胺碘酮应用指南解读 (幻灯片+文)

AM慢性电生理作用 离子流 2) 慢性电生理作用(离子流 慢性电生理作用
AM 80－100mg /kg/d － ① ICa-L ② Ikr ③ Iks ④ Ito ⑤ Ik1 电流密度 ↓ 电流密度 ↓ 电流密度 ↓ 电流密度 ↓ 7天－4周 天 周 61％ 61％ 45％ ％ 23－44％ － ％ 44％ ％
(2) 房颤复律或维持窦律 未经 房颤复律或维持窦律(未经 未经FDA批准 ，但共识为适应证， 批准)， 批准 但共识为适应证， 用于： 用于： 器质性心脏病AF ①器质性心脏病 尤其心梗、心衰阵发性AF ②尤其心梗、心衰阵发性 既往史无器质性心脏病， ③既往史无器质性心脏病，但AF其他药物不能控制或 其他药物不能控制或 不能耐受 (3) 非持续性室速或频发室早者，限用于： 非持续性室速或频发室早者，限用于： 左心功能不全， ①左心功能不全，EF<0.35 心肌梗死， ②心肌梗死，多形性室早 单用β ③单用β－受体阻滞剂不能控制者
6. AM慢性电生理作用 动作电位 1) 慢性电生理作用(动作电位 慢性电生理作用
对房、 均延长， ① 对房、室、SAN、AVN、浦氏纤维的 、 、浦氏纤维的APD均延长， 均延长 相应的REP也延长 相应的 也延长 慢性口服的I ② 慢性口服的 类作用有较大的分歧意见 二组学者意见， 以Singh和Gallagher二组学者意见，对Vmax无影响 和 二组学者意见 无影响 等学者意见， 以Mason等学者意见，Vmax表现使用抑制 等学者意见 表现使用抑制 一般认为对Vmax无影响，在高组织浓度时 无影响， 一般认为对 无影响 在高组织浓度时Vmax轻 轻 度抑制(↓18%) 度抑制 延长的频率依赖与其他III类药物不同 ③ APD延长的频率依赖与其他 类药物不同 延长的频率依赖与其他 AM表现 表现APD延长，频率依赖呈“钟”形 延长， 表现 延长 频率依赖呈“ 或随频率增加(0.1－3.3HZ)呈线性延长 或随频率增加 － 呈线性延长 Ikr阻滞剂 阻滞剂APD呈反转使用依赖 呈反转使用依赖
AM的急性电生理作用 特征 的急性电生理作用(特征 的急性电生理作用 特征3)
(1) 抑制内向 Na、ICa-L 抑制内向I 呈电压、 呈电压、使用依赖 抑制心肌细胞兴奋性(自律 自律)和传导性 抑制心肌细胞兴奋性 自律 和传导性 (2) 对Iks、Ikr、IKACh、IKNa都有抑制作用 抑制I 抑制 k1的浓度较大 抑制I 抑制 to的作用尚不清楚 (3) 急性 急性AM对APD影响不定的原因 对 影响不定的原因 AM对内向电流的抑制使 对内向电流的抑制使APD缩短 对内向电流的抑制使 缩短 AM对外向电流抑制使 对外向电流抑制使APD延长 对外向电流抑制使 延长 AM浓度不同、实验动物不同、心肌组织不同、 浓度不同、 浓度不同 实验动物不同、心肌组织不同、 实验条件不同， 实验条件不同，对内向外向电流有区别
8. AM代谢产物 代谢产物DEA作用 代谢产物 作用
(1) 长期应用 长期应用AM，它的代谢产物 ，它的代谢产物DEA可在心肌积聚 可在心肌积聚 (2) AM对Vmax的慢性影响有较大的差别与 的慢性影响有较大的差别与AM和DEA在 对 的慢性影响有较大的差别与 和 在 心脏积聚有关 ①高积聚(AM 55－104µg/g，DEA 56－66 µg/g)，明显 高积聚 － ， － ， 抑制Vmax和传导速度 和传导速度 抑制 可忽略I ②低积聚(AM 4－15µg/g，DEA 1－3 µg/g)可忽略 类 低积聚 － ， － 可忽略 作用
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
4. 药动学特征 药动学特征(1)
正确使用AM，必需了解它的药动学 ， 正确使用 (1) 脂溶性，口服吸收不完全 脂溶性，口服吸收不完全(30%－50%) － (2) 被组织广泛摄取，但个体差别甚大 被组织广泛摄取， (3) 清除半衰期 静注从血液中消失很快，分布到组织 不是真正的 不是真正的T 静注从血液中消失很快，分布到组织(不是真正的 1/2) 口服真正的清除半衰期60天以上 口服真正的清除半衰期 天以上
胺碘酮应用指南解读
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® 盐酸胺碘酮
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1. 简史
(1) 胺碘酮 胺碘酮(amiodarone AM)于1962年在 年在Belgium(Labqz 1nc) 于 年在 合成
(2) 60年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛 年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛 (Vasteseager Metal Acta Cardiol, Belg. 1967:22:483-500) (3) 70年代 年代Rosenbaum把它引入抗心律失常治疗 欧美、南非 把它引入抗心律失常治疗(欧美 年代 把它引入抗心律失常治疗 欧美、南非) (4) 1985年美国 年美国FDA通过用于危及生命的 通过用于危及生命的VT/VF，也用于 年美国 通过用于危及生命的 ，也用于AF
(3) AM、DEA积聚高低反映了不同物种的药动学差别 、 积聚高低反映了不同物种的药动学差别 (4) 据放射配体结合研究，DEA与钠通道结合能力与 据放射配体结合研究， 与钠通道结合能力与AM相 与钠通道结合能力与 相 似，但钙通道结合能力只及AM的1/10 但钙通道结合能力只及AM的 (5) DEA的急性灌注试验，不延长心室肌的 的急性灌注试验， 延长， 的急性灌注试验 不延长心室肌的APD延长，浦 延长 氏纤维的APD略有缩短，SAN活性有 略有缩短， 活性有↓ 氏纤维的 略有缩短 活性有 DEA的单次静注增宽 的单次静注增宽QRS波，比AM强2.6倍 的单次静注增宽 波 强 倍 可见在评价AM慢性作用时，还有DEA参与，增加了复 慢性作用时，还有 参与， 可见在评价 慢性作用时 参与 杂性
5. AM急性电生理作用 (动作电位 1) 急性电生理作用 动作电位
(1) 降低 降低Vmax (2) 表现浓度、频率、电压依赖 表现浓度、频率、 (3) 对静息膜电位无影响 (4) 对APD影响，分歧意见较多 影响， 影响 基本不影响QT间期 基本不影响 间期 (5) 可抑制慢反应细胞活性
AM急性电生理作用 离子通道 2) 急性电生理作用(离子通道 急性电生理作用
3. 为何现在要制订应用指南
(1) 90年代后 年代后AM使用全球性增长 年代后 使用全球性增长 年占了总的抗心律失常药物处方的24.1％ 到1998年占了总的抗心律失常药物处方的 年占了总的抗心律失常药物处方的 ％ 其中欧洲占34.5％ 其中欧洲占 ％ 北美占32.8％ 北美占 ％ 拉丁美洲占73.8％ 拉丁美洲占 ％ 亚洲国家占的比例较小 (2) AM使用范围扩大，几乎适用于各种室上速和室速 使用范围扩大， 使用范围扩大 (3) 其有效性和安全性有了循证医学证据 因此有必要规范它的使用方法、 因此有必要规范它的使用方法、指征 ( Connol ST Circulation 1999: 100:2025-2034)
药动学特征(2) 药动学特征
(4) 达到组织稳态浓度，需有较长的负荷期 达数周以上 达到组织稳态浓度，需有较长的负荷期(达数周以上 达数周以上) (5) 600mg/d－1200mg/d口服负荷 －2周，不一定能见到预 口服负荷1－ 周 － 口服负荷 期治疗效果， 期治疗效果，不代表远期无效 (6) 负荷量越大，起效越快 负荷量越大， (7) 血浓度测定并不能预示临床治疗效果
7. AM慢性作用机制 慢性作用机制
(1) 长期服用 长期服用AM者，Kv1.5的mRNA明显降低 明显降低(↓41%) 者 的 明显降低 (2) Kv1.5通道的基因表达，受AM的慢性作用而下调 通道的基因表达， 通道的基因表达 的慢性作用而下调 (3) 分子生物学研究表明，在AM的慢性作用下，Kv家 分子生物学研究表明， 的慢性作用下， 家 的慢性作用下 族通道结构和功能已不同于原来的通道 (4) AM的慢性作用在基因水平上修饰了钾通道表达 的慢性作用在基因水平上修饰了钾通道表达 (5) 正常钾通道的表达需 介导 正常钾通道的表达需T3介导 AM在细胞或亚细胞水平上拮抗了 在细胞或亚细胞水平上拮抗了T3 在细胞或亚细胞水平上拮抗了 AM拮抗 经下列三途径： 拮抗T3经下列三途径 拮抗 经下列三途径： 抑制T3、 进入细胞内 ① 抑制 、T4进入细胞内 抑制T4转成 转成T3 ② 抑制 转成 抑制T3与核受体结合 ③ 抑制 与核受体结合 (7) 实际上 实际上AM抑制了 对钾通道基因的正常表达 抑制了T3对钾通道基因的正常表达 抑制了
电流密度 ↓ 13－62％ － ％
因此慢性AM作用突出表现 作用突出表现APD延长 因此慢性 作用突出表现 延长
AM慢性电生理作用 特征 3) 慢性电生理作用(特征 慢性电生理作用
有似心脏甲减样反应 APD延长 延长 Iks抑制 心动过缓 β－受体密度↓ 受体密度 心脏ATP酶活性 酶活性↓ 心脏 酶活性 Na/K ATP酶活性 酶活性↓ 酶活性
(3) 抑制外向电流 抑制I ① AM 10 µM抑制 ks 抑制 也能抑制I ② AM也能抑制 kr(5 µM) 也能抑制 ③ 对Ito的抑制作用尚不清楚 ④ AM 10－20 µM抑制 k1的内向、外向成分分别 ％ 抑制I － 抑制 的内向、外向成分分别14％ (-120mV)、12％(-50mV) 、 ％ 抑制I ⑤ 抑制 K.Na 0.1-10 µM， IC50 1 µM ， 有助于治疗急性心肌缺血、洋地黄过量、 有助于治疗急性心肌缺血、洋地黄过量、快速 心律失常 ⑥ 抑制IKACh 抑制 IC50～2 µM，有助于中止AF ～ ，有助于中止
9. 哪些心律失常病人适合选用 哪些心律失常病人适合选用AM
(1) 危及生命的室性心律失常 危及生命的室性心律失常(FDA批准 批准) 批准 此类心律失常指室颤(VF) ① 此类心律失常指室颤 和血液动力学不稳定室速(VT) 和血液动力学不稳定室速 尤其适用于： ② 尤其适用于： ⅰ. 急性或陈旧性心肌梗死者 ⅱ. 左室功能不全或慢性充血性心衰者 心梗或心肌病猝死高危不能植入ICD者 ⅲ. 心梗或心肌病猝死高危不能植入 者 植入ICD频发电击者 ⅳ.植入 植入 频发电击者
药动学特征(3) 药动学特征
(8) AM活性代谢产物去乙基胺碘酮 活性代谢产物去乙基胺碘酮(DEA) 活性代谢产物去乙基胺碘酮 长期应用， 长期应用，DEA血浓度可超过母药 血浓度可超过母药 (9) 血浆浓度 血浆浓度(AM)超过 超过2.5mg/L，则毒性危险 超过 ，则毒性危险↑ (10) 室速、室上速远期治疗的最佳维持量 室速、室上速远期治疗的最佳维持量200－400mg/d － 个别病例100mg/d也能有效 也能有效 个别病例 (11) AM通过肾脏途径排出很小，肾功能不全者应用安全， 通过肾脏途径排出很小， 通过肾脏途径排出很小 肾功能不全者应用安全， AM及EAD不能经透析排出 及 不能经透析排出
(1) 抑制 抑制INa 0.1－7.3µM，IC50 3.6 µM － ， 钠通道从失活状态恢复延迟 使用依赖阻滞 膜电位降低， 抑制加强(电压依赖阻滞 电压依赖阻滞) 膜电位降低，INa抑制加强 电压依赖阻滞 (2) 抑制 Ca-L 1－3 µM 抑制I － 失活态阻滞强于静息态 使用依赖 3H－Nitrendipine证明 证明AM的IC50～0.25 µM － 证明 的 ～ (竞争抑制 竞争抑制) 竞争抑制
2. 早期药理学和药代动力学的认识
80年代已基本认识了它的电生理作用和药代动力学 年代已基本认识了它的电生理作用和药代动力学 (1) 延长心肌细胞动作电位，包括旁道，具奎尼丁样作用 延长心肌细胞动作电位，包括旁道， (2) 具β－受体阻滞作用 (3) 抑制心肌收缩力低于其他 抑制心肌收缩力低于其他AAD (4) 除抑制 除抑制SAN、AVN活性外，无其他电生理毒性 活性外， 、 活性外 (5) 600mg/d，10天后摄取量与排量相等 ， 天后摄取量与排量相等 (6) 脂肪、肌肉含量 －30倍于血浆量 脂肪、肌肉含量10－ 倍于血浆量 (7) 血浓度与抗心律失常活性无相关性