糖尿病性骨质疏松发生机制

糖尿病性骨质疏松发生机制

及其相关因素研究进展

作者：丁蕾，刘艳作者单位：吉林大学第一医院内分泌科,吉林长春130021

《吉林医学》> 2007年11月28卷15期>

【关键词】糖尿病；糖尿病骨质疏松；发生机制；相关因素

糖尿病性骨质疏松症(Diabetic Osteoporosis,DO)的发病率在糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)患者中占有相当的比重,本文对DO的发病机制及相关因素的研究进展作一综述,以促使人们更好的关注。

1.DM患者的骨改变

1.1骨密度(BMD):大多数研究认为成人及儿童T1DM患者BMD降低,对于T2DM的调查结果存在不一致,多数研究报道T2DM患者BMD降低或无明显变化,也有升高的报道。

1.2骨折:研究表明DM患者髋部骨折风险增加,对挪威35 444例50岁以上受试者随访9年,1 643例新发髋部骨折,T1DM妇女髋部骨折相对风险是6.9%,统计学呈有意义的增加［1］。蓝山眼科研究指出,DM与肱骨近端骨折有关［2］。也有T2DM患者骨折风险下降的报道［3］。

1.3组织形态学:DO时,骨皮质变薄,骨小梁细而疏,呈栅状垂直排列,骨质吸收呈毛玻璃状,BMD减低［4］。动态组织学研究示DM鼠的成骨细胞(OB)数量、类骨质形成和骨矿化均减少。

2.发生机制

2.1胰岛素(INS)

2.1.1INS能促进OB增殖:①OB表面存在INS受体,INS能直接刺激OB,促进其合成核酸,分泌骨基质。有学者观察62例T1DM患者,行强化治疗后随访7年,7年后所有部位的BMD 都稳定,从而推测低内源性INS水平可能是BMD降低的原因［3］。②INS刺激胶原生成,INS作用不足可使Ⅰ型胶原合成减少,OB数目和作用减少,致骨基质成熟和转换下降,骨基质分解,骨矿物质无处沉着而丢失。研究显示人成骨样细胞Ⅰ型胶原COL1mRNACOPYS从低浓度至最佳浓度组,其数量随INS浓度的增加而呈逐渐增加趋势,其量效呈线性关系,这在转录水平发现INS有促进成骨样细胞分化的作用［5］。

2.1.2影响维生素D代谢，肠钙、磷的吸收:INS可兴奋25-羟化酶,协同PTH调节1-α羟化酶活性,刺激肾近曲小管合成1,25-(OH)-D3。INS不足时会引起1,25-(OH)-D3减少,肠钙、磷吸收减少,尿钙排出增加,骨钙动员。

2.1.3INS抑制腺苷酸环化酶和环磷酸腺苷(cAMP)合成:cAMP刺激骨吸收,可使骨氨基酸减少,骨盐沉积减少,当INS不足时,cAMP合成增多,骨吸收增多［6］。INS缺乏时,抑制OB合成骨钙素(BGP),后者可保持骨正常矿化。总之,INS不足可通过多种途径影响骨基质的形成及其矿化,或促进骨吸收而引起DO。但对于INS不缺乏,以胰岛素抵抗（IR）或其受体缺陷为主要表现的,又如何导致DO?IR导致BMD下降的可能机制是IR时肾脏受损,肾对钙、磷、PTH等分泌异常影响骨代谢。T2DM患者既存在IR,同时也合并INS分泌缺陷。病情早期以IR为主,而OB对INS敏感性无改变,故高INS血症促使成骨速度大于破骨速度,导致BMD升高。Dennison等在对465和444例59～70岁的男性和女性行糖耐量试验后发现,新诊断的T2DM 患者前臂及股骨颈BMD增高,且BMD增高与IR呈正相关。随着病情发展,OB对INS抵抗加重,并且INS分泌缺陷加重,骨吸收速度大于骨形成速度,最终致BMD降低。

2.2胰岛素样生长因子(IGF):IGF-1在骨形成和维护骨量方面起重要作用。

2.2.1IGF－1的骨形成作用:①IGF-1是长骨生长的必需因子,它在骨的干骺端刺激软骨细胞增殖和分化,在皮质骨及松质骨形成过程中发挥作用,增加碱性磷酸酶活性以及BGP的产生。OB有IGF-1受体,IGF-1作用于OB发挥作用,如刺激细胞摄取氨基酸及合成胶原从而促进骨形成。②作用于骨原细胞,刺激DNA合成,增加OB数目。③葡萄糖转运载体-1(GLUT1)

升高会导致高糖条件下OB矿化的延迟,而IGF-1可使GLUT1下调从而促进骨矿化［7］。IGF-1也可调节骨吸收,通过抑制转录过程,减少间质中胶原酶3m-RNA表达,减少骨胶原降解。

2.2.2IGF-Ⅱ的生理作用仍不很清楚,在骨质疏松患者中,随着BMD的降低,IGF-Ⅱ逐渐下降［8］。这说明IGF-Ⅱ与骨质疏松有关,其分子结构中的羟脯氨酸、IGF-Ⅰ与IGF-Ⅰ结合蛋白5结合成复合物,作用于骨原细胞,可增加OB中IGF-ⅠmRNA的转录,促进OB成熟、分化。

2.3高血糖:DM患者血糖控制不良时,高血糖通过不同方式引起骨代谢紊乱。

2.3.1损害OB功能:高血糖时成骨细胞MG-63对PTH和1,25-(OH)-D3反应性下降。PTH 可引起MG-63细胞内cAMP和Ca2+上升,若暴露于高糖7d,这种反应被明显抑制;1,25-(OH)-D3可刺激MG-63细胞分泌BGP,暴露于高糖7d后,1,25-(OH)-D3引起的BGPmRNA水平降低,BGP 减少［9］。

2.3.2引起钙、磷代谢紊乱:高血糖引起渗透性利尿,尿钙、磷增加,血钙浓度降低,诱发甲状旁腺功能亢进,骨吸收增强。高尿糖又阻碍肾小管对钙、磷、镁的重吸收,加重骨盐丢失。

2.3.3糖基化终末产物增多(AEGs):①AGEs影响蛋白质的理化性质,其在骨胶原的浓度增高,增加骨胶原糖基化,AGEs修饰的骨胶原纤维具有不可溶性,导致生长因子粘附到骨细胞的过程障碍及骨原始细胞分化受损,引起成骨作用降低［6］。②AGEs结合多种细胞表面的非酶糖化终产物受体,产生过多的IL-1、IL-6、TNF等细胞因子,他们对破骨细胞(OC)有刺激作用。适当浓度的AGEs可使骨吸收陷窝的面积扩大和数目显著增多。

2.3.4有人将小鼠的OB以不同浓度葡萄糖或甘露醇培育,发现高葡萄糖可刺激OB增殖,但抑制对钙的摄取,这可能与DM时骨结构改变有关。

2.4VitD代谢紊乱:25-(OH)VD通过核受体蛋白(VDR)发挥作用。研究显示DM患者25-(OH)VD和VDR与BMD值呈正相关。1,25(OH)-D是VitD代谢产物中活性最强的一种,对于钙、磷的转运、骨胶原的形成与矿化等均有促进作用。目前比较肯定1,25(OH)VD低下是DO发生、发展的一个重要环节。

2.5PTH代谢紊乱:①一些研究显示DO时血PTH升高。原因是DM时尿钙、磷丢失量增多而出现低血钙、低血磷,引起继发性甲旁亢,PTH分泌增多,骨吸收增强。②另有研究认为DO 时血PTH与正常时无显著差异。原因是DO是DM的慢性期,血钙、磷水平可随食量增多、肠钙吸收增高而维持正常,这时即使有轻微的甲旁亢,血PTH也不会显著升高。③而另一些研究却显示DO时血PTH是降低的。原因是镁是PTH合成及释放所必需的,DM后期的低血镁会引起PTH降低。另外在DO的慢性状态时，肠管中1,25(OH)-D的受体已增多,肠钙、磷吸收已转为正常,血钙、磷也基本恢复正常,此时DM急性期血钙、磷下降所引起的PTH增高已消失,且PTH分泌反而会下降。

2.6钙、磷、镁代谢紊乱

2.6.1DO时存在钙、磷代谢障碍,如前所述。

2.6.2除钙、磷外,近来重视到镁离子在DO发病中的作用。DM时易出现镁缺乏,镁缺乏可影响:①INS敏感性下降;②刺激甲状旁腺机能活跃,血PTH升高;③1,25(OH)-D合成及羟化障碍;

④加重DM微血管并发症。这些都会引发或加重DO的发病。另外,DM患者因尿锌排泄增加而易发生锌缺乏。Fushimi发现实验性DM鼠服用缺锌饮食后,尿钙、磷排泄明显增加,骨钙、磷含量明显降低,锌缺乏性DO可经补锌纠正。对于其他微量元素与DO发病相关性的研究尚不多。

3.相关因素

3.1降钙素(CT):CT可作用于OB,刺激其增殖和分化,抑制其凋亡,对OC呈剂量依赖性抑制其数量和活性［10］。DM时血钙下降,当血钙下降刺激PTH升高仍不能使其恢复正常时,CT 就下降,以维持血钙的正常水平,故认为CT下降是DO发生的重要原因。但也有研究证实DO 时CT升高,这可能与老年人CT基础分泌值高及骨动员反馈引起CT分泌增多有关。总之,目前对DO与CT之间的关系尚存在争议，详细结论有待于进一步观察。

3.2胰淀素:胰淀素亦称胰岛淀粉多样肽(IAPP),可激活蛋白激酶C(PKC),而PKC的活化对