老年痴呆基因及相关研究进展

阿尔兹海默病发病机理
淀粉样前体蛋白APP
APP蛋白
APP 编码淀粉样前体蛋白 APP，它是一种在 脑部广泛表达 的单次跨膜蛋白，经过 β 和 γ 分泌酶 的剪切作用产生 Aβ， 而后者是 AD 淀粉样斑块
淀粉样前体蛋白APP
APP：已发现98种突变，占EOAD的10%-15% PSEN1: 已发现275种突变，占EOAD的50% PSEN2: 已发现48种突变，占EOAD的比例比较少
年龄 (年)
3倍。
阿尔兹海默病与基因
早发性阿尔兹海默病EOAD（10%）
发病年龄≤65岁 明确的基因APP、PSEN1，PSEN2
迟发性阿尔兹海默病LOAD（90%）
发病年龄≥65岁 暂无明确相关的基因，风险基因APOE
阿尔兹海默病发病机制
Β淀粉样多肽（Aβ）在大脑皮层和海马区神经细 胞外累积沉淀形成β淀粉样斑（Aβ plagque） 脑神经细胞内Tau蛋白异常聚集形成的神经原纤 维缠结（neurofibrillary tangles）迟发性阿尔兹 海默病LOAD（90%）
诊断标准：记忆力减退；其他认知能力减退；认知衰退足以影响社会功能；排除意 识障碍、谵妄等导致的上述症状。
常
• 阿尔茨海默病(AD )
见 的
• 血管性痴呆(VD )
痴
• 混合型痴呆
呆 类
• 路易体痴呆
型
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
• 帕金森病
痴呆的病因
变性病性
• 阿尔茨海默病 • 路易体痴呆 • Pick病 • 额颞痴呆
非变性病性
LOAD
APOE是一种载脂蛋白，它参与乳糜微粒和中间密度脂蛋白代谢。 APOE主要有三个等位基因型：APOE2、APOE3、APOE4。
阿尔兹海默病
阿尔兹海默病
阿尔兹海默病相关基因
Hardy J. Genetics of Alzheimer's disease[J]. Neurotherapeutics, 2014, 51(4):732-7.
阿尔兹海默病相关基因
Zou Z, Liu C, Che C, et al. Clinical Genetics of Alzheimer's Disease[J]. Biomed Research International, 2014, 2014(4):291862-291862.
路易体痴呆
血管性痴呆
血管性痴呆（VD）是指由缺血性卒中、出血性卒中和造成记忆、认知 和行为等脑区低灌注的脑血管疾病所致的严重认知功能障碍综合征。我 国VD的患病率为1.1%～3.0%，年发病率在5～9/1000人。
诊断要点：
➢1.神经心理学检查证实的认知功能明显减退，并有显著的社会功能下降。 ➢2.通过病史、临床表现以及各项辅助检查，证实有与痴呆发病有关的脑血管 病依据。 ➢3.痴呆发生在脑血管病后3～6个月以内，痴呆症状可突然发生或缓慢进展， 病程呈波动性或阶梯样加重。 ➢4.除外其他痴呆的病因。
• 血管性痴呆 • 感染性痴呆 • 代谢性 • 中毒性脑病 • 肿瘤
阿尔兹海默病
1.老年人最常见的神经
50
变性疾病。
40
2.发病率随年龄增高， 30
>65岁患病率约为
20
10
5%，>85岁为>20%，
0
患病率女：男为1.5-
65-69 70-74 75-79 80-84 85-89 90-94 95-99
目前国际上已经公认，DLB是一种在神经变性痴呆中仅次于阿尔茨海默 病的痴呆常见类型，约占尸检痴呆患者的15%～25%，仅次于阿尔茨海 默病。尽管缺乏权威的发病统计数据，中国60岁以上人群DLB发病率应 该在0.11%～1.18%之间。
额颞叶痴呆
目前已有7个额颞叶痴呆(FTD)的致病基因被成功克隆,包括: MAPT,GRN,C9ORF72,TARDBP,FUS,VCP和CHMP2B。
LOAD
ApoE4参与清除堆积在大脑中的β-淀粉样蛋白，但它的并没有很好 的完成工作。缺乏效率的原因之一可能是β-淀粉样蛋白凝结，干扰 大脑中突触的正常工作，导致认知功能障碍。
Rs429358
Rs7412
APOE4：高风险型，hom比正常人风险高14.9倍，占比2%-3%（正常人）,占比12%-15%（AD患者） APOE3：正常型，等位基因频率为79% APOE2: 低风险型，患病风险较正常人要低。
EOAD
PSEN1 and PSEN2 genes were suggested to be involved in gamma secretase activity. Most of the PSEN1 mutations have been reported as gain-of-function mutations, which could increase the gamma secretase cleavage. Several clinical phenotypes, such as late-onset AD, amyloid angiopathy, hemorrhagic stroke, and dementia with Lewy Bodies, were described in PSEN2 carriers .
数据来源：2016年10月专业版HGMD数据库
前体蛋白APP代谢途径
Aβ是诱导AD发生的起始因素。Aβ是经β-分泌酶和γ-分泌酶酶切产生。Aβ的大量生成、 聚集和沉积会对神经元产生直接毒害作用，还会诱导脑内炎症反应发生，Tau蛋白高度 磷酸化，最终导致神经元大量死亡，继而出现神经元丧失、神经纤维缠结等多种情况； 从而致使AD疾病的产生和恶化。
老年痴呆基因及 相关研究进展
痴呆
痴呆：是一种以认知功能障碍为核心症状的智能损害综合征。其特点是获得性、进 行性；病情发展可累及精神、行为，有的可出现人格障碍。损害的是意识的内容， 而非意识水平。 发病率：统计显示，2010年，全球大约有3560万痴呆患者。预计到2015年底，全 世界将有4700万痴呆患者，这一数值到2025年可能增至3倍。 65 岁以上老年人 AD 患病 率男性为 3.4%，女性为 7.7%，总患病率为 5.9%； 而 2010 年统计数据显示， 全国 65 岁及以上老年人 口已达 1.1883 亿 ，据此推算我国 65 岁以上 AD 患者在 600 万以上. 临床表现：痴呆的三大症状群为日常生活能力丧失，精神及行为异常，认知障碍。