抗菌药物PKPD与给药方案

浓度依赖性抗生素的药效学参数
Peak:MIC—— 氨基糖苷
药 物 浓 度
MIC
AUC:MIC(AUIC)—— 氟喹诺酮
0
时间（h）
Craig WA: Clin Infect Dis 26: 1-12, 1998. Ambrose PG, Owens RC, Grasela D: Med Clin North America. In-press.
• 抗生素后效应（PAE)：指细菌与抗生素短暂接触，当药
物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。
PD参数
• 对于G+球菌，所有抗生素都有PAE，对于G-菌，干扰蛋
白和核酸合成的抗菌药都有较长的PAE，这些抗生素包
括氨基甙类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉
素类、利福平等。 • 短PAE 或无PAE： 见于β-内酰胺类对G-菌。
Time above MIC (%)
Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213–217
T>MIC的临界值
100 80 60 40 20 0 0 20 40 60 80 100
Time above MIC (%)
Pharmacodynamics of beta-lactam: the relationship between the time above MIC against S. pneumonia and H. influenza and bacteriologic curve
林可霉素类
其它
磺胺类和对氨基水杨酸 （抑制细菌叶酸代谢） 异烟肼类
损伤细菌细胞膜
两性霉素B、制霉菌素
唑类抗真菌药 多粘菌素B和E 烯丙胺类
（抑制结核环脂酸合成）
药代动力学（pharmacokinetics，PK）
指机体对药物的作用（What the body does to the drug） 即药物体内过程。 包括药物的吸收、分布、代谢、排泄，这几个方面结合在 一起决定着药物在血清、 体液和组织中浓度的时间过程，这 一过程与药物的剂量有一定的关系。
抗菌药传统给药方案拟定的依据
• 给药量：以药效学（ PD）参数MIC为基础，拟定给药量 （血药浓度为MIC90 值的2-10倍） 。
• 给药间隔时间：以药动学（ PK）的半衰期（t1/2）拟定。
• 缺点：把药动学与药效学分割地看待，而对于抗菌药物而
言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程最为重要。
PK和PD的关系
实现抑菌或杀菌效应的临界值
T>MIC 40%
T>MIC的临界值
不同的-内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同。
不同抗生素
抑菌效应
临界值不同
杀菌效应
头孢菌素
青霉素类
35－40%
30%
60－70%
50%
碳青霉烯类
20-30%
40-50%
Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12
PK参数
生物利用度（F） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tpeak） 表观分布容积（Vd） 半衰期（T1/2) 血药浓度-时间曲线下面积(AUC)
吸收
生物利用度（F） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tpeak）
分布
药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，表观
药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重 于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生 化及病理生理等功能影响。 也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物 毒性的关系。
PD参数
• 最低抑菌浓度（MIC) • 最小杀菌浓度(MBC)：是能使活细菌数量减少到起始数量 的0.1%的药物最低浓度。该指标亦作为描述药物抗菌活 性的主要定量指标。
排泄
主要PK参数为药物消除半衰期（T1/2）
大部分抗菌药物经肾排泄，青霉素类和头孢菌素类大多品
种、氨基苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄；肾
功能减退时，T1/2延长，应适当调整剂量。 大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮等主要经肝 胆系统。
药效学 (pharmacodynamics，PD)
分布容积V d 相对较小。如青霉素类，头孢菌素类等。
氟喹诺酮类，大环内酯类，体内分布广泛，V d 较大。
代谢
肝微粒体细胞色素P 450 酶系统是促进药物生物转化的主要
酶即肝药酶，因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、疾
病、营养），酶水平或活性的个体差异较大。 许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如环丙沙星 ）对肝药酶有抑制作用，可干扰其他药物（如茶碱等）代 谢而产生中毒症状。
血 药 浓 度
10
Cmax Cmax/MIC
AUC 1 T＞MIC 0
AUC/MIC MIC
PAE
0
12
24
PK/PD参数
抗菌药物分类 浓度依赖性 时间依赖性 短PAE
PK/PD参数
AUC0-24/MIC或 Cmax/MIC
相关药物
氨基糖苷类、氟喹 诺酮类、甲硝唑、 两性霉素B
T>MIC
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β-内酰胺类、大环内 酯类、克林霉素、 碳青霉烯类 阿奇霉素、 四环素、万古霉素 氟康唑、替加环素
优化给药方案之一：增加给药间隔
增加每日给药次数是使 T＞MIC(%)最大化的更高效率的方法。
100 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10
优化给药方案之二：延长点滴时间或持续给药
抗菌药物的分类及作用机理
抑制细菌核酸形成
氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶） 利福霉素类（抑制mRNA） 氟胞嘧啶（抑制RNA） 丝裂霉素（抑制DNA） 灰黄霉素（抑制DNA）
作用核糖体30S亚基 抑制蛋白质合成
氨基糖苷类 四环素类
作用核糖体50s亚基
抑制蛋白质合成
大环内酯类 氯霉素类
干扰细菌细胞壁合成
-内酰胺类 糖肽类 棘白菌素类 磷霉素
长PAE
AUC0-24/MIC
Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models infected with S. pneumoniae
100
Penicillins
80
Cephalosporins
60 40 20 0 0 20 40 60 80 100