【精品课件】表观遗传学修饰与肿瘤
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
APC(>90%)、TIMP3(>50%)
p15INK4B、CDH1 p15INK4B、CDH1、HIC1 LMNA 、 MGMT
RPRM、MGMT、MINT31 APC、TIMP3
CDH1(>50%) SST(>80%) p16INK4A(>50%)、RASSF1A(>80%) CDH1(>70%) 、RASSF1A(>80%) PCDH20 (>50%) RUNX3 (>70%)
标志
敏感度
特异性
膀胱癌
乳腺癌 结肠癌 胃癌 肝癌 肺癌
血浆 检测CDK血N2A浆(AR和F) 血清中DNA甲1基3/15化(87标%) 志N物/A
血清
CDKN2A(INK4A)
12/14(86%) 31/31(100%)
血浆
CDKN2A(INK4A)
5/35(14%)
N/A
血浆
CDKN2A(INK4A)
食管癌 胃癌 大肠癌 肝癌 乳腺癌 非小细胞肺癌 膀胱癌 前列腺癌
诊断标志(诊断率)
预后标志
p15INK4B (>70%)、SOCS1 (>50%)
p15INK4B (>50%)
DAPK (>80%) 、 SHP1 (～100%) 、 DBC1 (～ 100%)
SYK、BOB.1/ORF
LHX6(>60%)、RASSF1A(>80%) 、 DAPK(>70%) 、 RARβ(>70%)
DNA甲基化
胞嘧啶
DNA甲基转移酶
5-甲基胞嘧啶
S-腺苷甲硫氨酸
S-腺苷高半胱氨酸
正常人的甲基化状态
GRØNBÆ K，APMIS 2007：115
组蛋白乙酰化与去乙酰化
Kim，Epigenetic 2006:1
异常的表观遗传修饰会导致 肿瘤发生
Vaissie`re Mutation Research 659 (2008)
CDH1 p16INK4A和p14ARF
CDH1 FHIT、PCDH20、TSLC1/IGSF4 CDH1、 FHIT、TIMP3
GSTP1(>70%)、APC(>70%)、 PTGS2(>70%)
GSTP1、APC
GRØNBÆ K，APMIS 2007：115
检测血浆和血清中DNA甲基化标志物
疾病 DNA来源
6/43(14%)
N/A
血清
CDKN2A(INK4A)
14/20(70%) 44/44(100%)
血浆
CDKN2A(INK4A)
21/58(36%) N/A
血清
CDH1、CDKN2A(INK4A) 、GSTP1、 45/54(83%) CDKN2B(INK4B)、DAPK1
30/30(100%)
血浆/血清 CDKN2A(INK4A)、CDKN2B(INK4B) 17/23(74%) 35/35(100%)
肿瘤中异常的表观遗传学改变
肿瘤类型
结肠癌 乳腺癌 肺癌 神经胶质瘤 白血病 淋巴瘤 膀胱癌 肾癌 前列腺癌 食管癌 胃癌 肝癌
CpG岛高甲基化
+ + + + + + + + + + + +
表观遗传学改变
基因组低甲基化
+
miRNAs高甲基化 组蛋白修饰异常
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
RARβ2, CRBP1, SOCS-1, SOCS-3, ER
Galm, blood Review 2005
DNA的甲基化的检测
1. 甲基化芯片 2. 甲基化特异
性PCR 3. 亚硫酸氢盐
序列分析 4. 限制性酶切
扫描技术
表观遗传学与癌症的进展
正常上皮细胞
发育异常
原位癌
全基因组甲基化水平
癌症
转移癌 CpG岛甲基化水平 组蛋白修饰失平衡
异常的表观遗传修饰会导致肿瘤
发生
来自百度文库
抑癌基因 沉默
调控基因表达
原癌基因 活化
DNA甲基化
组蛋白修饰
表观遗传学修饰
异常的表观遗传修饰会导致肿 瘤发生
Galm, blood Review 2006:20
异常的表观遗传修饰会导致肿瘤 发生
Vaissie`re Mutation Research 2008:659
肿瘤细胞中常见异常甲基化导 致基因沉默
Pathway 细胞周期
Genes Rb, p14, p15, p16, p73
细胞侵润和黏附 凋亡调节 DNA 损伤修复 生长因子
E-cadherin, APC, TIMP-3, VHL
DAP kinase 1, caspase 8, TMS-1
O6MGMT, hMLH1, BRCA1, GSTπ
血清
CDKN2A(INK4A) 、GSTP1 、DAPK1、 11/15(73%) N/A
(NSCLC) MGMT
血浆
CDKN2A(INK4A)
64/73(88%) N/A
前列腺癌 血浆/血清 GSTP1
12/16(75%) 22/22(100%)
Laird, Nature Review Cancer 2003
表观遗传学修饰在肿瘤 诊断和治疗中的应用
遗传学在肿瘤诊断和治 疗中的应用
Ph染色体
RT-PCR FISH 伊马替尼
表观遗传学
表观遗传学
在不改变基因序列的基础上，通过基因 修饰及蛋白质与蛋白质、DNA和其他分子 的相互作用而影响和调节基因的表达和功 能，这种影响是可遗传的，也是可逆的。 主要包括：基因组印记、DNA甲基化、组 蛋白修饰和RNA干扰等。
+
+
+
+
+
+
GRØNBÆ K，APMIS 2007：115
表观遗传学修饰在肿瘤诊断和治 疗中的应用
肿瘤
早期诊断
检测血清或组织液中 CpG岛的超甲基化
例：尿液中GSTP1的 甲基化可用于前列腺 癌的诊断
治疗
通过去甲基化或去乙酰 化转移酶抑制剂，间挨 计划CpG岛超甲基化可作 为化疗、激素治疗和靶 向治疗疗效评价的标准
例：MGMT甲基化变化可 作为神经胶质瘤患者替 莫唑胺治疗效果的评价 标准
预后
CpG岛超甲基化可作 为化疗、激素治疗 和靶向治疗疗效评 价的标准 例：MGMT甲基化变 化可作为神经胶质 瘤患者替莫唑胺治 疗效果的评价标准
Esteller, N Engl J Med 2008:358
甲基化检测的优点
取材方便：尿沉淀，血浆，痰，血液，等 检测的是DNA，稳定不易降解。 正常组织与肿瘤组织的甲基化有质区别，
而非量的区别，检测具有高度的特异性和 敏感性 抑癌基因的甲基化早于肿瘤的发生，适合 早期诊断。
DNA甲基化与肿瘤诊断及预后
肿瘤类型
AML MDS 非何杰金氏淋巴瘤
何杰金氏淋巴瘤 头颈癌
p15INK4B、CDH1 p15INK4B、CDH1、HIC1 LMNA 、 MGMT
RPRM、MGMT、MINT31 APC、TIMP3
CDH1(>50%) SST(>80%) p16INK4A(>50%)、RASSF1A(>80%) CDH1(>70%) 、RASSF1A(>80%) PCDH20 (>50%) RUNX3 (>70%)
标志
敏感度
特异性
膀胱癌
乳腺癌 结肠癌 胃癌 肝癌 肺癌
血浆 检测CDK血N2A浆(AR和F) 血清中DNA甲1基3/15化(87标%) 志N物/A
血清
CDKN2A(INK4A)
12/14(86%) 31/31(100%)
血浆
CDKN2A(INK4A)
5/35(14%)
N/A
血浆
CDKN2A(INK4A)
食管癌 胃癌 大肠癌 肝癌 乳腺癌 非小细胞肺癌 膀胱癌 前列腺癌
诊断标志(诊断率)
预后标志
p15INK4B (>70%)、SOCS1 (>50%)
p15INK4B (>50%)
DAPK (>80%) 、 SHP1 (～100%) 、 DBC1 (～ 100%)
SYK、BOB.1/ORF
LHX6(>60%)、RASSF1A(>80%) 、 DAPK(>70%) 、 RARβ(>70%)
DNA甲基化
胞嘧啶
DNA甲基转移酶
5-甲基胞嘧啶
S-腺苷甲硫氨酸
S-腺苷高半胱氨酸
正常人的甲基化状态
GRØNBÆ K，APMIS 2007：115
组蛋白乙酰化与去乙酰化
Kim，Epigenetic 2006:1
异常的表观遗传修饰会导致 肿瘤发生
Vaissie`re Mutation Research 659 (2008)
CDH1 p16INK4A和p14ARF
CDH1 FHIT、PCDH20、TSLC1/IGSF4 CDH1、 FHIT、TIMP3
GSTP1(>70%)、APC(>70%)、 PTGS2(>70%)
GSTP1、APC
GRØNBÆ K，APMIS 2007：115
检测血浆和血清中DNA甲基化标志物
疾病 DNA来源
6/43(14%)
N/A
血清
CDKN2A(INK4A)
14/20(70%) 44/44(100%)
血浆
CDKN2A(INK4A)
21/58(36%) N/A
血清
CDH1、CDKN2A(INK4A) 、GSTP1、 45/54(83%) CDKN2B(INK4B)、DAPK1
30/30(100%)
血浆/血清 CDKN2A(INK4A)、CDKN2B(INK4B) 17/23(74%) 35/35(100%)
肿瘤中异常的表观遗传学改变
肿瘤类型
结肠癌 乳腺癌 肺癌 神经胶质瘤 白血病 淋巴瘤 膀胱癌 肾癌 前列腺癌 食管癌 胃癌 肝癌
CpG岛高甲基化
+ + + + + + + + + + + +
表观遗传学改变
基因组低甲基化
+
miRNAs高甲基化 组蛋白修饰异常
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
RARβ2, CRBP1, SOCS-1, SOCS-3, ER
Galm, blood Review 2005
DNA的甲基化的检测
1. 甲基化芯片 2. 甲基化特异
性PCR 3. 亚硫酸氢盐
序列分析 4. 限制性酶切
扫描技术
表观遗传学与癌症的进展
正常上皮细胞
发育异常
原位癌
全基因组甲基化水平
癌症
转移癌 CpG岛甲基化水平 组蛋白修饰失平衡
异常的表观遗传修饰会导致肿瘤
发生
来自百度文库
抑癌基因 沉默
调控基因表达
原癌基因 活化
DNA甲基化
组蛋白修饰
表观遗传学修饰
异常的表观遗传修饰会导致肿 瘤发生
Galm, blood Review 2006:20
异常的表观遗传修饰会导致肿瘤 发生
Vaissie`re Mutation Research 2008:659
肿瘤细胞中常见异常甲基化导 致基因沉默
Pathway 细胞周期
Genes Rb, p14, p15, p16, p73
细胞侵润和黏附 凋亡调节 DNA 损伤修复 生长因子
E-cadherin, APC, TIMP-3, VHL
DAP kinase 1, caspase 8, TMS-1
O6MGMT, hMLH1, BRCA1, GSTπ
血清
CDKN2A(INK4A) 、GSTP1 、DAPK1、 11/15(73%) N/A
(NSCLC) MGMT
血浆
CDKN2A(INK4A)
64/73(88%) N/A
前列腺癌 血浆/血清 GSTP1
12/16(75%) 22/22(100%)
Laird, Nature Review Cancer 2003
表观遗传学修饰在肿瘤 诊断和治疗中的应用
遗传学在肿瘤诊断和治 疗中的应用
Ph染色体
RT-PCR FISH 伊马替尼
表观遗传学
表观遗传学
在不改变基因序列的基础上，通过基因 修饰及蛋白质与蛋白质、DNA和其他分子 的相互作用而影响和调节基因的表达和功 能，这种影响是可遗传的，也是可逆的。 主要包括：基因组印记、DNA甲基化、组 蛋白修饰和RNA干扰等。
+
+
+
+
+
+
GRØNBÆ K，APMIS 2007：115
表观遗传学修饰在肿瘤诊断和治 疗中的应用
肿瘤
早期诊断
检测血清或组织液中 CpG岛的超甲基化
例：尿液中GSTP1的 甲基化可用于前列腺 癌的诊断
治疗
通过去甲基化或去乙酰 化转移酶抑制剂，间挨 计划CpG岛超甲基化可作 为化疗、激素治疗和靶 向治疗疗效评价的标准
例：MGMT甲基化变化可 作为神经胶质瘤患者替 莫唑胺治疗效果的评价 标准
预后
CpG岛超甲基化可作 为化疗、激素治疗 和靶向治疗疗效评 价的标准 例：MGMT甲基化变 化可作为神经胶质 瘤患者替莫唑胺治 疗效果的评价标准
Esteller, N Engl J Med 2008:358
甲基化检测的优点
取材方便：尿沉淀，血浆，痰，血液，等 检测的是DNA，稳定不易降解。 正常组织与肿瘤组织的甲基化有质区别，
而非量的区别，检测具有高度的特异性和 敏感性 抑癌基因的甲基化早于肿瘤的发生，适合 早期诊断。
DNA甲基化与肿瘤诊断及预后
肿瘤类型
AML MDS 非何杰金氏淋巴瘤
何杰金氏淋巴瘤 头颈癌