丙酮二羧酸的合成与应用研究进展_余晓婷

（ 10）
（ 3） 合成苯托品 Daniele 等［3］利用丙酮二羧酸、2 － 甲氧基丁二醛、甲胺为原 料通过 Robinson － Schopf 缩 合 等 一 系 列 的 反 应 合 成 了 苯 托 品 （ Eq 11） ，是一种与可卡因等效的抗胆碱能 DAT（ 多巴胺载体） 抑 制剂，临床用于治疗伴随帕金森病的运动障碍。
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此外，丙酮二羧酸还可通过 Robinson － Schopf 缩合反应用来 合成烟碱乙酰胆碱受体［12］，9 － 杂双环［3，3，1］壬 烷 － N － 氧 基［13］，马来酸扎托司琼［14］，可卡因［15］等化合物。
2． 2 进行 Pechmann 缩合反应
丙酮二羧酸及其衍生物与取代的酚类化合物在路易斯酸的 催化下发生 Pechmann 缩合反应得到香豆素类化合物，为常用的 香豆素化合物的制备方法。
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2 丙酮二羧酸的应用
丙酮二羧酸及其衍生物是重要的有机合成与医药的重要中 间体，从结构看，丙酮二羧酸及其衍生物属于 β － 二酮类化合物， 可以发生 Robinson － Schopf 缩 合、Pechmann 缩 合，还 可 以 发 生 Knoevenagel 缩合，Michael 加成等其他反应。
（ 3） 1989 年，Ameta 等［8］利用柠檬酸为原料，用 1，4 － 二氮二环 ［2，2，2］辛烷（ DABCO） 作为催化剂，得到丙酮二羧酸（ Eq 4） 。
（ 4） 1993 年，Stoss 等［9］ 利 用 丙 酮 的 羧 化 得 到 丙 酮 二 羧 酸 （ Eq 5） ，产率为 75% 。
2． 1 进行 Robinson － Schopf 缩合反应
1917 年，Robinson 根据自己提出的生物碱生源合成的假设 采用 1，4 － 丁二醛、甲胺和一种丙酮的衍生物（ 如丙酮二羧酸或 丙酮二甲酸单甲酯） 发生曼尼希（ Mannich） 式的缩合反应来合成 了阿托品的中间体癫茄酮，后来被称为 Robinson － Schopf 缩合反 应，广泛应用在有机合成中。
Zhejiang Hangzhou 310014，China）
Abstract： 1，3 － Acetone dicarboxylic acid and its derivatives were very important organic synthesis and medicine intermediates，which had high bioactivity． The synthetic methods of 1，3 － acetone dicarboxylic acid were summarized，and the application and research development of 1，3 － acetone dicarboxylic acid and its derivatives in the field of organic synthesis were reviewed．
2． 5 进行格氏加成反应
张合胜等［27］以丙酮二羧酸二乙酯和 4 － 溴 － 1 － 丁烯为起 始原料，经过格氏加成、氧化反应等步骤，制得二烯酮，用氧汞化 － 还原作为关键步骤合成了抗生物 2，8 － 二甲基 － 1，7 － 二氧杂 螺［5，5］十一烷（ Eq 20） ，主要用于对水果生产有严重危害的果 蝇的防治和控制中。
（ 1）
1986 年，Gilliotte 等［6］利用次氯酸钠作为氧化剂氧化柠檬酸 得到丙酮二羧酸（ Eq 2） ，采用次氯酸钠合成丙酮二羧酸的方法，
（ 5）
2003 年，张毅［2］ 发 明 了 以 无 水 柠 檬 酸 为 原 料 用 发 烟 硫 酸 （ 25% 的三氧化硫） 氧化脱羧得到丙酮二羧酸（ Eq 6） ，产率为 70% 。
作者简介：余晓婷（ 1986 － ） ，女，浙江工业大学，硕士，从事有机合成研究。E － mail： yuxiaotingapple@ 163． com 通讯作者：裴文（ 1958 － ） ，男，浙江大学，教授，从事不对称合成研究。E － mail： peiwen58@ zjut． edu． cn
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Sebastian 等［16］利 用 间 乙 酯 基 氨 基 苯 酚 和 丙 酮 二 羧 酸 在 70% 硫酸存在的条件下发生 Pechmann 缩合反应得到 7 － 氨基香 豆素化合物（ Eq 12） ，然后经过一系列的反应最终得到荧光氨基 酸化合物。
图 1 Robinson － Schopf 缩合反应
1 丙酮二羧酸的合成
产率很低，且产物复杂不容易分离，因此一般不用此法合成丙酮 二羧酸，但该方法反应条件温和，有人就用该法来研究多元羧酸 氧化产物及其机理。
（ 2） 1987 年，Moussa 等人［7］ 以柠檬酸为原料，利用强氧化剂铋 酸钠在乙酸 / 水中氧化脱羧得到丙酮二羧酸（ Eq 3） ，但是产率很 低 6% ～ 15% 。
（ 16） Vijay 等［24］用 β － 酮戊二酸酐和甲醇反应后得到丙酮二羧 酸单甲酯，然后和氯代三甲基硅烷、烯炔醛发生 Knoevenagel 缩 合反应得到大薁类化合物（ Eq 17） 。
（ 20）
2． 6 其它
除了上述应用外，丙 酮 二 羧 酸 二 乙 酯 还 可 以 和 间 二 苯 胺 反 应生成 2（ 1H） 喹啉酮类化合物［28］，与硫和丙二睛化合物经过一 系列反应可以合成抗骨质疏松药物雷尼酸锶［5］，丙酮二羧酸二 甲酯通过催化加氢还原后得到 3 － 羟基戊二酸二甲酯用于合成 新一代降血脂类药瑞舒伐他汀［29］等其他化合物。
关键词：丙酮二羧酸； 合成； 应用
Progress in the Studies on Synthesis and Application of 1，3 － Acetone Dicarboxylic Acid
YU Xiao － ting，PEI Wen （ College of Chemical Engineering and Materials Science，Zhejiang University of Technology，
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2008 年，唐新军等［10］也是以无水柠檬酸为原料用发烟硫酸 （ 48% 的三氧化硫） 氧 化 脱 羧 得 到 丙 酮 二 羧 酸 （ Eq 7 ） ，产 率 为 65% ，但是发烟硫酸对设备要求高，生产安全性差，不利于工业 生产。
效果。
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（ 7）
2009 年，周贤言等人［11］发明了一种合成丙酮二羧酸的新方 法（ Eq 8） ，他们利用柠檬酸与 98% 浓硫酸在 49 ～ 52 ℃ 下搅拌反 应 1 ～ 2 h，反应结束后将反应液滴加入水中搅拌冷却至10 ℃ 以 下，析出晶体过滤、洗涤，得到丙酮二羧酸，产率为达到 70% ，他 们在原料的使用 上 淘 汰 了 传 统 的 发 烟 硫 酸 ，而 采 用 了 一 般 的 浓 硫酸，降低了生产成本，减少了环境污染，并确保了生产的安全。
3结束
丙酮二羧酸是有 机 合 成 中 的 重 要 中 间 体，可 用 于 合 成 内 型 降托品、格拉司琼、香 豆 素 等 化 合 物，其 衍 生 物 还 合 成 抗 骨 质 疏 松药物雷尼酸锶 等。由 于 它 们 具 有 良 好 的 反 应 活 性，一 直 都 是 研究的热点。因此，开 发 合 成 丙 酮 二 羧 酸 的 新 路 线 具 有 较 强 的 竞争力，结合目前对环境和生态的重视，加强采用绿色合成的研 究，避免使用氯化氢、氯磺酸等强酸性强腐蚀性物质，减少三废， 应该成为开发的重点。
Key words： 1，3 － Acetone dicarboxylic acid； synthesis； application
丙酮二羧酸在有 机 合 成 中 的 应 用 相 当 广 泛 ，可 以 用 于 合 成 内型降托品［1］、格拉司琼［2］、苯 托 品［3］ 等 重 要 化 合 物，并 且 其 衍 生物如丙酮二羧酸二乙酯可以用于合成康骨质疏松药物雷尼酸 锶［4］。因此，丙酮二羧酸合成及应用引起了人们的极大兴趣，并 且在近年来取得了较大的进展。但是在提倡绿色化学的今天， 如何使丙酮二羧 酸 的 合 成 进 一 步 绿 色 化，如 何 使 丙 酮 二 羧 酸 的 应用多样化，仍然是一个重要的课题。鉴于此，本文对近年来丙 酮二羧酸的合成与应用研究进行了综述和展望。
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（ 2） 合成格拉司琼
张毅［2］利用丙酮二羧酸和吲哚醌为原料，经过 Robinson －
Schopf 缩合等一系列的反应合成了格拉司琼（ Eq 10） ，是 5 － HT3
（Biblioteka Baidu13）
受体拮抗剂，用于恶性肿瘤化疗中，能显著调高延迟呕吐的控制
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丙酮二羧酸 可 以 在 酸 性 催 化 剂 如 氯 化 氢［2］、氯 磺 酸［10］、氯 化亚砜［18］存在的条 件 下 和 甲 醇 或 乙 醇 反 应 生 成 丙 酮 二 羧 酸 的 酯类化合物。Azizian 等［19］ 利用 KAl （ SO4 ） 2 ·12H2 O 作为可回 收利用的催 化 剂，用 苯 酚 类 化 合 物 和 丙 酮 二 羧 酸 二 乙 酯 发 生 Pechmann 缩合反应得到 4 － 取代的香豆素类化合物（ Eq 14） ，具 有很好的抗肿瘤、抗病毒活性。
现在采用的最广泛的合成丙酮二羧酸的方法就是以柠檬酸 经发烟硫酸 氧 化 脱 羧 制 得，并 且 产 率 也 是 各 种 方 法 中 最 高 的， Adams． R 等人编的《Organic Synthesis》有机合成书上也采用了此 种合成方法合成丙酮二羧酸。
Nico Heyboer 等人在 1976 年的一项专利［5］ 中指出，丙酮二 羧酸或其衍生物 可 由 烯 酮 与 光 气 有 机 溶 剂 中 反 应 产 生 ，根 据 这 项专利可制备出 高 收 率 的 丙 酮 二 羧 酸 或 其 衍 生 物 ，并 在 正 常 情 况下无需额外将 丙 酮 二 羧 酸 烷 基 酯 纯 化。其 另 一 个 优 点 是，没 有提纯过的烯酮 可 作 为 起 始 原 料，如 乙 烯 酮 可 由 工 业 规 格 的 热 醋酸或丙酮的分解而得（ Eq 1） 。
合后得到四取代的苯环化合物（ Eq 19） ，是合成赭曲霉素的重要 中间体。
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Portonovo 等［20］利用间二甲氨基苯酚和丙酮二羧酸二乙酯 在 ZnCl2 存在的条件下在无水乙醇中加热得到 7 － 二甲氨基香 豆素 － 4 － 乙酸乙酯（ Eq 15） ，其用于抗肿瘤、抗病毒生物活性的 化合物荧光缩肽海绵鞘素的全合成。
（ 15）
除上述反应外，丙酮二羧酸及其衍生物通过 Pechmann 缩合 反应还可以用于合成新型铁螯合剂荧光传感器巯基噻唑啉香豆 素［21］，环氧化物酶［22］。
2． 3 进行 Knoevenagel 缩合反应
Yujiro 等［23］用 α，β － 不饱和醛和丙酮二羧酸二甲酯在胺催 化的条件下发生 Knoevenagel 缩合反应得到环己烯酮化合物（ Eq 16） 。
（ 1） 合成内型降托品 Rolf 等人［1］以丙酮二羧酸、丁二醛和苄胺为原料通过 Robinson － Schopf 缩合合成了内型降托品（ Eq 9） ，其是合成镇痉剂 的重要的氮阳离子螺降托品醇酯的重要中间体。
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Dustin 等［17］利用间氨基苯酚和丙酮二羧酸为原料利用固相 合成方法合成了香豆素化合物 7 － 氨基 － 4 － 氨基甲酰甲基香豆 素树脂（ ACC） （ Eq 13） ，其具有很好的抗艾滋病毒活性。
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丙酮二羧酸的合成与应用研究进展
余晓婷，裴 文
（ 浙江工业大学化学工程与材料学院，浙江 杭州 310014）
摘 要：丙酮二羧酸及其衍生物是一种重要的有机合成及医药中间体，具有很好的生物活性。综述了丙酮二羧酸的合成方法，
并对丙酮二羧酸及其衍生物在有机合成中应用及有关的研究进展进行了概述。