植物活性成分1--概论和生物碱

古柯碱 cocaine
古柯树
㈤ 喹啉类
5 6 7 8
O N N OH O O
4 3 N 1 2
喹 啉
内酯结构 碱化开环 成盐溶于水
喜树碱 camptothecine
治白血病和直肠癌
喜 树
（六）异喹啉类
O O + OH N MeO OMe HO + OH N OMe
OMe
OMe
小檗碱（黄连素） 小檗碱（黄连素） berberine berberine
COO
毒扁豆碱 physostigmine 治疗青光眼
玫瑰树碱 ellipticine 抗癌作用，低毒。
(八 )
甾体类
H
N H H H HO H H H H H OH
OH
贝母碱 peimine verticine
(九) 萜类
OH OCH3 O C O CH3CH2 N O OCH3 OCH3 C O CH3 OH
生物碱的存在形式
1.游离碱：碱性极弱。 2.与酸形成盐：有机酸：柠檬酸、酒石酸等；特殊的 酸类：乌头酸、绿原酸等；无机酸：硫酸、盐酸等。 3.苷类：以苷的形式存在于植物中； 4.酯类：多种吲哚类生物碱分子中的羧基，常以甲酯
形式存在。
5.N-氧化物：植物体中的氮氧化物约一百余种。
苷类：糖或糖衍生物的端基C原子与另一类非糖物质连接形成的化合物。
猕猴桃碱 actinidine
蓖麻碱 ricinine
金雀花碱 cytisine
㈢吡啶类
O N O N
N
N O
苦参碱
matrine
氧化苦参碱 oxymatrine
苦 参
㈣莨菪烷类
莨菪烷：由吡咯啶和哌啶拼合而成的杂环。
分类：颠茄生物碱 古柯生物碱
N CH3
H N CH3 H
H3C
N
H H H
H
莨菪烷
植物天然活性成分
2015-2016-2
课程Βιβλιοθήκη Baidu述
崇尚自然、回归自然的生活方式和消费理念。 植物活性成分涉及食品、医药、化妆品等行业。
从哪来
怎么来
有何用
屠呦呦与青蒿素Artemisinin 2015年度诺贝尔生理学或医学奖
屠呦呦因发现治疗疟疾新型药物青蒿素和双氢青 蒿素而获奖，其余二人因发现治疗蛔虫寄生虫感 染的新疗法而获奖。
生物碱的提取与分离
提取
1.水溶性生物碱的提取 （1）水或酸水提取法：可直接用水或用0.5%～1%的 酸水提取。 常用酸：盐酸、硫酸、醋酸、酒石酸等。 方法：浸渍法。 缺点：提取液体积大、杂质多，需净化。
提取
（ 2 ）醇类溶剂提取法：适用于游离生 物碱及生物碱盐的提取。 方法：浸渍法和回流法。 缺点：常含有亲脂性杂质，可利用 生物碱溶于酸水，杂质不溶的性质加以 分离。
青蒿素的发现背景
1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为青蒿素，对 鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到100%。1973年经临床研究取得与实 验室一致的结果、抗疟新药青蒿素由此诞生。同年，屠呦呦研发 出青蒿素第一个衍生物双氢青蒿素，抗疟的疗效一下子提高了 10 倍。 1986年，青蒿素和双氢青蒿素获得新药证书。
1979年国家发明奖二等奖 2011年美国拉斯克奖 “美国诺贝尔奖”！
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中国先秦医方书《五十二病方》已经对植物青蒿有所记载； 公元前 340 年，东晋的葛洪在其撰写的中医方剂《肘后备急 方》一书中，首次描述了青蒿的退热功能； “青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。” 李时珍的《本草纲目》则说它能“治疟疾寒热”。
青蒿素的提取
屠呦呦又把青蒿提取物成功分离成中性和酸性两大部分。 后者毒性大，而且还没有抗疟的功能，屠呦呦除掉这一部 分，由此也解决了中草药含毒的副作用。
在证实了中性部分是青蒿抗疟的有效成分后，屠呦呦又做 猴疟的实验，同样取得了理想的效果。
结构解析
1972年，中科院生物物理所用当时最先进的“X衍射法”，帮 助屠呦呦确定了其青蒿提取物的立体化学结构：C15H22O5。 分子式中不含氮（N）元素，这意味着其青蒿提取物是完全不 同于喹啉类药物的一个全新的抗疟药。 屠呦呦和她的同事们将这种无色针状的晶体，命名为青蒿素。
季铵
仲胺
伯胺
N H
酰胺
伯、仲、叔胺：氨基（-NH3）的1, 2, 3 个H被烃基取代 季铵：带-OH 芳胺：带苯环 酰胺：带酰基
生物碱的生物活性
生物碱大多具有显著而特殊的生物活性。同一种生物碱可能 具有多种活性。 •吗啡、延胡索乙素具有镇痛作用； •阿托品具有解痉作用； •小檗碱、苦参碱、蝙蝠葛碱有抗菌消炎作用； •利血平（吲哚类生物碱）有降血压作用； •麻黄碱有止咳平喘作用； •奎宁有抗疟作用； •苦参碱、氧化苦参碱等有抗心律失常作用； •喜树碱、秋水仙碱、长春新碱、三尖杉碱、紫杉醇等有不 同程度的抗癌作用等。
非生碱的有机氮类，如毒蕈碱、辣椒素等）
按极性来分：亲水性成分、亲脂性成分。
生物碱的含义
生物碱的含义：是指来源于生物界（主要是植物 界）的一类含氮有机化合物。大多数有较复杂的 环状结构，氮原子结合在环内；多数具有碱性， 可以和酸形成盐；大都具有特殊而显著的生理活 性。 生物体内普遍存在的含氮有机化合物如氨基酸、 蛋白质、核酸、及某些含氮维生素除外。
生物碱的分类：按化学结构
㈠有机胺类
氮原子不结合在环内的一类生物碱
OH
CH OH
CH CH3 NHCH3
CH CH
CH3
NHCH3
麻黄碱
(1R,2S)
伪麻黄碱
(1S,2S)
ephedrine
pseudoephedrine
麻黄枝、茎
麻 黄
㈡吡咯烷类
由吡咯或四氢吡咯（吡咯烷）衍生的生物碱。
N H
N H
莨菪碱是由莨菪醇与莨菪酸缩合而生成的酯
H N CH3 OH
CH2OH
+
缩合
H
HOOC
C H
莨菪醇
莨菪酸
N CH3 OCO
CH2OH C H
莨菪碱（阿托品）
颠茄生物碱（belladonna alkaloids）
H N CH3 OCO
H
CH2OH C H
HO
N CH3 OCO
CH2OH C H
莨菪碱 hyoscyamine
细胞膜被破坏 膜通透性增加 大量的钙离子会进入细胞内，诱 导细胞程序化死亡
细胞内的渗透压发生变化，细胞 吸收大量水分发生膨胀直至死亡
青蒿素的构效关系
过氧桥环为其抗疟活性必要基团; 抗疟活性的存在归功于内过氧化物-缩酮-乙缩醛-内 酯的结构； 取代基链长增加对抗疟活性提高有利,但取代基过大 反而降低活性,因此取代基链长不宜过长，可在端处 分支; 分子中引入亲水性基团或使其极性增大，抗疟活性减 小——为保持和增加抗疟活性，其亲酯性非常重要。
药根碱 药根碱 jatrorrhizine jatrorrhizine
黄
连
（七）吲哚类
H
4 5 6 7 1 N H 3 2
CH2OH CONH Me N Me
吲哚
N H
麦角新碱 ergonovine ergometrine
（七）吲哚类
CH3 CH3 N N CH3 N CH3 N H CH3
CH3NH
青蒿素的发现背景
20世纪60年代初 越南战争爆发，全球疟疾严重。传统治疗疟疾的 西药副作用大，易产生抗药性，且价格昂贵。 1967年5月23日 周恩来总理就研发抗疟新药问题作出批示，并在 军事医学科学院内特设了一个“523办公室”，要求要调动全国的 力量研发抗疟新药。 1969年初 屠呦呦被任命为523小组组长，全面负责工作。
Me N Me
Me
N
Me CH 3O
OMe
O
CH 3O N H H O N OH O CH3
O
OH Cl
MeO
N OMe
Me
莲氏花烷 hasubanane
间千金藤碱 metaphanine
短防已碱 acutumine
50
N OH >
+
O N H > NH2
> N > Ar-NH2 > 叔胺 芳胺
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全国许多科研单位对青蒿进行了筛选，然而却发现 青蒿提取物无效。屠呦呦领导的中医所“523”小组 对青蒿素进行分析，用乙醚低温提取的方法证明， 青蒿素的过氧结构在通常提取中被破坏，进而丧失 抗疟活性。
青蒿素的提取
传统方法：中药水煎法，高温破坏有效成分 青蒿药材含抗疟活性的部分是在新鲜的叶片里，而非根、茎 部位；最佳的采摘时节是青蒿即将开花的时刻。
些次生代谢产物 (如萜类、黄酮、生物碱、甾体、 木质素、矿物质等)。这些物质对人类以及各种生物 具有生理促进作用，称为植物天然活性成分。
课程概述
天然活性成分的生物合成： 一次代谢过程：对维持植物生命活动来说是不可缺少
的过程，且几乎存在于所有的绿色植物中。
一次代谢产物：糖、蛋白质、脂质、核酸等这些对植
H O N CH3 OCO CH2OH C H
O
山莨菪碱 anisodamine
H N CH3 OCO OH CH2OH
东莨菪碱 scopolamine
樟柳碱 anisodine
颠茄
古柯生物碱（coca alkaloids）
COOH H N CH3 OH
COOCH3 H N CH3 O C O
爱康宁 ecgonine
N Me O
Me
OCH3
HO
O
石斛碱 dendrobine
乌头碱 aconitine
(十) 大环类
Cl MeO Me N O O O Me N H O Me Me O MeO OH N H O H Me O Me
Me
美登碱 maytansine
高效低毒、安全幅度大的抗癌活性成分
(十一)其他类型生物碱
双氢青蒿素
青蒿素
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疟疾是经按蚊叮咬或输入带疟原虫者的血液而感染疟 原虫传染病。本病主要表现为周期性规律发作，全身 发冷、发热、多汗，长期多次发作后，可引起贫血和 脾肿大。
人物简介
屠呦呦， 1930 年 12 月 30 日出生于浙江宁波，是中 国中医科学院终身研究员兼首席研究员，青蒿素 研究开发中心主任。 她无博士学位、无留洋背景、 无院士头衔，被戏称“三无”科学家。 1955年（ 25 岁），毕业于北京医学院（现为北京大学医学部）药学系，分 配在卫生部中医研究院（现中国中医科学院）中药研究所工作。 1969年（39岁），中国中医研究院接受抗疟疾药研究任务，屠呦呦任科技组 组长。
HR-MS:分子式C15H22O5
青蒿素的生理功效
抗疟：作用方式主要是干扰疟原虫的表膜-线粒体。可能 是青蒿素作用于食物泡膜，从而阻断了营养摄取的最早阶 段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿，迅速形成自噬泡，并 不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。 抗肿瘤：肿瘤细胞膜是青蒿素攻击的主要靶点。青蒿素既 可以通过诱导肿瘤细胞发生“凋亡”。 从机理上讲，疟原虫和肿瘤细胞都含有较高的铁成分，而 青蒿素可以结合铁元素，产生自由基，破坏细胞膜。
生物碱的分布
多分布于双子叶植物中，少数单子叶植物和裸子 植物也有分布。 双子叶——防己科、婴粟科、夹竹桃科、毛茛科、 豆科、马钱科、茄科、小檗科等。 单子叶——兰科、百合科、石蒜科、禾本科等。 裸子——麻黄科、红豆杉科、三尖杉科等。 多集中分布于植物的某一器官。 金鸡纳——树皮；麻黄——髓 多种生物碱共存且结构类似。
改用低沸点溶剂处理青蒿，得到的提取物疗效更高更稳。 60°C的乙醚冷浸法处理青蒿，然后将提取物注入染有鼠疟 的小白鼠，发现对鼠疟的抑制率有了明显的提高。——证 明低温提取是保障青蒿疗效的关键。 1971年，屠呦呦提取到191号（即191次实验）药物样品， 显示出100%的鼠疟原虫抑制率。
青蒿素衍生物
青蒿素具有水溶性差、热稳定性差的缺点，制成片 剂因其难溶性，生物利用度低，且体内代谢快。 而纳米青蒿素的水溶性好，制成针剂后可进行静脉 注射，将极大地提高药效，减少用药量，扩大应用 范围。
课程概述
天然活性成分的定义：构成植物体内的物质除水分、
糖类、蛋白质类、脂肪类等必要物质外，还包括一
吡咯
四氢吡咯
㈡吡咯烷类生物碱
简单的吡咯衍生物
O
OCOMe
O N Me N Me
N Me
O N Me
红古豆碱 cuscohygrine （无活性）
红古豆醇苦杏仁酸酯 （有活性）
㈢吡啶类 由吡啶或六氢吡啶衍生的生物碱。 分类：简单吡啶衍生物、喹诺里西啶
N
N
吡啶
喹诺里西啶
㈢吡啶类
OMe CN Me Me N N N Me O O NH
物机体生命活动来说不可缺少的物质。
二次代谢过程：并非在所有的植物中都能发生，对维
持植物生命活动来说又不起重要作用的过程。
二次代谢产物：生物碱、萜类、苯丙素类成分。
植物体内的代谢过程
天然活性成分的分类
按化学结构分：糖苷类、苯丙素类、醌类、黄酮类、
萜及其苷类、甾体及其苷类、生物碱类。 按酸碱性来分：酸性成分（脂肪酸类、苯丙酸类、含 羧基皂苷、蒽醌类、黄酮类），碱性成分（生物碱、