不予批准：
a．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假 证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送 途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货 协议的； b．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程 中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药 生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；
国内原料药药学资料的要求
· 资料7：药学综述资料
· · · · · · · 资料8：制备工艺的试验及文献资料 资料9：结构确证的试验及文献资料 资料10：质量研究的试验及文献资料 资料11：质量标准及起草说明 资料12：样品的检验报告 资料14：稳定性研究的试验及文献资料 资料15：内包材的选择依据及质标
2001年8月，ICH(人用药品注册技术要求国际 协调会)发行文件M4Q Common Technical Document (通用技术文件) 目的：为如何组织递交给药政管理部门的申 请文件提供了一个通用技术文件格式
浅谈药品研发各阶段的原料药工艺开发
浅谈药品研发各阶段的原料药工艺开发药物研发过程中，原料药始终处于先头部队的位置，其进展往往直接影响后续的制剂开发、临床前及临床研究，以及最终的商业化，应受到足够重视。
药物研发有很大的不确定性，是高风险高回报并存的行业。
企业为了降低药物研发的风险，一般尽可能投资具有明确成药性的分子，且为能早日完成药品上市，希望诸多研发工作能提前做好准备，为后期研发节省时间，降低不确定性。
同时为了减少投入，药企总希望能减少研发投入，以降低成本。
因此，基于产品各阶段的特点，为了实现对各阶段投入的精准把握，企业往往会制定出迥异的定制化研发策略。
企业所制定的研发策略往往迥异。
而研发投入的程度也会随着研发阶段的进展而变化。
原料药的工艺研发是一个不断探索和完善的过程，将伴随药物研发对的整个生命周期。
随着各研发阶段策略及投入程度的变化，原料药工艺研发的阶段性把握也显得越来越重要。
本文浅谈药品研发各阶段的原料药工艺开发，借此抛砖引玉，望更多人探讨和关注。
临床前的原料药工艺开发临床前的原料药工艺开发，主要目的是快速的制备百克级的原料药，以便快速的开展毒理研究，收集安全数据，药物代谢及生物活性数据。
这一阶段是首次取得相对较大量的产品，对于产品的质量属性要求是没有明确的概念，通常选择接受较宽松的质量标准。
同样对于工艺的要求也是比较低的，比如1、2 类溶剂的使用，重金属残留，柱层析纯化等。
为大家提供一个产品质量控制比较实用的研发技巧：在同样纯度要求的前提下，毒理批的产品要尽可能包含工艺和关键原料中的多个杂质，可以通过掺杂质的方式实现。
毒理批的另外一个重要但容易被忽略的工作就是收集信息，如产品属性、产品质量控制及工艺中的突出问题，其实这可为下一阶段的研究做准备。
临床I期阶段的原料药工艺开发通过对毒理研究数据的分析，科研工作者对原料药的理化性质及其重要杂质有了初步的了解，这时将会建立初步的原料药质量标准。
临床I期是原料药首次在健康人群中使用，一般会招募20-100健康自愿者，用于确定用药的安全剂量。
化学原料药合成工艺开发及其工艺验证 ppt课件
2. 需回收溶剂的步骤，在反应结束后，研究剩余物中目标产物的
耐热性。
举例6a
3. 需固液分离的步骤，可使用离心甩滤、压滤、真空吸滤等分离 方式，应研究物料性质和固分离方式。
4、需二相分离的步骤，在相转移、静置、分层、分离时，研究萃取过 程温度、PH值、离子强度、溶剂用量对二相分离效果的影响。举例7
• 工业化生产的安全性考虑； • 工业化生产的环境保护考虑； • 放大后，可能出现很大偏离的工艺参数须进行再研究； • 生产放大用原料的来源与质量可能变化，应研究带来的影响； • 生产放大，一些操作时间可能会延长，应研究带来的影响；
1. 对剧烈氧化、还原、硝化、使用高活性金属有机试剂等反应， 须进行极端条件下的安全性研究，如突然发生停电、停水、设 备突然损坏（如阀失灵、冷凝器破裂、真空泵停转）等情况。 举例6
通过GMP检查 取得 COS证书 取得 COS证书 国内上市 国内上市 国内上市 国内上市
在注册过程中 在研究过程中
国内化学原料药工艺开发的一般状况: 1. 药物研究机构主导的原料药工艺开发，注重创新性、开发过程速度快；缺乏 重现性、缺乏生产放大的可行性。 2. 药品生产企业主导的原料药工艺开发，注重成本、生产安全性；缺乏合成路 线的创新、缺乏新的化工技术的应用。 3. 两者在研究指导思想和研究方法上存在差异。 4. 目前，一些重视研发的大中型药企已经具备全面开发原料药工艺的能力。
（九）拟进行的额外试验，以及测试项目的可接受标准， 和已验证的用于测试的分析方法； （十）取样方法及计划； （十一）记录和评估结果的方法（包括偏差处理）； （十二）职能部门和职责； （十三）建议的时间进度表。
3.2.2、工艺验证方案举例 验证方案的注意点: ※工艺参数采集的有效性； ※取样的代表性和时间选择； ※分析结果的可靠性； ※关键原辅材料供应商审计； ✓需要了解生产商的企业规模、生产历史、 年产量及批次、质量控制体系等。
原料药生产的四种工艺
原料药生产的四种工艺
原料药生产的四种工艺包括：
1. 合成工艺：利用化学反应合成原料药。
这种工艺通常需要合成路线设计、催化剂选择、反应条件控制等。
2. 半合成工艺：利用天然产物或已存在的化合物作为起始物质，通过化学转化制备原料药。
这种工艺通常需要选择适当的反应条件和酶类催化。
3. 生物工艺：利用微生物、植物或动物细胞等生物体合成原料药。
这种工艺通常需要选择合适的生物体、培养条件和发酵过程控制。
4. 提取工艺：从天然植物、动物或微生物中提取原料药。
这种工艺通常需要选择合适的提取方法和提取工艺参数控制。
关于化学原料药制备的生产工艺探究
关于化学原料药制备的生产工艺探究摘要：近几年来，我国的制药业得到了快速的发展，制药业的设备越来越先进，制药技术也越来越有突破性的进展。
为了在激烈的市场竞争中立于不败之地，制药企业必须通过不断地引入新的技术和开发新的药物。
化学原料药对于提高药效具有积极的意义，同时其研究结果也为新药的研发提供了重要的依据。
因此，如果要配制新的药物和试剂，必须在开发的早期进行大量的化学原料药的投入，才能保证开发的顺利进行。
基于此，本文对化学原料药制备的生产工艺进行探讨。
关键词：化学原料药；制备；生产工艺引言伴随着我国制药业的发展，有关企业在制药业的技术和设备上都有了很大的进步。
随着医药科技的不断发展，制药企业也逐步引入了新技术，并以新技术为基础研制出了新的药物。
化学原料药不仅可以有效地提高药物的药效，而且可以为新药的研制提供参考资料。
所以，新药物、新试剂的开发离不开大量的化学原料药。
在当前的医学体系中，中药与西药相结合的新型药物的研发，正逐步成为一种主流趋势。
但是，虽然我国已经是一个化学原料药的生产大国，但是与国外先进的制药业技术相比，还存在着一些问题。
因此，为了推动企业的发展，制药企业的有关科研人员，必须不断地改进自己的化学原料药制造技术。
只有在生产工艺上进行持续的研究，才能有效地推动我国医药工业的发展，并逐步跻身于国际前列。
1化学原料药制备工艺的选择化学原料药具有复杂工艺和较高操作水平的制备过程，化学原料药的生产过程中，只要有细微的疏忽，就会给药物生产埋下不安全的隐患，甚至会导致重大的药物生产事故，给从事药物生产的人员带来很大的危险。
所以，在制备化学原料药时，选用合适的制备方法，对制备整体制备药物具有十分重要的意义。
一般情况下，制药过程有两种，一种是药物的化学分析，另一种是药物的分离纯化。
在实际的配制操作中，应针对药物配制的特定要求，选用适当的配制工艺。
在化学原料药的配制中，研究人员必须先关注药物的化学反应，再辅以相应的配制方法[1]。
化学原料药生产工艺变更研究及案例分析
化学原料药生产工艺变更研究及案例分析随着科学技术的进步，经济的发展和市场需求的变化，化学原料药的生产工艺也需要进行不断的变更和研究。
本文将从研究方法和案例分析两个方面介绍化学原料药生产工艺变更的研究及其重要性。
一、研究方法1.实验室研究：通过实验室的小规模试验，探索新工艺的可行性和优劣势。
这类研究可以降低风险、提高效能和寻找新原料，为后续的中试研究提供基础数据。
2.中试研究：基于实验室研究的结果，将工艺扩大到中试规模进行验证。
中试过程中需要注意工艺的安全性、稳定性和成本效益，并做好数据的记录和分析，为后续的工业化研究提供依据。
3.工业化研究：在中试研究的基础上，将工艺进一步扩大到工业化规模。
这需要综合考虑工艺的安全性、稳定性、成本、质量和环保等因素，以确保工艺的可行性和可持续发展。
二、案例分析1.变更反应路径：以化学原料药A为例，传统的生产工艺使用反应路径1，但该工艺存在原料成本高、废液排放难以处理等问题。
通过实验室研究，发现使用反应路径2可以降低成本和废液排放，提高产率。
然后进行中试研究，验证反应路径2的可行性和稳定性。
最后，将工艺放大到工业化规模，实现工艺变更并取得了良好的经济和环境效益。
2.变更催化剂：化学原料药B的传统生产工艺使用昂贵且不环保的催化剂C。
通过实验室研究，发现催化剂D具有相似的催化性能，但成本更低、环保性更好。
在中试研究和工业化研究中，验证了催化剂D的可行性和稳定性，并成功地实现了工艺变更。
该变更不仅降低了成本，还减少了对环境的污染。
3.变更反应条件：化学原料药C的传统生产工艺需要高压和高温条件下反应，但这种工艺存在安全隐患和能源浪费。
通过实验室研究，发现在低温、低压条件下也能够实现该反应，且反应效率更高。
在中试研究和工业化研究中，验证了低温、低压条件下反应的可行性和稳定性，并成功地实现了工艺变更。
这不仅提高了安全性，还减少了能源消耗和碳排放。
总之，化学原料药生产工艺变更的研究对于降低成本、提高产能、改善产品质量和实现可持续发展具有重要意义。
化学药物原料药制备工艺
国外--·一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --―欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
国外对原料药技术资料的要求
·ICH：CTD－Q（国际：新的化学实体）
· DMF（欧美：仿制的原料药） · COS/CEP（欧洲：EP收载的原料药）
CTD药学综述
2.3.S.2 制备工艺： · 生产厂的有关信息 · 生产过程简介（包括原材料、关键步骤、回 收再 利用等）及保证质量一致性的日常质控措施 · 工艺流程图 · 论证关键工艺、过程控制及指标确定的合理 性，并突出关键中间体的质控 · 工艺验证与评估 · 简述研发过程中工艺变更的情况，以及对质 量一致性的影响
关键步骤与中间体的控制： · 关键步骤：提供所有在此步骤中保证工艺可
控的控制方法（工艺控制与质量控制）与指标 （包括具体的实验数据及由此进行的评估结 果）。 · 中间体：工艺过程中分离出来的中间体的质 量及控制要求。
DMF技术部分的资料要求（1）
·保密部分 制备工艺：包括详细的操作方法、所有原材 料及中间体的质量标准、每步反应的质控、终 产品的分离纯化。 · 公开部分 1、制备工艺——主要包括合成路线及工艺流 程图。 2、结构确证资料。 3、理化性质——包括化学结构、分子式、分 子量、熔点、溶解性、晶型及粒度分布等性质。
实例. 克霉唑（邻氯代三苯甲基 咪唑）
Cl
Cl
原料药工艺[1]
![原料药工艺[1]](https://img.taocdn.com/s3/m/059230c2f78a6529657d5337.png)
➢ 符合GMP要求 ➢ 运输考察
药物主控资料
统计资料
➢ 已经有超过3300份DMF上报至加拿大卫生 部。DMF来自40个国家（美国、意大利、西 班牙、加拿大、中国、印度、斯洛文尼亚 等）, 超过840家公司
➢ 每年超过250份新的DMF上报给加拿大卫生 部（10年前为50份）
反应装置温度压力时间溶剂ph值光照等的控制应严反应终点提示原料转化为目的生成物的程度杂质的生成情况等的判断应明过程控制方法详细翔实的制备工艺资料详细翔实的制备工艺资料的要求的要求56工艺流程图过程控制方法和控制参数监测项目参数范围或接受标准57过程控制方法生产工艺的可调节参数温度压力ph搅拌速度反应进程监测如反应物消耗和产物生产的浓度监测关键中间体的检验生化药物工艺研究中应注意的问题58生化药物是从生物体分离纯化所得的用于预防治疗和诊断疾病的生化基本物质
❖ 《化学药品技术标准》规定 ---
基于该规定，对存在以下情况的注册申请 将不予批准：
a．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假 证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送 途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货 协议的；
b．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程 中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药 生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
❖ 附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
化学原料药的合成工艺分析
化学原料药的合成工艺分析摘要：化学原料药是通过合成和生物分离提纯所形成的一类药物，合成药的产品质量安全性对于患者来讲是极其重要的，它是治疗患者疾病的保障。
但是在实际工作中，有关人员对化学原料药制作生产环节的重视度不够，相关控制工作也做的不足，因而难以保证化学合成药的产品质量。
所以，在生产化学原料药的过程当中，一定要强化原料药的研究和有关生产制造的全过程，同时还要重视原料药合成中的重要操作环节，做好相应的流程分析和控制工作，从而确保产品质量的提升。
化学原料药探究的关键部分就是合成工艺，所以本文主要针对化学原料药的合成要点和合成设计加以分析，并提出了合成工艺的相应优化策略，旨在促进化学合成药产品质量的提升。
关键词：化学原料药；研究分析；合成工艺现阶段，随着科学技术的不断发展，化学原料药的有关生产制造工艺也在不断增加，因而对其产品的研究制造速度也逐渐加快。
在当下，多数企业在化学原料药制作当中，不管是大量的还是少量的产品制作，其自主功能相对丰富，在一定程度上满足了市场的需求。
但同时，由于化学原料药品种逐渐增多，不同的产品合成工艺上存在一定的差异性，所以把设计工作做好是保证原料药产品质量的前提，而且需要提前做好市场调研，记录好市场的需求量，同时与有关的产品制造标准相结合，进而实现合成工艺的相关优化目标，提升化学合成药的产品质量。
一、化学原料药的合成要点针对化学原料药的合成工艺而言，需要先做好目标化合物有关文献资料方面的调查工作，然后通过文献资料的调查结果来开展合成路线设计。
在进行目标化合物有关文献资料的查阅整理工作时，一定要注意强化原料药科学合理性、稳定性和可行性等有关探究点。
在进行化学合成药相关工艺路线的初步规划过程中，需要注意对目标化合物关于国内国外的调研成果和知识产权等方面数据资料的实时掌握度，进而对合成工艺成效进行评估分析，找到有效的数据参考资料来促进化学合成药的生产。
在制定好化学原料药合成工艺有关具体路线之后，还必须注意对合成过程加以反复探究，同时需要做好关于产品工艺有关稳固性的分析工作。
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原料药化学工艺
药物制剂生产的重要前提之一是原料药,它在是医药产业链各环节中扮演着制药工业原料加工制造的重要角色。
但多数为外包生产，所谓药品外包工艺服务是指制药公司委托其它医药机构进行原料外包工艺研发与生产。
其生产工艺包括化学合成、发酵、植（动)物提取等。
当前外包已经成为全球医药中间体和原料市场的重要购销模式，而且中国已经成为世界上原料药最大的供应市场,国外制剂厂商所需要的原料药及中间体大多是在我国采购的。
其大多数制剂产品的药品外包工艺,原料药生产工艺要复杂得多，流程长，管线多,操作杂，而且原料药多数不稳定，如环境参数的温度、湿度、光照等要求高,相关的原材料也多为易燃易爆。
和制剂产品工艺不一样的是,原料药生产工艺过程大部分是化学和物理的交叉融合处理,如产品的溶解脱色、萃取吸附等。
因为原料药的生产注重工艺的参数和环境参数控制,如光照、温度、压力等。
按照来源原料药常见的分类有化合成原料药、动植物提取原料药和生产发酵与细胞培养所得原料药；按产品的微生物水平和目标剂型,原料药分为无菌原料药和非无菌原料药。
常规原料药生产工艺如下：
1、化学合成原料药生产工艺
在化学原料生产工艺中各种原料在一定条件下通过化学反应得到一定药效的产品,再经过结晶、干燥等工序使其达到药品的各类指标，化学药物开发服务，从处方前研究,药物分析、药物稳定性研究、制剂研发。
CMC服务在内的一站式服务。
原料药生产的主要方式是化学合成药物,其化学结构一般是起始物料与其他化合物通过一定步骤的化学反应得到的目标产物，例如缩合、取代、酰化、氧化还原;然后再经过一步或几步的精制，例如脱色、重结晶等，最终的原料药产品。
中间体和粗品的生产多数是在无洁净级别的区域进行，而最后成品的精烘包工序在洁净区进行。
化学合成原料药车间的设计效果对原料药厂家的生产至关重要。
车间布置是工艺设计中的重要部分,合理的工艺布置才能实现工艺流程及设备的先进，才能为车间生产、操作、设备安装检修以及为安全卫生、环保创造良好的环境。
2、发酵类原料药生产工艺
生产工艺发酵,尤其是抗生素类原料药，例如青霉素类、头孢类等，通常是通过化学合成结合的半合成和发酵得到的。
首先通过生物发酵得到目标化合物的主要结构，例如青霉素特定的3-内酰胺结构,然后再进行结构修饰,得到最终的目标化合物；最后经过精制重结晶，得到最终的原料药产品。
发酵过程一般需要经过培养基的制备、消罐处理、接种、发酵、破壁、过滤、沉淀、离心、干燥等过程。
3、无菌原料药生产工艺
与无菌制剂相同,无菌原料药也分为最终灭菌的无菌原料药和非最终灭菌的无菌原料药,但由于原料药大多对高温高热、高湿高压、辐射等敏感，采用最终灭菌的无菌原料药很少。
目前非最终灭菌的无菌原料药通常是将产品最后一步的精制或成盐与除菌工艺相结合,采用预过滤加两级0.22 um 的除菌过滤实现最终产品无菌的。
经过除菌过滤后的料液通常釆用结晶、冻干或喷雾干燥的方式得到最终的无菌原料药产品。
传统的无菌原料药生产中,粗品的溶解、脱色是在C级洁净区进行，除菌过滤、结品、离心/过滤、干燥、分装是在B 级背景下的局部A 级环境中进行的。
目前，无菌原料药越来越多地
采用密闭式生产,尤其是三合一、隔离器与粉碎、分装设备集成的隔离粉碎分装系统的运用，大大降低了产品被微生物或热原污染的可能性。
因此，也可以在C级背景下进行密闭式的无菌原料药生产，仅在局部有暴露风险的地方设置层流保护或隔离环境。
相对于非无菌原料药，无菌原料药的生产不但需要注重产品杂质、理化特性等化学质量指标的要求，还需要从工艺设计开始就注重产品的无菌保证。
因此无菌原料药的生产对环境和设备的要求更高
4、动植物提取类原料药生产工艺
自然界是天然的化合物宝库,动物或植物通过自身新陈代谢，产生了许多目前无法合成却对治疗疾病有重大意义的化合物,因此动植物提取是获取目标化合物的重要方式，也是生产原料药的主要方式之一。
例如治疗疟疾的青蒿素和从动物内脏中提取的用于治疗心血管疾病的肝素等。
近年来,通过从动植物组织中提取得到生产原料药的高级中间体，再通过一定的化学合成和结构优化,最终得到目标化合物,这样不仅能大幅度提高其疗效，还能进一步减少其毒副作用。
例如抗癌药物喜树碱通过进一步的结构修饰，得到选择性更好、毒副作用更小的盐酸伊立替康、拓扑替康等药物。
不少医药研发公司提供的药品外包工艺服务,为在预定的工艺参数范围内运行的工艺能持续有效地生产出符合预定的规格标准和质量的药品提供了保障。
在进行原料药工艺研发与生产时，还要主要药品生产质量管理。
药品生产质量管理规范以生产为基础,有生产才有质量。
药品的质量是生产出来的，而不是检验出来的,生产管理药依照GMＰ进行。
以上资料根据网络改编。