抗菌药物PKPD与给药方案
抗菌药物的pKpD及PAE与给药方案设计
抗菌药物的pK、pD及PAE与给药方案设计药物代谢动力学(pharmacokinetics，pK)和药物效应动力学(pharmacodynamics，pD)是临床药理学的两个重要组成部分。
药物代谢动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科，是机体对药物的处理过程。
而药物效应动力学则是药物剂量对药效的影响，以及药物对临床疾病的效果，是研究药物对机体的作用。
药物效应动力学中一个应该重视的参数是抗生素后效应（Post Antibiotic Effect，PAE），PAE指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降，低于MIC或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。
近年来抗生素后效应这一理论受到国内外学者广泛关注，研究正不断深入中。
PAE的存在提示，当血药浓度低于MIC时，细菌生长仍持续受到抑制，故在临床设计抗菌药物给药方案时，应根据药物最低抑菌浓度或最低杀菌浓度的时间加上PAE的持续时间，可适当延长给药间期，减少给药次数与剂量，而不降低疗效。
PAE的临床意义是：减少抗菌药物给药次数，减少不良反应，减低患者费用。
如氨基糖苷类抗菌药物，过去采取1日3次或1日2次给药，因其对大多数细菌有较长的PAE，故目前主张1日1次给药。
大环内酯类、氟喹诺酮类等因PAE较长，均可考虑1日1次安全有效的给药方案。
1、各类抗菌药物的分类在抗菌药物pK/pD研究中，依据抗菌药物的抗菌作用与其血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为以下三类：1.1 浓度依赖性抗菌药物这类药物包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、甲硝唑等。
浓度依赖性药物对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病原的作用越迅速。
评价浓度依赖性药物杀菌作用pK/pD的参数主要有：药时曲线下面积/最低抑菌浓度(AUC0—>24h/MIC)和血药峰浓度/最低抑菌浓度(C max/MIC)。
对这类药物可以通过提高血药峰浓度(C max)来提高临床疗效。
抗菌药物PKPD理论与药敏试验
27
二 药敏试验与给药方案
不同给药方式，药物浓度不同（药物的吸收）
不同组织，药物浓度不同（药物的分布） 不同时间，药物浓度不同（药物的清除）
体外药敏试验只能预测体内治疗效果，并不等 同：一般来说，耐药=治疗无效；敏感≠治疗有 效。 可诱导耐药，生物被膜） 感染部位与药代动力学因素 细菌的MIC，给药剂量和用药方式 药物剂型及生物利用度
单次口服药物血浆药—时变化曲线
曲线下面积（AUC）
生物利用度（F）
药品名称 万古霉素 利奈唑胺 左氧氟沙星 氟康唑 伏立康唑 伊曲康唑
生物利用 度%
差
100
100
90
96
55
半衰期（ t1/2 ）
半衰期（half life ，t1/2）
血药浓度降低一半所需要的时间。
稳态血药浓度（Css）
选择抗菌药时需考虑的因素
药物
对细菌MIC
结果
感染部位浓度 药代动力学
吸收、分布、代 谢、排泄
（给药方案）
药效学
不良反应 有效浓度
防止耐药
32
药敏试验报告中抗菌药物的分类
A组：常规首选（安全、有效、经济）
B组：选择性常规（临床使用的主要抗生素，
在某些情况下使用，尤其在医院感染时使用 的抗生素） C组：补充试验（药物用于对A组药物耐药的 流行茵株、对A组药物过敏的病人、某些不常 见的细菌） U组：仅用于泌尿道的补充试验的药物 O组、 lnv组
稳态血药浓度: 恒比消除的药物在连续恒速给药或 分次恒量给药的过程中,血药浓度会逐渐增高，呈现 规律的波动；当给药速度大于消除速度时称为药物 蓄积.随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但 递增的速度逐渐减慢，直至血药浓度维持在一个基 本稳定的水平称血药稳态浓度(steady-state concentration,Css), 这时若继续给药则血药浓度 在稳态水平上下波动。
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化 ppt课件
➢ 浓度依赖性。PAE较长，约为0.5～7.5 h。 ➢ 预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC ➢ 考虑到这类药物的PK/PD特点和耳肾对氨基糖苷类
药物的摄取具有"饱和性"，推荐的给药方式多为每 日剂量一次给予，在获得抗菌作用所需的较高 Cmax，同时又可减少毒性。
染。 ➢ 具有长PAE的时间依赖性杀菌剂，其PK/PD评价指
数为AUC0～24/MIC。 ➢ 万古霉素血药谷浓度监测是指导剂量调整的最关键
与常用的方法。
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
达托霉素
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
多黏菌素
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
01
目录
05
02 03
04
➢ 时间依赖性抗菌药物，具有较长的PAE。说明书用 法推荐首剂100 mg，之后50 mg/12 h。
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
糖肽类
➢ 万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。 ➢ 通过抑制细胞壁合成发挥抗菌作用。 ➢ 主要用于革兰阳性菌，尤其是MRSA引起的各种感
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
药效学
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
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目录
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抗菌药物药动学理论简介 抗菌药物药效学理论简介 抗菌药物PK/PD分类依据 各类抗菌药物PK/PD特点 给药方案优化
抗菌药物PKPD理论与用药方案优化
抗菌药物PK/PD分类
01 浓度依赖性
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、多黏菌素、 硝基咪唑类等
抗菌药物PKPD及给药方案优化
PK/PD 靶点受到挑战
肺炎链球菌对阿奇霉素等大环内酯类抗耐药率高达 70%～80%。循证医学证据显示临床疗效并无明显变 化，CAP和AECOPD等的临床治愈率均保持在90%。 如何理解大环内酯类抗菌药物逐年升高的耐药率与临 床疗效依然良好之间的矛盾？
Infect Med 1999;16:32-36
阿奇霉素 ＞100
肺
中耳渗液 皮肤
组织穿透性更高
0.31
0.15
＞100
＞300 35
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. Omnicef [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.
78/67
79/71 67/46 75/68 68/53
87/78
88/83 86/54 84/81 81/74
82/67
84/72 79/43 65/52 56/29
49/39
50/42 47/25 59/52 53/43
％ ƒT>MIC (抑菌/杀菌靶值）厄他培南、亚胺培南: (≥20 % / ≥40%）；哌拉西林、替卡西林％ ƒT>MIC(≥30% / ≥50%）
时间依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） 浓度依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） Cmax/MIC
时间依赖性杀菌模式给药方案优化
（μg/mL）
400 100 25 6.25 1.56
1g,q8h
Serum Concentration
MIC
3g,q24h
0.39 0.1 0 4 8 1 2 1 6 Time 20 24 28 32
PKPD在抗菌药物应用中的指导建议作用讲义
Cmax/MIC90≥10 或 GNB:AUC24h/MIC90≥100 GPC:AUC24h/MIC90≥30
β内酰胺类
％T>MIC90≥40%～50%
血清中抗菌药物浓度
中毒浓度
致死 量
不同菌株 MIC(ug/ml)
25ug/ml
治 疗 安 治疗浓度 全 范 围
最小中毒量 极量 常用量
最小有效量
PKPD在抗菌 药物应用中的 指导建议作用
抗菌药物应用的基本原则
1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物 2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物
敏感试验结果选用抗菌药物 3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选
择用药 4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种
类及抗菌药物特点制订
2
按照抗菌药物的PK/PD原理制订给药方案
抗菌药物的作用对象为病原微生物，抗菌药物 治疗感染性疾病是药物杀灭病原微生物的过程
抗菌药物能否起到治疗作用取决于
– 抗菌药的抗菌活性，通常以最低抑菌或杀菌浓度 （ MIC, MBC）表示
– 细菌对药物的暴露（drug exposure）情况，常用 指标有血药峰浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC) 及血药浓度维持时间
时间依赖性抗菌药物的浓度，在达到 MIC的4～5倍时杀菌 作用最好，这时浓度达到了饱和状态，如果在此基础上盲 目加大药物剂量，杀菌效果也不增加。
考虑的关键是：血药浓度高于MIC的时间的临界值。在一 般情 况下，在临床上，当40％～60％时间体内血药浓度超 过了MIC时，药物的疗效达到最佳。
时间依赖性且PAE较长的抗菌药物
如给药间隔超过24h，必须明确注明 如给药途径为口服，应考虑吸收相期间低于 MIC的时间段 游离药物部分：fT>MIC 单位：%
抗菌药物PK-PD
浓度依赖性药物
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。 其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间 关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax 不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类 药物尤应注意。 用于评价浓度性药物杀菌作用的参数主要有：
结果提示万古霉素属于时间依赖性抗菌药物 。
Craig WA. Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.)
给药方案设计
为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀 灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学 相结合的原则给药。
T>MIC AUC>MIC 时间依赖性药物T>MIC大于给药间隔时 间的50%，临床疗效较好。
时间依赖性且 抗菌活性持续时间较长的抗菌药物
阿齐霉素等部分大环内酯类 、链阳菌素类、碳青 霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。 主要评价指标：
AUC/MIC， T>MIC T1/2ß PAE 如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可获得较好疗效。
二、抗菌药物的药效动力学参数
5. 抗生素后效应（PAE） 抗生素后效应（postantibiotic effects， PAE）
系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后， 细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物 对其作用靶细菌特有的效应。
二、抗菌药物的药效动力学参数
6、抗生素后促白细胞效应（PLAE）
Fishman D N ,Kaye K M. Infect Dis Clin Nirth Am ,2000，14(2):475
根据PKPD优化抗菌药物治疗方案
抗菌药物 氨基糖苷类
杀菌靶值 -
临床疗效靶值 ≥8
喹诺酮类
≥8
≥8
提高Cmax/MIC的方法
2D原则
DRUG DOSE
1. PK具有较高的血药浓度或组织浓度 2. PD优异的抗菌活性（MIC值低的药物）
3. 增加用药剂量（将单日剂量一次给药）
时间依赖性抗菌药物给药方案的优化
提高%T＞MIC
%T＞MIC指血药浓度大于做小抑菌浓度的时间占给药间隔的百分比 %T＞MIC是衡量时间依赖性抗菌给药方案合理性的重要依据
PD参数：可用来描述抗菌药物剂量对疗效的影响
➢ 最低抑菌浓度（MIC） ➢ 抗生素后效应（PAE）
抗菌药物血药浓度曲线及相关PK/PD参数
Concentration Cmax血药峰浓度
AUC 药时曲线下面积
T＞MIC 有效血药浓度维持时间
Time(hours)
MIC 最低抑菌浓度
抗菌药物杀菌曲线
根据PK/PD优化抗菌药物 的治疗方案
抗菌药物不合理使用示例
例1：门诊处方
患者：男性，56岁 诊断：泌尿系统感染 处方：甲磺酸左氧氟沙星片，口服，250mg/次，tid（9-3-9）
例2：住院医嘱
患者：女性，62岁 诊断：肺癌术后，肺部感染伴呼吸衰竭 医嘱：注射用美罗培南，静脉滴注，1g/次，tid（9-3-9）
3. 增加用药次数（一日平均时间多次给药） 4. 增加用药剂量
DURATION 5. 延长每次用药的持续时间
延长每次用药的持续时间
美罗培南2g剂量30min与3h输注的药代动力学比较
结论：与传统的0.5小时输注一致。 3小时输注优化了美罗培南的药效学特征
Mattoes H M , Kuti J L , Drusano G L , et al. Optimizing antimicrobial pharmacodynamics: dosage strategies for meropenem[J]. Clinical Therapeutics, 2004, 26(8):0-1198.
根据PK PD制订给药方案
给药方案临床药动学（PK）是研究在临床剂量下，体液中浓度（C）的时间（t）过程关系。
而临床药效学（PD）则是研究体液中浓度与药效（E）的关系。
近年来将体外药效学指标MIC 和体内药动学参数结合起来，即将PD与PK结合起来，以探讨抗感染化疗中的量－效关系（如C max/MIC），和时效关系（如T＞MIC），从而来优化给药方案。
抗菌药可以分为浓度依赖性和时间依赖性两大类。
针对不同类型抗菌药，应选用不同的给药方案。
选择合理的给药方案（即给药剂量和时间间隔）应从药效学和药动学两方面考虑。
使感染灶得到并维持有效的血浓度及组织浓度，这是保证治疗安全有效的关键因素。
抗菌药药效学和药动学的结合点：为了设计合理的给药方案，必须利用药效学与药动学相结合的参数。
1、M IC是体外药效学的量化参数，是体外抗菌作用的定量指标，将MIC与药动学参数（体内）Cmax结合起来，则Cmax/MIC，进一步表达了对于浓度依赖性抗菌药所要求的峰浓度与最小抑菌浓度的量化关系，动物模型与临床研究都证明浓度依赖性抗菌药其Cmax/MIC必须大于8～10倍，才能获得更好的疗效。
2、M IC与给药间隔相结合，则T＞MIC进一步表达了对时间依赖性抗菌药所要求的高于MIC的时间与MIC的量化关系。
动物模型与临床研究都证明，时间依赖性抗菌药其T＞MIC必须大于40％τ（给药间隔），才能获得更好的疗效。
3、3、T1/2是体内药物浓度下降半量的时间，是量时关系相结合的参数，是血药浓度与时间的量时关系，这种量时关系对时间依赖性抗菌药的给药方案的设定，具有更重要的临床意义。
抗菌药的药效动力学分类：1.浓度依赖性（C max/MIC,AUC24/MIC)：氨基糖苷类：奈替米星喹诺酮类：环丙沙星硝基咪唑类：甲硝唑2.时间依赖性（T>MIC）：β－内酰胺类：青霉素、头孢菌素等大环内酯类：红霉素林可酰胺类：克林霉素磺胺/甲氧苄啶：SMZ/TMP恶唑烷酮：利奈唑酮3.时间依赖性（AUC24/MIC）：酮内酯类类：泰利霉素链阳菌素类：奎奴普丁/达福普丁糖肽类：万古霉素四环素类：多西环素阿奇霉素药代动力学与药效动力学(PK/PD)根据PK/PD ，抗生素可分为：剂量依赖性时间依赖性喹诺酮类临床疗效主要取决于:Cmax/MIC：>8-10AUC24/MIC(AUIC)：>100-125(喹诺酮类对革兰氏阴性肠杆菌与绿脓杆菌*) ，>30(左氧氟沙星对肺炎链球菌*)头孢类临床疗效主要取决于:T>MIC：药物浓度超过MIC的时间1、浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是：/MIC≥8～10，或AUC/MIC ≥100~125时可或良好疗效，亦可防止在治C疗过程中产生耐药突变株。
综合应用PKPD原理制订抗菌药物治疗方案
综合应用PKPD原理制订抗菌药物治疗方案大家好！今天薇薇助手将和您一起学习抗菌药物的PK/PD理论与临床疗效，为便于轻松理解，我们将分3次来学习：① 浓度依赖性抗菌药；② 时间依赖性抗菌药；③ 如何根据PK/PD原理制订合理的给药方案。
望大家密切关注,走起！感染性疾病是外来病原微生物侵入人体引起的疾病，是病原菌、宿主、抗菌药物之间复杂的相互作用的结果。
因此制订抗菌药物治疗方案取决于药物—人体—病原菌三大要素，抗菌治疗成功与否，不仅依赖于抗菌药物在人体内过程（药动学，PK）,也与抗菌药物对病原菌的活性强度（药效学，PD）密切相关，药动学和药效学（PK/PD）两者结合可以更正确地反映药物在体内抗菌作用的时间过程。
根据PK/PD参数制订的给药方案可以达到更高的疗效和清除细菌的作用，并可能防止疗程中细菌产生耐药性。
抗菌药物药动学和药效学关系在正式开始前，薇薇助手先要介绍几个英文缩写：Cmax：血药峰浓度（PK参数），指给药后达到的最高血浆（血清）浓度值。
Tmax：达峰时间（PK参数），指给药后达到血药峰浓度所需的时间。
AUC：血药浓度-时间曲线下面积（PK参数），简称药时曲线下面积，药时曲线反映药物进入人体后其浓度随时间变化的动态曲线，AUC代表药物在血液中的相对量。
MIC：最低抑菌浓度（PD参数），指抑制细菌的抗菌药物最低浓度，体现抗菌活性，可比较不同药物的药效强度。
PAE：抗生素后效应（PD参数），指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。
是评价抗菌药物疗效的一个重要指标。
我们在前两节了解了浓度依赖性抗菌药和时间依赖性抗菌药，这次学习综合应用PK/PD参数制订抗菌药物给药方案。
以细菌性感染抗菌治疗方案的制订为例，抗菌药药效学重要指标包括药物对细菌的最低抑菌浓度(MIC)、最低杀菌浓度（MBC),但MIC或MBC 值只能反映该药对某种细菌抑菌或杀菌活性的髙低，并不能说明药物抑菌或杀菌活性持续时间的长短，也不能反映药物与细菌停止接触后有否持续抗菌作用或抗生素后效应（PAE)等。
从PKPD谈舒普深的给药方案
合作与交流、开展多中心验证研究等。
03
耐药性问题
随着细菌耐药性的不断发展，如何设计和开发新型抗菌药物以应对这一
挑战是当前面临的另一个重要问题。解决策略包括加强耐药机制研究、
探索新的药物作用靶点等。
THANKS
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病例三
患者，儿童，8岁，因中耳炎就 诊。采用舒普深治疗后，患儿耳 痛、发热等症状消失，听力恢复
正常。
不同人群（如老年人、儿童）用药注意事项
老年人用药
老年人由于生理功能减退，药物代谢和排泄能力降 低，使用舒普深时需调整剂量和给药间隔，并密切 监测肾功能。
儿童用药
儿童处于生长发育阶段，对药物的反应与成人不同 。使用舒普深时，需根据患儿年龄、体重等因素调 整剂量，确保用药安全有效。
05
未来展望与挑战
Chapter
新型抗菌药物研发趋势预测
靶点多样性
随着对细菌耐药机制的深入了解，新型抗菌药物将更加注重靶点 的多样性，以降低细菌耐药性的发展。
联合用药策略
通过联合使用不同作用机制的抗菌药物，提高治疗效果并减少耐 药性产生的风险。
精准医疗
借助基因测序和生物信息学技术，实现个体化精准用药，提高治 疗效果并减少副作用。
药物相互作用及不良反应处理
药物相互作用
舒普深与其他药物同时使用时，可能产生相互作用，影响药效或增加不良反应风险。如与利尿剂合用可能导致肾 功能损害加重；与氨基糖苷类抗生素合用可能增加肾毒性。因此，在使用舒普深前，应详细询问患者用药史，避 免潜在的药物相互作用。
不良反应处理
舒普深常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应以及过敏反应等。对于轻度不良反应，可调整给药方 案或给予对症治疗；对于严重不良反应，应立即停药并给予相应处理措施。同时，医护人员应密切观察患者病情 变化及不良反应发生情况，确保患者用药安全。
从PKPD理论谈抗菌药物的合理使用
数据来自：中国抗菌药物管理和细菌耐药现状报告
形势严峻
金葡菌对甲氧西林（MRSA）的耐药率（%）
100
90
80
70
60
50 40
36
35.8
34.4
32.2
30
20
32.6
36.6
31.1
30.4
10
0
2014年 2015年 2016年 2017年
全国平均 江西
数据来自：全国细菌耐药监测网
形势严峻
14.8
15.4
13.5
20
11.2
15
10
5
0
6.4
7.6
8.7
9
2014年 2015年 2016年 2017年
江西 全国平均
数据来自：全国细菌耐药监测网
形势严峻
• WHO ：“抵御耐药性——今天不采取行动，明天就无 药可用”。
• 杭州G20峰会：把耐药问题列入会议公报。
这就意味着，抗生素耐药性的话题已经上升到了国际高度，成为一 个等同于气候变化和恐怖主义的世界性问题。
• 2015年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》
• 2016年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药 的通知》
国家卫计委、发改委等14个部门联合印发了《遏制细菌耐药国家行 动计划（2016-2020年）》
• 2017年 国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》
万古霉素：常规推荐剂量为每500 mg/6 h，或1 g，1次/12 h，每次静脉滴注在 60 min以上，当万古霉素血药谷浓度过低(<10 mg/L)时易诱发耐药。
以PKPD理念优化抗菌治疗方案
– 除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌种类 选用抗菌 药物外，还应参考抗菌药物的PK/PD参数制定给药方案
– 只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定有效 的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学治疗效果
汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版
根据PK/PD特点优化亚胺培南给药方案
亚胺培南治疗HAP及VAP给药方案 亚胺培南治疗血流感染给药方案 亚胺培南治疗粒缺伴发热给药方案 亚胺培南治疗腹膜炎给药方案
HAP:医院获得性肺炎；VAP:导管相关性肺炎
（一）亚胺培南治疗重症院内肺炎的PK/PD评估
Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310
抗生素选择需考虑的因素
• Pharmacodynamics（ PD）
– 浓度依赖性:杀菌具有浓度依赖性，血药峰浓度越高，对致病 菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。此类抗菌药物有较显著的 PAE，如氨基甙类、喹诺酮类等。
抗生素选择需考虑的因素
• PK/PD是将药动学与体外药效学的参数综合，反 应致病菌-宿主-药物三者间的相互关系。
➢ β内酰胺类药物治疗重症感染(粒 缺伴发热)时，应维持T>MIC时间 达66%-100%
➢ 对于耐药菌感染，当β内酰胺类药 物T>MIC时间达90%-100%时可 获得更好杀菌效应
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ亚胺培南优化给药方案：
增加给药次数或延长静脉滴注时间
1.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42 2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版
根据抗菌药物动学优化给药方案
6、抗真菌药物：制霉菌素、两性霉素B为浓度依赖 性药物，AUC0-24/MIC或Cmax/MIC是其预测疗 效的参数，这类药如果给药能获得最大峰值浓度但 减少给药频率，药物疗效不仅可能相同或提高，而 且可能降低毒性。两性霉素B可以使用静滴每日1次 给药方案。
氟康唑、伊曲康唑等咪唑类和氟胞嘧啶等抗真菌药 呈时间依赖性，T>MIC最能反映疗效，因此，在临 床上应考虑采用静滴或每日多次给药方式，例如氟 胞嘧啶每日剂量分2-3次静滴。不过，应用氟康唑 治疗真菌感染时，因该药有较长的PAE，预测参数 可采用AUC0-24/MIC，并且应使用AUC024/MIC>20，氟康唑1次/日给药。
5、糖肽类抗菌药物万古霉素属于时间依赖性抗菌药 物，对金黄色葡萄球菌的杀菌作用在最初的4h内最为 明显，以后菌量维持在一恒定水平且与药物浓度无关， 其最佳杀菌浓度为MIC的4—5倍，对金黄色葡萄球菌 的清除率与Cmax/MIC无关，而与t>MIC有关。万古 霉素有较长t1/2和PAE，用法为每6-12小时静滴一次。 不过临床上应用万古霉素是否持续静滴还值得进一步 研究。
抗生素后效应(PAE)是评价抗菌药物疗效的一个重 要指标，是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除 后细菌生长仍然受到抑制的效应，PAE的存在使血 药浓度即使低于MIC仍可持续受到抑制，目前已将 PAE作为评价新的抗菌药物药效动力学合理给药的 重要依据。
MPC和MSW的概念：PK/PD纵使起来得到的参数可 以量化抗生素抗菌活性，并评价抗生素对敏感细菌 的累积杀伤力，但它们只是从浓度上反映了抗菌活 性，其指导策略是治愈感染，却没有涉及到临床上 另一个很重要的问题——耐药，简单地认为血药浓 度低于MIC就可能导致耐药菌的出现是远远不够的， 于是科学家们提出了防突变浓度（MPC）和耐药选 择窗（MSW）理论，理论认为MIC以上还存在1个 临界浓度，只有当血药浓度高于这个临界浓度时， 病原菌才会被完全杀灭，这个浓度为MPC。而MIC 和MPC之间的差异即为MSW。
抗菌药物PK.PD理论与用药方案优化
肝微粒体细胞色 素P450酶
(CYP450)系统
因遗传多态性和其他影响因素(如年龄、疾 病、营养),酶水平或活性的个体差异较大。
经其代谢的抗菌药物：红霉素等大环内酯类、 酮康唑、氟康唑、咪康唑、伊曲康唑、环丙 沙星及异烟肼等。
酶的诱导药物：苯巴比妥、水合氯醛、苯妥 英钠、卡马西平、利福平、螺内酯等
喹诺酮类
合成抗菌药物，通过阻断细菌DNA复制发挥抗菌作用。 抗菌谱较广，其中环丙沙星和左氧氟沙星对铜绿假单胞菌有很强的活
性，莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、奈诺沙星对呼吸道感染常见 致病菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等有很好的抗菌作用。 浓度依赖性，有一定的PAE。 PK/PD评价指标为AUC0～24/MIC和Cmax/MIC，其比值大小与这类 药物治疗感染的疗效、细菌清除和防耐药突变密切相关。 左氧氟沙星和莫西沙星采用每日剂量一次给药的方式，而环丙沙星由 于半衰期短，不良反应有一定浓度依赖性，仍然采用每日剂量分2～3 次给药的方式。
性损伤，当药物清除后，
细菌生长仍持续受到抑
制的效应。
防耐药突变浓度（MPC）：防 止耐药突变菌株被选择性富集 扩增所需的最低抗菌药物浓度。
杀菌曲线：抗菌药物的时效曲线。反映 药物浓度与杀菌能力的关系。 浓度依赖性药物，较高浓度范围内，浓 度↑,杀菌能力↑；非浓度依赖性药物， 浓度达到阈值（约4-5倍MIC），再增加 浓度，杀菌能力出现饱和。
抗菌药物PK/PD分类
03 时间依赖性且抗菌作用时间长
替加环素、利奈唑胺、阿奇霉素、四环素类、糖 肽类等。
属为时间依赖性，但由于PAE或T1/2β较长，使 其抗菌作用持续时间延长。
评估此类药物的PK/PD指数主要为AUC0～ 24/MIC。一般推荐日剂量分2次给药方案。
从理论到实践用PKPD原理优化抗菌药物治疗方案
PK/PD 指标
AUC/MIC Cmax/MIC AUC/MIC AUC/MIC AUC/MIC AUC/MIC Cmax/MIC AUC/MIC Cmax/MIC
PK/PD 靶值
>100 4～10 >25 >25 >25 >20 >10 >20 >10
分子量 蛋白结合率 水/脂溶性
V
MIC
1mg/L 2mg/L 4mg/L 8mg/L 16mg/L
T%>MIC
79％ 67% 54% 40% 26%
100.00 80.00 60.00 40.00 20.00 0.00
0.0 0.5 1.0 4.0 7.0 8.3 8.8 11.0 14.0 16.2 16.7 18.0 21.0 24.0
MIC
1mg/L 2mg/L 4mg/L 8mg/L 16mg/L
T%>MIC
67% 54% 40% 26% 8%
25.00 20.00 15.00 10.00
5.00 0.00
0.0 0.5 1.0 4.0 6.2 6.7 8.0 11.0 12.3 12.8 15.0 18.0 18.5 19.0 22.0
5.71
0.29
3-4
12.30
20
4.17
0.35
10
6
6.87
2.44
0.36
0
12
6.74
2.77
0.47
0
4
8
12
24
抗菌药物 氨苄西林 替卡西林 苯唑西林 头孢唑啉 头孢呋辛 头孢噻肟 头孢哌酮 头孢曲松
Vd（L/kg） 0.23～0.39 0.17～0.23
抗菌药物的PKPD及临床应用cpp
抗菌药物的PKPD及临床应用什么是PKPD？PKPD是药物学领域中常见的术语，即药动学（Pharmacokinetics, PK）和药效学（Pharmacodynamics, PD）的缩写。
药动学研究药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等动力学过程，而药效学研究药物在生物体内产生的药效和效应的关系。
PKPD的研究旨在寻找药物的最佳用药剂量和使用方案，以提高治疗效果并减少不良反应。
抗菌药物的PKPD特征抗菌药物是指用于预防和治疗细菌感染的药物。
抗菌药物的PKPD特征包括：吸收和分布抗菌药物通常以口服或注射的方式给药，口服给药的药物需要通过胃肠道吸收，而注射药物则可以直接进入循环系统。
抗菌药物在生物体内的分布受到组织亲和力的影响，不同的药物具有不同的组织亲和力和分布系数。
代谢和排泄抗菌药物的代谢和排泄受到肝脏和肾脏功能的影响，肝脏和肾脏是药物代谢和排泄的主要器官。
一些抗菌药物需要通过肝脏代谢，而另一些抗菌药物则主要通过肾脏排泄。
此外，因为细菌的产生代谢废物和产生生物膜的机制不同，因此一些抗菌药物还表现出针对细菌的特异性代谢和排泄。
药效学特征抗菌药物的药效学特征包括最小抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration, MIC）、最小殺菌濃度（Minimum Bactericidal Concentration, MBC）、time-kill曲線（Time-Kill Curve）等指标。
MIC指药物浓度最低能够有效抑制细菌生长的浓度，MBC指药物浓度最低能够将活菌静止转变为死亡的浓度。
time-kill曲线则是一种定量描述抗生素杀菌作用的方法，可用于评估药物的杀菌动力学和剂量反应关系。
抗菌药物的临床应用抗菌药物的临床应用受到多种因素的影响，包括细菌类型和其对抗菌药物的敏感性、药物的PKPD特征、患者的生理状态和免疫系统状态、药物的毒副作用和耐药性问题等。
适应症不同种类的细菌感染需要选择不同的抗菌药物。
PK-PD在抗菌药物中的应用ppt课件
预防耐药菌产生。
31
5. 四环素类
四环素、多西环素、米诺环素。 属于长PAE的时间依赖性抗菌药物。 疗效相关参数：AUC0~24/MIC
给药方案优化：米诺环素
MRSA 鲍曼不动 多耐药鲍曼
AUC0~24/MIC
200 15~16 /
推荐： 100mg，q12h 100mg，q12h 首剂200mg po，随后50mg q6h
%T>MIC
PAEK/PD分类
分类
特点
评估指标
主要药物
抗菌效应与临床疗效主要
时间依赖性 （短PAE）
与抗菌药物和细菌接触时 间密切相关，当血药浓度 高于MIC的4~5倍以上时，
杀菌效能几乎达到饱和。
青霉素类、头孢菌素类、
%T＞MIC
氨曲南、林可霉素类、 恶唑烷酮类、
部分大环内酯类
常规：500mg q6h 或1g q2h，每次滴注时间60min以上。 重症时：可增加维持剂量 或 持续滴注。
万古霉素血药谷浓度监测是指导剂量调整的关键和常用的方法。
建议谷浓度：15~20mg/L。 过低（＜10mg/L）时易诱发耐药。
抗菌药物的PK/PD理论 及临床应用简介
1
当前随着抗菌药物使用的增加，细菌耐药迅速变迁， 而新的抗菌药物研发严重滞后，为了减少和预防耐 药菌的产生，国家相继出台了多种政策来确保抗菌 药物的合理应用，如何应用现有的抗菌药物对抗感 染性疾病是一个严峻的问题。
PK/PD理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜 力的可靠策略之一。
9
药效动力学（PD）——主要指标
PAE的发生机制：可能与作用在靶位的抗菌药物未解离而持续 发挥作用或是在抗菌药物打击下细菌生理功能恢复缓慢有关。
抗菌药物PKPD给药优化
40 0
10 0
2 5
6.25 MIC
1.56
Serum Concentration
0.39
0.1
0 4 8 1 1 2 2 2 3 hour
2
6
0
4
8
2
16
美罗培南0.5g, q6h及1g, q8h给药时的临床 效果比较
MIC: 4mg/L 0.5g, q6h
%T>MIC
43.91%
铜绿假单胞菌
82.5 85.1 89.1 93.4
21
获得美罗培南%T＞MIC 达到40%的TA% 1g, q8h, 0.5、1、2或3小时点滴
n 甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌 （MSSA）
n 肺炎克雷白氏杆菌
各给药方 法均同等
n 阴沟肠杆菌
n 粘质沙雷菌 n 鲍氏不动杆菌
3小时点滴给药有 显著性优势
抗菌药物PKPD给药优化
PK/PD理论的应用
根据PK/PD原理制定给药方案， 可以达到更有效的清除病原菌， 提高临床治疗效果；
防止或降低在治疗过程中出现细 菌产生耐药性
2
什么是PK?什么是PD？
抗菌药物的药代动力学(PK)是研究药物在体内 的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人 体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影 响。
1gⅣ Q6-8h 3.375g Q4h滴注4h；4.5g Q6h滴注 4h 2g负荷量30min，此后6.0g持续滴注
2g负荷量30min，此后6.0g持续滴注
31
常用抗生素剂量和给药时间
药物 氨苄西林舒巴坦 青霉素G 亚胺培南 哌拉西林他唑巴坦 头孢曲松 苯唑西林 头孢唑林 氨曲南 头孢吡肟 头孢氨苄 头孢他啶 双氯西林
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抗菌药传统给药方案拟定的依据
• 给药量：以药效学（ PD）参数MIC为基础，拟定给药量 （血药浓度为MIC90 值的2-10倍） 。
• 给药间隔时间：以药动学（ PK）的半衰期（t1/2）拟定。
• 缺点：把药动学与药效学分割地看待，而对于抗菌药物而
言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程最为重要。
PK和PD的关系
抗菌药物的分类及作用机理
抑制细菌核酸形成
氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶） 利福霉素类（抑制mRNA） 氟胞嘧啶（抑制RNA） 丝裂霉素（抑制DNA） 灰黄霉素（抑制DNA）
作用核糖体30S亚基 抑制蛋白质合成
氨基糖苷类 四环素类
作用核糖体50s亚基
抑制蛋白质合成
大环内酯类 氯霉素类
干扰细菌细胞壁合成
-内酰胺类 糖肽类 棘白菌素类 磷霉素
分布容积V d 相对较小。如青霉素类，头孢菌素类等。
氟喹诺酮类，大环内酯类，体内分布广泛，V d 较大。
代谢
肝微粒体细胞色素P 450 酶系统是促进药物生物转化的主要
酶即肝药酶，因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、疾
病、营养），酶水平或活性的个体差异较大。 许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如环丙沙星 ）对肝药酶有抑制作用，可干扰其他药物（如茶碱等）代 谢而产生中毒症状。
• 抗生素后效应（PAE)：指细菌与抗生素短暂接触，当药
物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。
PD参数
• 对于G+球菌，所有抗生素都有PAE，对于G-菌，干扰蛋
白和核酸合成的抗菌药都有较长的PAE，这些抗生素包
括氨基甙类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉
素类、利福平等。 • 短PAE 或无PAE： 见于β-内酰胺类对G-菌。
PK参数
生物利用度（F） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tpeak） 表观分布容积（Vd） 半衰期（T1/2) 血药浓度-时间曲线下面积(AUC)
吸收
生物利用度（F） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tpeak）
分布
药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，表观
排泄
主要PK参数为药物消除半衰期（T1/2）
大部分抗菌药物经肾排泄，青霉素类和头孢菌素类大多品
种、氨基苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄；肾
功能减退时，T1/2延长，应适当调整剂量。 大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮等主要经肝 胆系统。
药效学 (pharmacodynamics，PD)
浓度依赖性抗生素的药效学参数
Peak:MIC—— 氨基糖苷
药 物 浓 度
MIC
AUC:MIC(AUIC)—— 氟喹诺酮
0
时间（h）
Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998. Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.
林可霉素类
其它
磺胺类和对氨基水杨酸 （抑制细菌叶酸代谢） 异烟肼类
损伤细菌细胞膜
两性霉素B、制霉菌素
唑类抗真菌药 多粘菌素B和E 烯丙胺类
（抑制结核环脂酸合成）
药代动力学（pharmacokinetics，ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱK）
指机体对药物的作用（What the body does to the drug） 即药物体内过程。 包括药物的吸收、分布、代谢、排泄，这几个方面结合在 一起决定着药物在血清、 体液和组织中浓度的时间过程，这 一过程与药物的剂量有一定的关系。
药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重 于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生 化及病理生理等功能影响。 也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物 毒性的关系。
PD参数
• 最低抑菌浓度（MIC) • 最小杀菌浓度(MBC)：是能使活细菌数量减少到起始数量 的0.1%的药物最低浓度。该指标亦作为描述药物抗菌活 性的主要定量指标。
长PAE
AUC0-24/MIC
Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models infected with S. pneumoniae
100
Penicillins
80
Cephalosporins
60 40 20 0 0 20 40 60 80 100
血 药 浓 度
10
Cmax Cmax/MIC
AUC 1 T＞MIC 0
AUC/MIC MIC
PAE
0
12
24
PK/PD参数
抗菌药物分类 浓度依赖性 时间依赖性 短PAE
PK/PD参数
AUC0-24/MIC或 Cmax/MIC
相关药物
氨基糖苷类、氟喹 诺酮类、甲硝唑、 两性霉素B
T>MIC
β-内酰胺类、大环内 酯类、克林霉素、 碳青霉烯类 阿奇霉素、 四环素、万古霉素 氟康唑、替加环素
Time above MIC (%)
Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213–217
T>MIC的临界值
100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100
Time above MIC (%)
Pharmacodynamics of beta-lactam: the relationship between the time above MIC against S. pneumonia and H. influenza and bacteriologic curve
实现抑菌或杀菌效应的临界值
T>MIC 40%
T>MIC的临界值
不同的-内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同。
不同抗生素
抑菌效应
临界值不同
杀菌效应
头孢菌素
青霉素类
35－40%
30%
60－70%
50%
碳青霉烯类
20-30%
40-50%
Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12
优化给药方案之一：增加给药间隔
增加每日给药次数是使 T＞MIC(%)最大化的更高效率的方法。
100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10
优化给药方案之二：延长点滴时间或持续给药