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血清游离轻链浓度的增高不能作为老年侵袭性

CD20(+)B细胞淋巴瘤的诊断标准

弥漫大B细胞淋巴瘤是非霍奇金B细胞淋巴瘤最常见的类型。2010年Ziepert等人根据非霍奇金淋巴瘤国际预后指数，指出用免疫疗法治疗侵袭性的B-NHL患者，但是他们的危险度分层不理想。因此，我们需要更多的预后判断指标。2011年，Campo 等人提出DLBCL的异质性起源于分子细胞，如生发中心B细胞、活化的B细胞淋巴瘤。2004年Hans等人用免疫组化法鉴别这些细胞淋巴瘤在临床实践中的亚型，而在后续的研究中，这一方法未能预测出诊断结果。2010年，Ott 等人提出免疫母细胞的形态是不良预后因素之一。Campo等人在2011年提出，免疫母细胞淋巴瘤与活化B细胞有相似性，表现出浆母细胞异常增生并伴有单型细胞质轻链生成。我们尚不清数这些多发性骨髓瘤的特征是否会转换成如免疫球蛋白、血清游离轻链的分泌等一些相似特征。

2011年，Maurer等人认为血清游离轻链的增高与侵袭性的B-NHL 患者相关，并由某些淋巴瘤亚型（如活化的B细胞淋巴瘤）分泌。然而，2013年，Jardin等人的研究否定了上述结论。

因此，我们试图通过研究血清游离轻链的异常来作为CD20 阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的诊断标准，如果血清游离轻链增高与任何形式的形态学或免疫组化方法相关，我们就可以定义为弥漫大B细胞淋巴瘤亚型。

2008年，Pfreundschuh等人选取了259例老年病人（年龄：61-80岁），这些病人随机接受6个或8个疗程双周CHOP-14（即每隔十四天服用环磷酰胺，阿霉素，长春新碱和强的松龙），通过加或不加美罗华治疗老年侵袭性CD20(+)的B细胞淋巴瘤的随机对照临床试验（RICOVER-60）来研究治疗前的血清游离轻链。2009年，Levey等人提出通过CKD-Epi公式估算肾小球滤过率(GFR) ≥60 ml/min/1.73 m 2。我们采用由Binding Site GmbH公司提供的浊度分析仪来检测血清游离轻链的浓度。血清游离轻链浓度的升高和κ：λ的比值异常与病人的随机对照临床试验（RICOVER-60）中无事件生存率和总生存率关联很大。

RICOVER-noRTh、DENSE-R-CHOP-14和the SMAR-TE-R-CHOP-14

研究组组成的德国非霍奇金淋巴瘤高级研究组(DSHNHL)对155例患

者（年龄在61-80岁）采用美罗华治疗初诊为老年侵袭性CD20(+)

的B细胞淋巴瘤，以汇集队列的形式得到验证。

此外，通过RICOVER-60临床试验对淋巴瘤标本采用形态学(n = 211)和免疫组化方法(n = 81)进行诊断，而游离轻链的测定和上述

诊断方法有关系。

基线特征和血清游离轻链检测的异常汇总如下（图1）。

RICOVER-60 队列试验分析结果显示，与血清游离轻链正常的患者相比，FLC升高的患者中无事件生存率和总生存率并没有明显的差别。

通过多因素分析调整IPI变量的结果显示，[无事件生存的风险比(HR)为0.9, (95%的可靠区间0.6-1.5；P=0.772);总生存率的风险比为1.1（95%的可靠区间0.6-1.9，P=0.810）]。因此，在验证组中患者的血清游离轻链升高与否在随机对照的临床试验中差别不大。（如图1A）同正常的κ：λ比值相比，这一比值的异常与无事件生存率和总生存率偏低并无多大关系。通过多因素分析调整IPI变量的结果显示，[无事件生存的风险比(HR)为1.2, (95%的可靠区间0.7-2.2；P=0.580);总生存率的风险比为1.3（95%的可靠区间0.7-2.7，P=0.427）]。在随机对照的临床试验中，只有加美罗华治疗的患者中才会出现异常的FLC比率中总生存率偏低的现象，但是在验证组中，这一现象并没有得到证实。（如图1B）对于血清游离轻链浓度异质性的测定在所有组中（包括加或不加美罗华治疗的训练组和验证组）没有任何的差异（无事件生存率为0.226，总生存率为0.468），κ：λ异常比值（无事件生存率为0.764，总生存率为0.417）。

在RICOVER-60临床试验的淋巴瘤患者中选取了211例进行形态学分析，结果显示：淋巴瘤形态学亚型与血清游离轻链浓度升高（P=0.590）以及κ：λ比值异常（P=0.417）没有关联性。

此外，免疫组化生发中心B细胞和非GCB淋巴瘤亚型与血清游离轻链浓度的升高（P=0.161）和 FLC比率异常（P=0.100）没有关联性。

我们的实验结果与Jardin等人在2013年的实验结果一致，认为在弥漫大B细胞淋巴瘤的试验中，对异常血清游离轻链检测是没有预后判断价值的。

相反，2011年Maurer等人报道，患者中血清肌酐的值正常、血清游离轻链浓度的升高会引起无事件生存率和总生存率的降低。血肌酐能较准确的反应肾实质受损的情况。2008年，Hutchison等人指出，由于肾功能单位的滤过功能,肾小球滤过滤的降低增加了血清游离轻链浓度的升高和κ：λ比值的增加。

本文试图通过CKD-EPI计算和选择一些GFR(肾小球滤过滤) ≥ 60 ml/min/1.73 ㎡的患者来更准确的评价肾功能。此外，Maurer等人在2011年的实验研究发现，年龄在21-93岁的患者中，老年组中血清游离轻链的升高与ECOG活动状态偏低有关联；我们根据美国东部

肿瘤协作组( ECOG活动状态表)，将患者的活动状态分为两级，选取了61-80岁的患者进行同质性检验。

Maurer等人在2011年通过研究认为，淋巴瘤细胞能分泌单克隆的游离轻链；Campo等人通过实验研究指出，单克隆游离轻链的出现可能表明在B细胞分化的某一阶段出现了恶性肿瘤的转移。本研究根据Hans分类法证实，血清游离轻链的异常与淋巴瘤形态学亚型、生发中心B细胞和非生发中心B细胞淋巴瘤无明确的相关性。Jardin等人在2013年通过基因表达的免疫组织化学分析证实，IgM 重链和轻链比值的异常与生发中心B细胞和非生发中心B细胞淋巴瘤无相关性.

总之，本实验通过观察异常的血清游离轻链与老年侵袭性的B-NHL患者的关系结果显示：二者没有相关性。异常的血清游离轻链对于完善淋巴瘤国际预后指数（IPI）、鉴别弥漫大B细胞淋巴瘤亚型没起到作用。