真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用
冷冻干燥技术
一.冷冻干燥在药学上的应用
1.用于不稳定药物的干燥
主要适用于受热不稳定、易氧化、贮存过程易水解的药物。 例如青霉
素、链霉素、苯巴比妥纳、激素类及药用酶等制剂。 2.在药物剂型方面的应用 主要是解决药物剂型不稳定的问题，可以解决在乳剂和混悬剂中出现的 油滴、粒子发生沉降絮凝等现象,保持良好的分散状态。 3.可使固体药物粒度减小 可以较好地解决固体药物的分散,不但使药物粒度减少,而且能够改善疏
机械结合水：包括表面湿润水分、孔隙中的水分和毛细管中水分等。
这类水分与物料的组织结合强度较弱，完全满足纯水升华的条件。
物化结合水：包括吸附、渗透在物料的细胞或纤维皮壁及生物胶体纤 维毛细管中的结合水。它们与物料的结合强度较大，一般蒸发可除掉 一部分，但升华则较难达到干燥要求。 化学结合水：指结晶形态的水，如葡萄糖钙（ C6HO6Ca(OH)2·H2O ）、 石膏（CaSO4·2H2O）等，这种结合形态的水不能用冻干法去除。
发展历史
冷冻干燥技术的发展历史
其他产业相继应用冷冻干燥技术 用于为军队保存青霉素及血浆 英国科学家华莱斯顿首次发明 首次实现血清的冷冻干燥
1909年 1813年 1933年
1935年 1940年
1950年 1980年
沙克尔首次对生物制品进行冻干 引起各国学者的重视与研究 各种形式的冷冻干燥设备相继出现
以下，否则冷冻浓缩液将发生流动，从而破坏了冷冻建立起来的微 细结构，就会发生塌陷。目前，DSC是测量Tg’最有力的工具之一。
预冻冷源
干冰和乙醚混合：最低可达-72℃；
液氮：最低可达-196℃
压缩式制冷机：单级压缩机-30℃，双级压缩机可达-40~-60℃。两级单
级压缩机组成的复叠式循环可达-60~-80℃，一个单级一个双级-100℃。
真空冷冻干燥剂 用途
真空冷冻干燥剂用途
真空冷冻干燥剂是一种用于去除物质中水分的工业化学品。
它
的主要用途之一是在实验室或工业生产中用于冷冻干燥过程。
冷冻
干燥是一种将物质从冷冻状态转变为气态状态，同时维持其原有结
构和性质的过程，这种过程对于保存药物、食品、生物制品等具有
重要意义。
真空冷冻干燥剂在这个过程中起到了吸附水分并保持真
空状态的作用，从而防止物质受潮、变质或失去活性。
此外，真空冷冻干燥剂还可用于制备高纯度的化学物质，例如
在有机合成中去除水分，提高反应的纯度和产率。
在生物制药领域，真空冷冻干燥剂也被用于制备生物制品和药物，以确保其长期保存
和稳定性。
在工业生产中，真空冷冻干燥剂还可用于去除工业产品中的水分，例如在化工、食品加工、材料制备等领域。
它能够帮助产品更
好地保存和运输，并且提高产品的质量和稳定性。
总的来说，真空冷冻干燥剂在实验室研究、生物制药、化工生
产等领域都有着重要的用途，它能够有效去除物质中的水分，保持
产品的质量和稳定性，是许多行业中不可或缺的重要化学品之一。
冷冻干燥技术在制药领域的应用
、ห้องสมุดไป่ตู้
冷冻干燥技术是一种在低温条件下对产 品进 行干燥处理 的～种 工艺， 其具备着常规干燥条件下不可 比拟的工作优 势。这种干燥技术最早出现于 十九世纪世纪初期 ， 是在食品加工领域应用较 多的一种 ， 直至上个世纪后 期 才在制药领域 得到使用 。这种技术的出现对于制药生产而言可谓 是一个质 的飞跃， 对制药行业 的发展有着极大的推 动和促进作用 。 １ 、 冷冻干燥技术概念 为 了生存 ， 人类每天都需要摄取食物 中所含有 的水分 为 了生存 ， 人 类 保存食物、 药物必须要除去水分 ， 为 了更好 的生存 ， 人类很多生活资料 必须 要彻底 的去除水分 。 在 这种 时代背景下， 我们便会发现干燥技术是一个多么 重要的工作 。 干燥技术 是保证物质不致腐败和变质的主要方法之～， 是 目前 社会 生产领域 中最为常见的工作。 冷冻干燥技术 作为一项干燥新技术， 在近 年来 的社会发展中得到了广 泛的应用 ， 尤其是在食品生产 、 药品生产和农副 业加 工等领域 中， 更是成为产品保鲜 、 保质的主要手段 。所谓的冷冻干燥技 术也被人们广泛的称之为动感技术 ， 是温度在０ ｑ Ｃ以下进行水分去 除的一种 技术 。 ２ 、 特 点 在现阶段的社会发展中， 干燥技术的应用不断深入 ， 这也使得干燥技术 的使用方法得到了极大的优化和改进 。 冷冻干燥技术作为一种工作新技术 ， 其主要的特点表现在 以下几个方面： ２ ． １ 、 冷冻干燥法通 常都是在低温条件下进行 的， 其在应 用的过程 中热 敏性的物质在高温干燥条件下容易产生性 能变化 ，而采用冷冻干燥方法则 有效的避免了这一问题 的产生 。 ２ ． ２ 、 冷冻干制 品药液在冻 结前进行分装 ， 剂量十分准确 ， 同时在制药生 产中对于药品的生产优势也较为明显。 ２ ． ３ 、 冷冻干燥过程 中避 免了化学 、 物理和霉菌等相关变化模式 ， 其需要 确保制品的物理性质不变。 因此在应用之中采用冷冻干燥方法进行处理， 这 对 于提 升 药 品 稳 定 性 十 分有 效 。 ２ ． ４ 、 冷冻干燥方法 的选用有助于药品稳定性 。在药品生产 中， 冻结条件 下的药性经济危机稳定， 避 免了药物失衡而产生的药效流失。 这种方法的应 用中， 药物在在干燥之后 ， 虽然其体积一定程 度上缩小 、 变化， 但是其颜色和
冷冻干燥技术在制药工艺中应用论文
冷冻干燥技术在制药工艺中的应用研究【中图分类号】r94 【文献标识码】a 【文章编号】1672－3783(2011)06－0365－01【摘要】随着科技的飞速发展和人们对健康需求的不断提高，冷冻干燥技术因其加工后的药品具有一定的稳定性和生物活性，被广泛应用于药品制作中。
但因药品冷冻干燥技术涉及到制冷与真空技术等多个门类的科技知识，受到多种因素的影响，还有待进一步优化和改进。
【关键词】冷冻干燥技术；制药工艺；应用冷冻干燥技术是一项对食品、药品护色、保鲜、保质的高新加工技术，被认为是目前最优良、最为先进的干燥技术之一，简称冻干技术。
随着科技的发展和社会的进步，人民群众对健康保障的需求不断提高，各种先进的科学技术被应用于药品的制作中，冷冻干燥技术因其加工后的药品具有较高的稳定性和生物活性，受到了药品制作企业的青睐，但因这项技术受到多种因素影响，还有待于进一步优化和改进。
1 冷冻干燥技术的工作原理及特点药品冷冻干燥过程主要由药品准备、预冻、升华干燥和解吸干燥、密封保存等五个环节组成，其工作原理是在低温下将药品溶液冻结，进而在真空条件下进行升华干燥，同时除去在这一环节中所产生的冰晶，再通过解吸干燥除去药品中的部分结合水，最终得到干制品。
经过冷冻干燥技术加工后的药品剂量准确，药物成分损失小，结构稳定、容易储存，复水性好并容易恢复活性，药效显著。
因此被广泛应用于制备药物包埋剂脂质体、口服速溶药物及固体蛋白质药物等药品的制作中。
药品冷冻干燥技术涉及到生物学、药学、制冷、真空和控制等领域，在具体的药品生产过程中受到药品性质、真空、温度、时间、速率、能耗等方面因素的影响，其工艺流程也有很大的改进空间。
2 影响药品冷冻干燥技术的因素及优化从药品冷冻干燥的流程着手进行分析，影响药品冷冻干燥效果的因素初步有以下几方面：2.1 药品准备环节：药品的成份都将会影响到冷冻干燥的效果。
药液的生物活性度、药液共熔点以及药液中的液体和固体的比例都是进行药品冻干加工的重要参考指标。
生物药品冷冻干燥的研究
类型川，如表ｌ所示。
表ｌ生物药品冻干常用的冻干保护剂
对于生物药品冻干保护剂的选择，Ｃ垒亚曼ｎ！盟独Ｐｉｋａｌ㈣总结了为：（１）冻干保护剂可全 部或部分玻璃化；（２）冻干保护剂的玻璃化温度Ｔｇ应尽量高。
Ｃｒｏｗｅ ｆ５６】认为：为有效的保护生物药物的活性，仅样品在玻璃化温度以下保存是不够的，
在冻干干燥过程中，干燥层的温度要始终低于其塌陷温度Ｔｃ。对于搁板加热式冻干机， 升华干燥过程中，只要控制样品冻结层的温度低于其共晶温度或玻璃化转变温度，其干燥层 的温度一般不超过其塌陷温度。而对于辐射加热的冻干机，塌陷温度是工艺过程控制中的一 个重要参数。 ３．２冻干过中的压力控制
在冻干过程中，升华的水蒸气从升华界面通过多孔干燥层时的阻力，比由干燥层外表面
３生物药品冻干工艺控制参数与冻千保护剂
３．１共晶点温度Ｔｅ、玻璃化转变温度Ｔｇ和塌陷温度Ｔｃ 共晶点温度Ｔ。、玻璃化转变温度Ｔｇ和塌陷温度Ｔｃ是冻干工艺参数控制中最重要的三个参
数。三参数即相互独立，又具有一定的联系，三参数对冻干工艺控制设计有重要的意义。 （１）共晶点温度Ｔｅ。共晶点温度指在溶液降温过程中，当溶液被冷却到冰点时，开始
生物药品主要包括蛋白类药品、激素、病毒、疫苗、细菌、酵母、抗生素、抑制剂、脂 质体等。在生物药品领域，冷冻干燥技术是一项极为重要的制剂工艺，据文献报道，约有１４％ 的抗生素类药品需要冻干，约有９２％的生物大分子类药品需要冻干，约有５２％其它生物制剂 需要冻干｛３ｌ。生物药品冷冻干燥过程是将含水药品冻结成固态后，在低温、真空状态下，使其 中水分升华或解吸出去，以达到药品能长期保存的一种方法。药品冻干技术涉及到传热传质 学、制冷技术、真空技术、自动控制、生物化学、药剂学等学科。对生物药品的冷冻干燥与 冻干过程中动态参数测量及控制方法的研究对提高医药工业技术水平具有特殊重要的意义。
真空冷冻干燥机的原理
真空冷冻干燥机的原理00冷冻干燥(以下简称冻干)就是将含水物质，先冻结成固态，而后使其中的水分从固态升华成气态，以除去水分而保存物质的方法。
冻干加工工艺对于某些生物制品、药品的制造起到关键性作用。
如麻疹疫苗和卡介苗冻干前在保冷情况下的有效期只有3个月，而卡介苗的安全试验就需耗时2个月才能完成。
冻干工艺使卡介苗的活菌数经4~5年存放后仍保持在合格水平。
目前冻干工艺生物制药中主要应用于生物、生化制品、中药注射剂制品和热不稳定的抗生素类制品的生产。
冷冻干燥机的工作原理冷冻干燥是利用升华的原理进行干燥的一种技术，是将被干燥的物质在低温下快速冻结,然后在适当的真空环境下,使冻结的水分子直接升华成为水蒸气逸出的过程.冷冻干燥得到的产物称作冻干物(lyophilizer)，该过程称作冻干(lyophilization)。
物质在干燥前始终处于低温冻结状态),同时冰晶均匀分布于物质中,升华过程不会因脱水而发生浓缩现象,避免了由水蒸气产生泡沫、氧化等副作用。
干燥物质呈干海绵多孔状，体积基本不变，极易溶于水而恢复原状。
在最大程度上防止干燥物质的理化和生物学方面的变性。
冷冻干燥机系由制冷系统、真空系统、加热系统、电器仪表控制系统所组成。
主要部件为干燥箱、凝结器、冷冻机组、真空泵、加热/冷却装置等。
它的工作原理是将被干燥的物品先冻结到三相点温度以下，然后在真空条件下使物品中的固态水份(冰)直接升华成水蒸气，从物品中排除，使物品干燥。
物料经前处理后，被送入速冻仓冻结，再送入干燥仓升华脱水，之后在后处理车间包装。
真空系统为升华干燥仓建立低气压条件，加热系统向物料提供升华潜热，制冷系统向冷阱和干燥室提供所需的冷量。
本设备采用高效辐射加热，物料受热均匀;采用高效捕水冷阱，并可实现快速化霜;采用高效真空机组，并可实现油水分离;采用并联集中制冷系统，多路按需供冷，工况稳定，有利节能;采用人工智能控制，控制精度高，操作方便。
对冻干制品的质量要求是:生物活性不变、外观色泽均匀、形态饱满、结构牢固、溶解速度快，残余水分低。
冷冻干燥技术在制药工艺中的应用
冷冻干燥技术在制药工艺中的应用【关键词】冷冻；干燥；制药工艺；应用冷冻干燥技术指将含水物料冷冻到冰点以下使水转变为冰，然后在较高真空下将冰转变为蒸气而除去的干燥方法，是目前公认的最为环保、优良的干燥技术，因而在药品制造领域应用较为普遍。
1.冷冻干燥技术概述冷冻干燥技术处理分为准备药品、对药品进行预冻处理、解吸与升华干燥、密封保存五个步骤，这五个处理步骤必须按照相关规范要求进行，主要因为每个步骤的处理质量会给下个步骤的处理带来直接影响，进而影响药品整体处理效果，造成不必要药品的浪费。
因此，使用冷冻技术处理时技术人员应以身作则，按照处理规范对药品进行处理。
同时加强对处理质量的检查，发现质量问题应及时采取有效措施解决，尝试对恢复处理材料，实在不行则只能放弃。
冷冻干燥处理技术工作原理为：将药品溶液置于温度较低的环境冻结处理，然后将其转移到真空环境中升华干燥，同时将该过程产生的冰晶清理干净，最后通过吸解干燥方法将药品中存在的结合水处理干净，得到最后的干制品。
经冷冻干燥技术处理的干制品在我国食品行业较为常见，例如在超市中见到的各种真空速冻食品等。
该种技术之所以能在食品行业得到大力应用，因为经其处理后的产品不但能够满足长时间运输需要，而且对于容易变质产品的存放无疑是一种最佳选择。
不过，该种技术最为显著的运用则表现在医药行业，首先，该技术使短缺药物的长时间保存成为可能，满足了救治病人方面要求；其次，之前无法进行的科学研究在技术条件下得以顺利开展，一定程度上促进了医药行业的发展。
不过我们在享受冷冻干燥技术为制药等领域带来便利的同时，应注意其在发展中存在的问题，进而寻找出解决措施，为冷冻干燥技术更好的造福人类奠定坚实的基础。
2.药品冷冻干燥技术应用冷冻干燥技术处理的各个步骤联系紧密，而且处理过程中容易受到其他因素的影响，因此实际处理时怎样采取有效措施排除来自其他因素的干扰，保证药品处理质量成为冷冻干燥技术应用的重要问题，下面针对冷冻干燥技术处理的不同步骤应注意的问题进行详细的探讨。
冷冻干燥技术在药物制剂中的应用案例
冷冻干燥技术在药物制剂中的应用案例导语：随着现代医学科技的不断发展，冷冻干燥技术在药物制剂中的应用也越来越广泛。
冷冻干燥技术以其独特的优势在制药领域中得到广泛应用，并成为药物研发和生产过程中不可或缺的环节。
本文将以几个典型的应用案例为例，说明冷冻干燥技术在药物制剂中的重要性和应用价值。
案例一：疫苗制剂中的冷冻干燥技术疫苗是预防和控制传染病的重要手段，但许多疫苗由于其成分的特殊性，需要在低温环境中储存和运输。
冷冻干燥技术通过将疫苗制剂冻结并在真空条件下脱去水分，使其变成干燥的粉末状，从而延长疫苗的保质期。
同时，冷冻干燥技术还能有效保留疫苗中的活性成分，确保疫苗的疗效。
案例二：蛋白质制药中的冷冻干燥技术蛋白质是重要的生物活性分子，在制药领域中应用广泛。
然而，由于蛋白质的不稳定性，传统的制剂方法很难保持其活性。
冷冻干燥技术通过在低温下将蛋白质冻结，并在真空条件下脱去水分，使其形成稳定的干燥粉末。
这一过程可以保持蛋白质的活性和结构完整性，从而提高蛋白质制剂的稳定性和生物活性。
案例三：生物制剂中的冷冻干燥技术生物制剂是一类通过基因工程技术制备的大分子药物，如单克隆抗体、生物合成的蛋白质等。
由于其特殊的性质，生物制剂往往需要冷藏甚至冷冻保存。
而传统的制剂方法往往会导致生物制剂的活性和稳定性下降。
冷冻干燥技术能够有效地保持生物制剂的活性和结构完整性，同时延长其保质期，为生物制剂的研发和应用提供了有力支持。
结语：以上案例仅仅是冷冻干燥技术在药物制剂中的应用的冰山一角。
随着科学技术的进步和制药工艺的不断优化，冷冻干燥技术在药物制剂领域中的应用前景会更加广阔。
通过冷冻干燥技术，药物制剂的稳定性和可控性得以大幅提高，为研发和生产创新药物提供了重要手段。
相信在不久的将来，冷冻干燥技术将继续在药物制剂中发挥更为重要的作用，为医药领域的进步和发展做出更大的贡献。
冷冻干燥技术概要
设备结构复杂、一次性投资大； 干燥过程中制冷、加热系统能耗占总能耗的 80％ 以上，且冻干过程时间较长，生产成本高，效率 低； 干燥产品呈多孔疏松状结构，暴露于空气中容易
吸湿和氧化，对包装和贮藏条件有特殊的要求。
冷冻干燥技术的应用
1.冷冻干燥在药学上的应用 2.冷冻干燥在中药领域的应用 3.冷冻干燥在生物制药方面的应用 4.其他应用
冻干过程中的常见参数
1.过冷度
指的是低于结冰点温度的度数。在结冰点，冰开始形成。 在过冷条件下冰的生长速率和过冷度的平方成正比，高过 冷度会提高晶体生长速率，但是形成冰晶非常小。过冷程 度取决于物质的性质，但受冷冻速率和杂质粒子的几何形 状和数量的影响。
2.共晶点 溶液中的全部物质凝固的温度，该温度参数在冻干过程 非常重要。 溶液的结冰过程与纯液体不一样，如水在0℃时结冰，水 的温度并不下降，直到全部水结冰之后温度才下降，这说 明水有一个固定的结冰点。而溶液不一样，他是在某一温 度时，晶体开始析出，随着温度的下降，晶体的数量不断 增加，直到最后，溶液才全部凝结。冷却时开始析出晶体
的温度称为溶液的冰点。而溶液全部凝结的温度叫做溶温度上升到一定数值时，物料中的冰晶 消失，原先为冰晶所占据的空间成为空穴，因此冻干层呈 多孔蜂窝状海绵体结构。此结构与温度有关。当蜂窝状结 构体的固体基质温度较高时，其刚性降低。当温度达到某 一临界值时，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空
冷冻干燥技术
仓惠
2015.12.04
什么是冷冻干燥技术？
冷冻干燥就是把含有大量水分的物质，预先进行降温
冻结成固体，然后在真空的条件下使水蒸汽直接升华
出来，而物质本身剩留在冻结时的冰架中，因此它干
燥后体积基本不变，疏松多孔 。
制药工业所用冻干技术的现状及发展趋势
制药工业所用冻干技术的现状及发展趋势制药工业中使用的冻干技术，即真空冷冻干燥技术，是一种在低温低压环境下，通过升华过程去除物料中水分的干燥技术。
在制药工业中，冻干技术广泛应用于生物制品、血液制品、疫苗、抗生素、诊断试剂、激素、酶制剂等药品的生产。
目前，制药工业所用冻干技术的现状呈现出以下特点：1. 技术不断成熟：随着科技的不断进步，冻干技术也在不断成熟和完善。
现代的冻干设备具有更高的自动化程度、更精确的控制能力和更高的生产效率。
2. 应用范围不断扩大：随着制药工业的快速发展，冻干技术的应用范围也在不断扩大。
除了传统的生物制品和血液制品外，越来越多的药品开始采用冻干技术进行生产。
3. 绿色环保：冻干技术是一种绿色环保的干燥技术，因为它在干燥过程中不需要使用任何有机溶剂，避免了溶剂残留和环境污染的问题。
未来，制药工业所用冻干技术的发展趋势将呈现出以下几个方向：1. 技术进一步升级：随着科技的不断进步，冻干技术将进一步升级和完善。
未来的冻干设备将具有更高的自动化程度、更精确的控制能力和更高的生产效率。
2. 应用范围进一步扩大：随着制药工业的快速发展，冻干技术的应用范围将进一步扩大。
未来的冻干技术将不仅仅局限于生物制品和血液制品的生产，还将广泛应用于更多的药品领域。
3. 绿色环保理念将得到更深入的贯彻：未来的冻干技术将更加注重环保和可持续发展。
制药企业将更加注重选择环保型的冻干设备和技术，以减少对环境的污染和破坏。
4. 智能化和自动化程度将提高：随着人工智能和物联网等技术的发展，未来的冻干设备将具有更高的智能化和自动化程度。
这将使得制药企业能够更加精确地控制冻干过程，提高生产效率和质量。
总之，制药工业所用冻干技术的现状和未来发展趋势都呈现出不断升级和完善的趋势。
随着科技的不断进步和制药工业的快速发展，冻干技术将在未来的制药工业中发挥更加重要的作用。
浅谈真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用
浅谈真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用作者：夏雪倩来源：《现代盐化工》2021年第01期摘要：在近些年的发展过程中，我国经济在国际市场当中的地位明显提升，因此在工业领域，我国对于一些技术的改进也取得了长足的进步。
现阶段，伴随着我国科学技术的发展，医学领域也取得了相应的发展。
基于此，着重分析真空冷冻干燥技术在生物制药方面的具体应用。
关键词：生物制药;真空冷冻干燥技术;环境要素;技术理论真空冷冻干燥技术是近年来发展起来的一种技术类型，现阶段已经在各行各业得到了广泛的应用。
对于医学界而言，真空冷冻干燥技术可以有效地应用于生物制药领域，进一步提升药品的生产质量。
1 生物制药技术生物制药技术出现在20世纪初期，但是在20世纪末才逐渐发展起来，并于21世纪初逐渐应用于医疗领域。
在生物制药的过程中，虽然制造的工艺流程比较简单，并不需要投入大量的资金成本，但是对制造环境提出了较高的要求。
同时，生产出来的药品需要妥善地保存，因此，在长期的发展过程中，药品的保存问题一直困扰着人们。
将真空冷冻干燥技术应用到生物制药领域，对药品进行适当的处理，可以有效地保障制药环境以及药品保存环境，促进现阶段生物制药技术的发展。
由于水有3种不同的态相，伴随着压力的变化，虽然水的冰点并不会发生较大的变化，但是其沸点会产生较为明显的变化。
随着压力的降低，沸点逐渐与冰点相近。
一旦压力降到真空程度，水的冰点和沸点将保持一致，这样冰无需液化便能直接发生汽化和升华反应。
真空冷冻干燥技术的应用需要在低温低压的环境中进行，使得物料中的水分子升华，有效地进行干燥[1]。
2 真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用现阶段，生物制药技术不断发展，越来越多的药品被研制出来。
不同的药品对于不同的疾病具有有针对性的治疗效果。
但是，生物制药对于制造的环境有着较高的要求，应尽可能地在真空、干燥以及温度合理的环境当中进行高效的制造。
药品的保存同样需要在这样的环境下完成。
冷冻干燥技术用于生物制药的研究进展
镜 下观察 的组织 和细胞 切片 时 ， 了保 持原来 的成 分又 不使 样 品变形 ， 用 了该 技术 ， 而创 建 了生 物制 为 使 从 品的冷冻干燥 技术 ；９ ９ 沙克尔 （ ｈ ｃ ｅ１用 冻 干技 术 对抗 毒素 、 种 、 犬病 毒及 其 他 生物制 品进行 １０ 年 Ｓ ａｋ ｌ ） 菌 狂 了冻 干保存 ， 目的是 使制 品易于储 藏并 且避免 蛋 白样 品 的高温变 性 ；９ ５年 ， 干 技术 引起 了各 国学 者 的 １３ 冻 重视 ， 学者们 改进 了冻干技 术 ， 次在冻 于过程 中采用 强制加 热 ， 快 了冻 干过 程 ； ９ ０年 ， 队采 用该 项 首 加 １４ 军 技术来 保存青 霉素及 血浆 ， 推动 了该项 技术 的应 用 。二 战之后 冻 干技 术应 用 于商 业 生产 ， 冻干 菌种 、 如 培 养基 、 尔蒙 、 荷 维生． 、 素 人血浆 及药 品 等 ， 真 空冷 冻 干燥 技术 开 始真 正 应用 于 医药 生 物工业 中 。１ ５ 使 ９ ０年
梁 铃 （ 长江大学生命科学学院， 荆州４４２） 湖北 ３０ ３
［ 要］ 对 于传 统 的 干燥 技术 ， 冻干 燥 法 更 适 合 于 生 物 制 品 的制 剂 生 产 。 综 述 了冷 冻 干燥 技 术 的 发 展 历 摘 相 冷 史 ， 绍 了冷 冻 干 燥 技 术 的 原理 及 过 程 控 制 ， 总结 了冷 冻 干 燥 技 术 的优 缺 点 。 介 并
［ 收稿 日期］ Ｏ Ｏ— ４—１ ２Ｌ Ｏ ６ ［ 第一作者简介］ 曹筑荣（ ９ ２一 。 ， １ ８ ）男 湖南祈东人 ， 工学硕士 ， 助教 ， 主要研究方向为生物信息学和生物技术制药 ［ 通讯作者］ 粱 铃， － ｉ ｌ ｇ ＠１ ６ｃｒ． Ｅｍａｌ ｌ ｇ ２ ．ｏ ：ａ ｎ
真空冷冻干燥技术在化工中的应用
真空冷冻干燥技术在化工中的应用真空冷冻干燥技术在化工中有广泛的应用，主要体现在以下几个方面：
食品加工：在食品加工中，真空冷冻干燥技术被广泛应用于水果、蔬菜、肉类、海鲜等食品的处理过程中。
通过将食品在低温下冷冻，并在真空条件下进行干燥，可以有效地去除食品中的水分，保持其色、香、味和营养成分，延长食品的保质期。
药物制剂：真空冷冻干燥技术在制药行业中被广泛应用于药物制剂的制备过程中。
通过冷冻药物制剂，并在真空条件下进行干燥，可以使药物以无水或低水含量的形式存在，从而提高药物的稳定性和保存期限。
生物制品：真空冷冻干燥技术在生物制品的制备和保存中具有重要意义。
例如，在细胞培养和组织工程领域，真空冷冻干燥技术可以用于制备细胞和组织的干燥样品，方便保存和运输。
此外，生物药物、酶、抗体等生物制品的制备中也可以采用真空冷冻干燥技术，以保持其活性和稳定性。
化工材料：在化工领域，真空冷冻干燥技术可以用于制备和处理一些化工材料。
例如，高分子材料的制备中，可以通过冷冻干燥的方式去除溶剂，使得高分子物质保持其原有的物理和化学性质。
此外，某些化工催化剂、储能材料等也可以通过真空冷冻干燥技术进行处理和保存。
总的来说，真空冷冻干燥技术在化工中的应用较为广泛，主要
是通过低温和真空的条件，去除物质中的水分，提高物质的稳定性和保存期限，从而适应不同领域的需求。
真空冷冻干燥技术及其在制药行业中的应用
度， 能承受外部 １ 个大气压 的压力 。如果是具备蒸气灭
菌 功能 的 ，还 需 承受 一定 程 度 的 内压 。箱 门与 不锈 钢
门框均采用特 殊的硅橡胶条密封 ，以保证箱体的密闭
性 。箱 门 中央 一般 设 有 观 察 窗 ， 于 观 察 产 品状 态 。 便 ２１ 隔板 ．． １
冻干箱 内还设有隔板， 通过支架安装在腔室 内， 用 于放 置被冻 干物 料及传 递热量 和冷 量 。现 隔板 多用 Ａ Ｓ３ ６ 不锈钢材料 制造 ， ＩＩ１Ｌ 为特殊空心 夹板 ， 强度 高 、 密封性好 ， 表面 无焊点 ， 固平整 ， 坚 传热效率高 。在长 期热胀冷缩 的工作条件下 ， 板层不变 形， 不渗漏 ， 符合
Ｇ 。 为保 证 隔 板温 度 分 布 均 匀 ， 板 一 般 采 用 间冷 ＭＰ 隔 间热 的方 式 降温 和 加 热 。 间冷 是 将 制 冷 系 统 的 蒸 发器
图４ 压 塞 装置 示 意 图
置于冻 干箱外 ， 制冷剂 与冷媒 （ 载冷剂） 蒸发器 中热 在 交换后 ， 再用循环泵 将冷媒通入搁板 中； 间热是指热媒
在 冻 干 箱 外 加 热 ，再 用 循 环 泵 打 入 搁板 循 环 的加 热 方
波 纹 管
式 。为确保箱内温度处处相等，干燥箱 的最上层还要 设置 １￣ 导热板作 为热量辐射的补偿， Ｊ ３ ： 如图３ 示ｌ 所 ３ ｌ 。
ｎ
图 ５ 带波 纹 管的压 盖 装置
２２ 在 位 清 洗 系 统 （ Ｐ） 。 Ｃｌ
液压系统 、 Ｉ／ Ｉ系统和控制系统组成 。 Ｃ Ｐ ＳＰ 冻干过程可分成预冻、 升华干燥和解 析干燥３ 个阶 系统、
． 段 。预冻 过程 固化 了物料中的 自由水 ，是为了保证物 ２ １ 冻 干箱
生物制药工艺中的纯化与浓缩技术应用
生物制药工艺中的纯化与浓缩技术应用随着人们对生物制药品需求的增加，纯化与浓缩技术在生物制药工艺中扮演着重要的角色。
这些技术的应用能够有效地提高药物的纯度与浓度，确保产品符合质量要求。
本文将探讨在生物制药工艺中纯化与浓缩技术的应用。
一、纯化技术在生物制药工艺中的应用1. 亲和纯化技术亲和纯化技术是一种基于生物分子间的特异性相互作用而实现的纯化方法。
该技术的基本原理是利用目标分子与亲和基质之间特定的结合作用，将目标分子从复杂的混合物中提取出来。
例如，亲和纯化可以用于提取重组蛋白、抗体和酶等生物制药品。
亲和纯化技术能够高效地纯化目标分子，并且可以选择性地去除杂质，提高纯度。
2. 过滤技术过滤技术是生物制药工艺中常用的纯化方法。
这种方法通过使用不同孔径的过滤器将目标分子与杂质分离，以达到纯化的目的。
过滤技术可以分为微滤、超滤和纳滤三种类型。
微滤主要用于去除较大的固体颗粒和生物颗粒，超滤适用于去除分子量较大的杂质，而纳滤则可用于去除分子量较小的溶质。
过滤技术具有操作简便、高效快速等优点。
3. 离子交换技术离子交换技术是一种基于分子之间的电荷相互作用进行纯化的方法。
该技术通过将目标分子与具有适应性功能团的离子交换基质接触，利用目标分子与离子交换基质之间的静电相互作用进行分离纯化。
离子交换技术在生物制药工艺中常用于去除对生物活性产物有不利影响的杂质，如离子性杂质。
二、浓缩技术在生物制药工艺中的应用1. 蒸发浓缩技术蒸发浓缩技术是一种常用于生物制药工艺中的浓缩方法。
通过加热药物溶液，将溶剂蒸发掉，使溶液浓度增加，以达到浓缩的目的。
蒸发浓缩技术适用于高沸点溶剂体系的浓缩，可以有效地去除大量的水和溶剂。
然而，蒸发浓缩技术可能对热敏感的生物制药品造成损害，因此需要根据具体情况选择合适的操作条件。
2. 膜分离技术膜分离技术是一种通过半透膜将溶质与溶剂分离的浓缩方法。
根据溶质与溶剂的分子大小、电荷和亲疏水性等特性，选用不同类型的膜进行浓缩。
真空冷冻干燥技术在体外诊断试剂方面的应用
真空冷冻干燥技术在体外诊断试剂方面的应用摘要：随着我国经济的不断发展，经济也推动着医疗行业的迅速进步，体外诊断试剂方面逐渐成为了一个比较炙手可热的行业，随着医疗健康水平的不断进步，体外诊断方面的水平也得到了提高。
正如当今新型冠状病毒的突然闯入，就会带动和产生更多的体外诊断试剂的研究和开发的建立。
体外诊断试剂大部分为液体形式存在，并且在其运输的过程当中应当全称保持冷冻，进行低温的运存。
由于试剂中大部分为水分子，其中的成分活跃，如果试剂中的分子一直处于活跃状态下会导致其失去活性，所以这里就要用真空冷冻干燥技术来进行对试剂的冷冻和保存，有效的解决了对试剂在运输过程中的保存问题，所以冷冻干燥技术在医疗诊断试剂方面行业广泛发展。
关键词：真空冷冻干燥技术；体外诊断试剂；应用一、引言冻干技术，也就是真空冷冻干燥技术，这种技术早期运用于食品、制药、血液等保存方面，随着医疗行业的发展，可以运用于诊断试剂当中，我国许多诊断试剂的研发单位开始对实验中真空冷冻干燥技术的研究。
本篇文章探讨的是基于真空冷冻干燥技术在体外诊断试剂方面的应用。
根据结合自身的工作职责和岗位对于PCR核酸试剂冻干平台中，所负责的诊断反应试剂的开发以及在运输方面的冻存。
实时荧光定量PCR试剂普遍运用于在食品检测、病原体检测和癌基因诊断等方面。
国产体外诊断分子检测试剂均采用液体、单组分多管分装的形式，试剂稳定性受限于-20℃冷冻保藏或干冰冷链运输，在保存和运输条件上要求苛刻，一般需要保存在-20℃并且对溶液冻融次数有限制，普遍需要干冰运输。
这些条件如果得不到满足，会对PCR试剂的性能尤其是灵敏度造成很大的影响，甚至导致试剂失效。
另外，操作复杂容易导致结果误差以及交叉污染，对人员的专业水平要求高。
二、真空冷冻干燥技术的原理及应用这项技术的简要的工作过程也可以称为是升华干燥，就是通过将材料进行冷冻，使它其中的水分变成冰块，在真空的环境下使它升华而达到了干燥的目的。
冷冻干燥技术及冻干抗体药物的研究进展
文章编号㊀１６７２Ｇ６６３４(２０１９)０５Ｇ００８０Ｇ０８D O I ㊀１０．１９７２８/j．i s s n １６７２Ｇ６６３４．２０１９．０５．０１３冷冻干燥技术及冻干抗体药物的研究进展靳㊀力㊀刘春红㊀韩㊀军㊀王庆鹏㊀张㊀宁㊀张瑞岩(聊城大学生物制药研究院,山东聊城２５２０５９)摘㊀要㊀近年来,恶性肿瘤等疾病的发病率不断上升,造成极大的社会和经济负担．抗体药物,特别是单克隆抗体药物有效克服了传统药物的缺点,具有靶向性好㊁毒副作用低㊁疗效显著等特点,在这些疾病的治疗中得到了广泛的应用．由于抗体药物在液体制剂中不够稳定,极大的限制了抗体药物应用,冷冻干燥技术有效解决了这一问题,显著提高了抗体药物的稳定性,已成为抗体药物制剂的研究热点．该论文综述了冷冻干燥技术的研究进展并介绍了已上市的冻干抗体药物,为提高抗体制剂的稳定性以及抗体药物冻干制剂的研发提供参考依据．关键词㊀冷冻干燥;单克隆抗体;药物制剂;抗体Ｇ偶联药物(A D C )中图分类号R ９４４文献标识码㊀A ０㊀引言冷冻干燥(F r e e z e ＧD r y i n g ),全称真空冷冻干燥(V a c u u m F r e e z eD r y i n g ),简称冻干(l y o ph i l i z a t i o n ),是在低温减压的条件下利用水的升华性能,使药物低温脱水而达到干燥目的的一种技术[１]．自诞生以来,冻干就被应用于各行各业,尤其在生物医药方面应用广泛．抗体药物亦称为治疗性抗体,特指单克隆抗体治疗药物(单抗药物)．如今,抗体虽然在医药领域应用越来越广泛,但是抗体药物制剂面临诸多挑战．因为许多抗体药物在液体状态下不够稳定,并且易于发生化学和物理降解,导致抗体药物治疗活性降低或者产生潜在免疫原性产物[２]．冻干作为目前一种相对有效的技术,可将抗体制剂转化为固体形式,从而使抗体药物化学或物理降解反应受到抑制,提高其长期稳定性,同时使药物活性损失最小．此外,固体剂型药物还具有易于搬运和储存,显著降低运输成本等优点[３]．１９９８年,冻干药物占所有可注射或可输注药物的１１．９％,到２０１５年,冻干药物占所有此类药物的近一半,表明冻干技术在药物制剂中的应用愈发广泛[４]．与此同时,其在抗体药物制剂中的应用越来越得到人们的重视．截止２０１８年１２月,已有８０多种不同剂量规格的抗体治疗药物获准上市[５],其中抗体冻干制剂有２６种(表１)．冻干技术虽然在抗体药物制剂中的应用越来越广泛,但是抗体冻干也存在不足之处．如生产成本高㊁产量低㊁冻干时间长及效率低等．因此,如何利用冷冻干燥及新型辅助技术进行抗体冻干,达到既保证抗体的质量,又能提高冻干效率和降低生产成本的目的,是冷冻干燥技术在抗体药物制剂领域发展的重要研究课题．为了对冷冻干燥技术有一个全新的了解,本文综述了冻干技术的研究进展,并介绍了已上市的冻干抗体药物．以期对冻干技术在抗体药物制剂中的应用和研发有所以助益．１㊀冻干工艺过程的研究冻干是一种以从液体配方中去除溶剂为核心原理的工艺过程,是目前制造和储存抗体等蛋白质类药物的重要手段．从配方中除去或抑制溶剂中促进化学和物理降解途径的各种影响因素,可以显著延长药物制剂的保质期．尽管冻干价格昂贵,但仍然是保持这些高活性分子稳定性的一种非常温和的制剂方法．冻干工艺涉及两个重要的过程:(１)冷冻,在此过程中大部分溶剂转化为冷冻固体;(２)干燥,在此期间几乎所有溶剂(冷冻和未冷冻)从配方中除去．基于干燥的机理,将干燥过程进一步分为两个步骤,即初级干燥和二次干燥．收稿日期:２０１９Ｇ０４Ｇ１４基金项目:国家自然科学基金项目(２１８０７０５６);山东省科技计划项目(２０１４G S F １１８１２１);山东省自然科学基金项目(Z R ２０１３H Z ００２);山东省抗体制药协同创新中心开发课题(C I C ＧA D １８３４,C I C ＧA D １８２９,C I C ＧA D １８３９)资助通讯作者:张瑞岩,男,汉族,博士,讲师,研究方向:蛋白质结构与功能,E Ｇm a i l :z r y１４７８９６＠１６３．c o m．第３２卷㊀第５期２０１９年１０月㊀㊀㊀聊城大学学报(自然科学版)J o u r n a l o fL i a o c h e n g U n i v e r s i t y (N a t ．S c i ．)V o l ．３２N o ．５O c t ．２０１９㊀㊀表１㊀已上市冻干抗体药物商品名活性成分给药途径剂型剂量/规格稳定剂其他辅料A d c e t r i sB r e n t u x i m a bV e d o t i n I V L y o p h i l i s a t e ５０m g/v i a l T r e h a l o s eP o l y s o r b a t e ８０B e n l ys t a B e l i m u m a bI V L y o p h i l i s a t e １２０m g ,４００m g S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０B e s p o n s a I n o t u z u m a bo z o g a m i c i n I V L y o p h i l i s a t e ０．９m g /v i a l S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０B l i n c y t o B l i n a t u m o m a b I V L y o p h i l i s a t e ３５m c gT r e h a l o s eP o l y s o r b a t e ８０C i m z i aC e r t o l i z u m a b p e g o l S C L y o p h i l i s a t e ２００m g S u c r o s eP o l ys o r b a t e C o s e n t y x S e c u k i n u m a b S C L y o p h i l i s a t e １５０m g /m L L Ｇh i s t i d i n e /L Ｇh i s t i d i n eh y d r o c h l o r i d e /S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０E m p l i c i t i E l o t u z u m a b I V L y o p h i l i s a t e ３００m g ,４００m gS u c r o s eP o l y s o r b a t e ８０E n t y v i o V e d o l i z u m a b I V L y o p h i l i s a t e ３００m g L Ｇh i s t i d i n e /L Ｇh i s t i d i n em o n o h y d r o c h l o r i d e /L Ｇa r gi n i n e h yd r o c h l o r i de /S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０H e r c e p t i n T r a s t u z u m a b I V L y o p h i l i s a t e ２１m g /m L T r e h a l o s e /L Ｇh i s t i d i n e H C l m o n o h y d r a t e /L Ｇh i s t i d i n e P o l y s o r b a t e ２０H e r z u m a T r a s t u z u m a b Ｇp k r b I V L y o p h i l i s a t e ４２０m g T r e h a l o s e /L Ｇh i s t i d i n e H C lm o n o h y d r a t e /L Ｇh i s t i d i n e P o l y s o r b a t e ２０I l a r i s C a n a k i n u m a b S C L y o p h i l i s a t e １８０m g S u c r o s e /L Ｇh i s t i d i n e H C lm o n o h y d r a t e /L Ｇh i s t i d i n e P o l y s o r b a t e ８０I n f l e c t r a I n f l i x i m a b Ｇd y y b I V L y o p h i l i s a t e １００m g S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０I x i f iI n f l i x i m a b Ｇq b t x I V L y o p h i l i s a t e １００m g/v i a l S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０K a d c yl a A d o Ｇt r a s t u z u m a be m t a n s i n e I V L y o p h i l i s a t e １００m g ,１６０m g S u c r o s eP o l y s o r b a t e ２０K e yt r u d a P e m b r o l i z u m a b I V L y o p h i l i s a t e ５０m gS u c r o s e /L Ｇh i s t i d i n eP o l y s o r b a t e ８０L u m o x i t i M o x e t u m o m a b p a s u d o t o x Ｇt d f k I V L y o p h i l i s a t e １m g /v i a l G l yc i n e /S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０M y l o t a r g g e m t u z u m a bo z o ga m i c i n I VL y o p h i l i s a t e ４．５m g D e x t r a n４０/S u c r o s eN u c a l a M e po l i z u m a b S CL y o p h i l i s a t e １００m g S u c r o s eP o l y s o r b a t e ８０O g i v r i T r a s t u z u m a b Ｇd k s t I V L y o p h i l i s a t e ４２０m g /v i a l D Ｇs o r b i t o l /L ＧH i s t i d i n e /L ＧH i s t i d i n e h yd r o c h l o r i de P o l y e t h y l e n e g l y c o l ３３５０/M a c r o go l ３３５０．O n t r u z a n t T r a s t u z u m a b Ｇd t t bI V L y o p h i l i s a t e １５０m g T r e h a l o s e /L Ｇh i s t i d i n e H C l m o n o h yd r a te /L Ｇh i s t i d i n e P o l y s o r b a t e ２０R e m i c a d e I nf l i x i m a bI V L y o p h i l i s a t e １００m g S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０R e n f l e x i s I n f l i x i m a b Ｇa b d a I V L y o p h i l i s a t e １００m g S u c r o s e P o l y s o r b a t e ８０S i m u l e c t B a s i l i x i m a b I V L y o p h i l i s a t e １０m g ,２０m g S u c r o s e /G l yc i n e M a n n i t o lS yl v a n t S i l t u x i m a bI VL y o ph i l i s a t e １００m g ,４００m g S u c r o s e /L Ｇh i s t i d i n e P o l y s o r b a t e ８０S y n a g i s P a l i v i z u m a b I M L y o p h i l i s a t e ５０m g /v i a l ,１００m g /v i a l H i s t i d i n e /g l y c i n e M a n n i t o l X o l a i r O m a l i z u m a bS C L y o ph i l i s a t e １５０m g/v i a l S u c r o s e /L Ｇh i s t i d i n eh yd r o c h l o r i de m o n o h yd r a te /L Ｇh i s t i d i n e P o l ys o r b a t e ２０㊀㊀注:I V 静脉注射,S C 皮下注射,I M 肌肉注射,以上数据来源于美国F D A 官网．１．１㊀冷冻和退火过程的研究在冷冻干燥装置中,首先对药物制剂进行冷冻,将液态的物料冷冻结晶成固态的形式．其目的是为了创造一个最佳的冰晶结构,以促进蒸汽从固态骨架扩散,使大部分溶剂(９５％以上)转化为冷冻固体[６]．一般来说,冷冻过程分为三个阶段,即冷却阶段,液体配方从初始温度冷却至凝固点温度;相变阶段,即第一冰核形成和冰晶生长的阶段;凝固阶段,即所有冰晶都完成生长[７]．在这三个阶段,控制过冷程度的能力对于生产具有一致和相似冷冻行为的批次是至关重要的．在形成第一个冰核之前,溶液保持过冷状态的程度称为过冷１８第５期靳力,等:冷冻干燥技术及冻干抗体药物的研究进展２８㊀聊城大学学报(自然科学版)度[８]．而过冷度是平衡冻结温度[９]与成核温度(T n)之间的温差,因此,T n是冷冻过程中需控制的主要关键参数．因为水冻结成冰核是一个随机过程,所以T n的差异不仅存在于不同批次之间,而且存在于同一批次不同瓶之间,导致产品冻结差异性[１０]．较低的T n使冰核形成较小的孔,导致产品耐受性更高,干燥时间更长．但较高的T n并不一定会使初级干燥时间减少,相比之下,一个适合的T n可以确保药品在西林瓶中完全成核[１０]．另一方面,由于环境更清洁(１００级)生产规模的冻干机中的冰成核温度通常远低于实验室规模的冻干机．因此,T n的合理选择既是工艺开发问题也是工艺放大问题[１１]．近年来,控制成核技术取得一些新的研究成果．例如,用惰性气体对药品进行加压或减压,使其在所需温度下实现自发冰成核[１２]．R a m b h a t l a e等[１１]和P a t e l等[１３]描述了一种使用冰雾在真空冷冻干燥过程中诱导成核的方法．他们分别在大气压和真空压力下将冷氮气引入潮湿的冻干箱药品室中,产生冰雾,进而在药品容器中形成冰核．在满载生产规模的冻干机中,冰雾在药品容器中形成冰核的均匀性是具有挑战性的．因为很难确保每个西林瓶中同时注入有效晶种．另外,超声波诱导成核的有效性已在实验室规模上得到验证[１４,１５,１６]．还有一些成核技术可以通过控制冰成核温度来解决工艺开发和扩大问题[１７,１８]．尽管这些技术对控制冰成核取得一定的效果,但应用于生产规模的冻干机仍需继续深入研究[１９]．另外,A w o t w eＧO t o oD等研究表明,控制单克隆抗体(I g G３κ)在冻干过程中冰成核有助于更高效冻干循环,也有利于提高冻干药品的质量[２０]．另一项研究表明,冷冻过程的控制成核有利于总干燥时间的缩短,更好的控制冻干制品的均匀性[２１]．药品冷冻的好坏与否,直接会影响接下来两个阶段的干燥特性．此外,冷冻是影响原料药特别是蛋白药物的生物活性和稳定性的关键步骤．所以冷冻对冻干工艺的优化至关重要．在冻结过程特别是快速冻结过程中,配方中有些结晶成分往往不能完全结晶．如果该成分能为冻干药品结构提供必要的支撑或抗体在该成分完全结晶后会更稳定,那么在升华干燥前必须将其结晶．因此,为了使这些成分结晶,将货架温度提高到玻璃化转变温度T g以上,并保持预定的时间,这个过程称为退火．退火通常用于促进活性或膨化剂的结晶,同时也可以提高瓶间冰晶尺寸的一致性和干燥程度[２２Ｇ２５]．它不仅能显著提高初级干燥速率和改善冻干饼状物外观,还可通过允许大的冰晶生长以牺牲小的晶体(奥斯特瓦尔德成熟)来减少批间的异质性[２６]．如果应用退火,则退火温度和时间的选择是至关重要的．这是因为退火期间的较高温度增加了退火物质的扩散流动性,并且增加了退火过程的时间,使熔化的冰晶扩散到存活的冰晶中[２７]．另外,有研究表明退火可能促使某些蛋白质结构的构象变化,或晶相Ｇ非晶相分离而导致蛋白质不稳定[２８]．但最近J u nY e u l L i m等研究报道,对依那西普进行冻干时引入退火的步骤,通过圆二色光谱观察和分析依那西普(蛋白类药物)二级结构含量的变化,发现退火有利于保持蛋白质的稳定性,并缩短冻干过程的时间[２９]．因此,对于蛋白质药物可以谨慎选择退火操作．１．２㊀干燥过程的研究干燥,是冻干过程的核心步骤．干燥分为初级干燥和二次干燥．初级干燥也称为升华干燥,是在真空的条件下,将固态药物保持在Ｇ６０ħ或更冷的冷凝器中使其升华的过程．这个过程是通过降低室内压力和略微升高隔板温度来实现的．升华干燥是冻干周期最长的部分．因此缩短干燥时间和提高干燥速率是干燥过程需要解决的问题．J u l i a nH．G i t t e r等研究表明,微波辅助冷冻干燥(M F D)能够将I g G１单抗冻干过程缩短７５％以上．此外,M F D还适用于各种相关的抗体制剂,在保持产品质量的同时,能显著缩短干燥时间．M F D有潜力成为传统冷冻干燥(C F D)的替代方法,是未来持续药物冷冻干燥的重点研究内容[３０]．另外,S w a p n i lK．P a n s a r e等提出采用单步干燥的方法,他们研究发现与传统的冷冻干燥工艺(两步干燥法)相比,单步干燥方法确实可以使冻干过程具有较高的产量．并且在实验室和中试规模的冻干机上采用单步干燥的方法,与两步干燥方法相比,干燥时间显著缩短(至少４０％)[３１]．然而,对于单步干燥过程,大部分干燥都是在非稳态传热传质过程中完成的．加之,单步干燥过程可能会出现阻塞流和冷凝器过载等现象．因此,需要仔细评估单步干燥工艺从实验室到中试再到商业规模化的转移．由于初级干燥时间不足会过早进入二次干燥而导致产品塌陷或回熔,而初级干燥时间过长则会导致不必要的周期延长．所以,准确判断初级干燥的终点至关重要．目前,有几种技术可用于判断初级干燥的终点[３２,３３]．但这些技术应用于生产规模的冻干机仍不多见．皮拉尼压力仪(P i r a n iG a u g e)是一种廉价且可靠的判断干燥终点的仪器,用于在实验室和生产规模的冻干机上确定一次干燥的终点．在初级干燥过程中,由于水蒸气的导热系数约为氮气的１．６倍,所以皮拉尼压力计的读数比电容式压力计(C a p a c i t o rP r e s s u r e G a u g e)高约６０％．在一次干燥结束时,皮拉尼压力急剧下降,因为气体成分从大部分水蒸气变为大部分氮气,图１显示了一次干燥过程中典型的皮拉尼圧力曲线[３２]．H i d e n o r iK a w a s a k i等采用升华速率测温系统(T e m p e r a t u r eM e a s u r e m e n t b y S u b l i m a t i o nR a t e,T M b y S R)进行温度测量,监测产品温度(T b)值,并确定初级干燥的终点．实验表明,T M b yS R 系统是实验室规模有前景的初级干燥终点的判断工具[３３]．注:P i r a n i :皮拉尼压力,C M :电容压力图１㊀典型的皮拉尼压力曲线[３２]二次干燥,也称解吸干燥,是指在初级干燥除去冰(自由水)后,在二次干燥过程中除去未冻结的结合水(吸附在干燥的滤饼表面)．在初级干燥结束时,搁板温度会随着时间的增加而升高,应注意不要使搁板温度升高过快而使冻干制品塌陷．此外,应保持解吸压力与初级干燥时的压力相同．虽然一些研究报道了在冻干设备可以达到的最低压力下进行二次干燥,但是没有任何证据证明最低压力可以加速脱附过程[３４]．另外,只有在初级干燥完成后才应开始二次干燥,因此,确定初级干燥结束的时间尤为重要．在二次干燥过程中,冻干药品的最终残余水分需要精确控制,因为许多产品可能会被过度干燥所破坏,从而导致储存时药物活性的损失,以及随着时间的推移,残余的水分会加速药物降解[３５]．在大多数情况下,二次干燥后需要将水分控制在１％以下[３６]．１．３㊀边缘瓶效应和临界配方温度在冻干过程中,药品溶液通常是被装在西林瓶中．没有被其他六个小瓶包围的任何小瓶被定义为边缘瓶．在初级干燥期间,边缘瓶通过来自冻干机内壁和门的辐射接收额外的热传递,其温度高于搁板．与同批次的其余部分(即中心小瓶)相比,该温度差异使边缘小瓶获得更高的产品温度,从而导致更短的初级干燥时间．在初级干燥过程中,关键是要确保产品温度保持在最大允许限值以下,以保持批次间的产品质量,这不仅适用于中心样品瓶,而且还适用于边缘样品瓶．此外,由于有机玻璃门和具有高发射率的表面,边缘小瓶效应在实验室规模的冻干机中更明显．在生产规模的冻干机中,门和表面是高度抛光的不锈钢,具有相对低的发射率．因此,在扩大冷冻干燥过程时需要考虑干燥机设计中的这些差异,以确保边缘瓶和中心样品瓶的药品热性能不会发生变化[３７,３８]．初级干燥的关键参数是临界配方温度,它限制了冻干药品所能承受的最大热量．对临界配方温度的测量是冻干工艺优化的必经之路,研究显示,在运行过程中产品温度增加１ħ可使初级干燥时间缩短１３％[３９]．新的分析技术和分析仪器为获得更好的冻干药品和缩短循环时间提供了有力保障．近几十年来,差示扫描量热法(D S C )常用来确定冻干样品的玻璃化转变温度T g,以用作临界配方温度．如今人们知道,冻干显微镜(F D M )测得的塌陷温度T c 能更好地反映干燥和崩塌的情况[２４]．T c 和T g 相比,T c 值比相应的T g 值高很多(通常情况２Ｇ５ħ)[４０]．对于冻干工艺设计和优化来说,T c 代表了与现实更贴近的温度．另一方面,T g 是一个温度区间,而不是单个温度[４１]．显然,如何使用一个玻璃化转变的 开始 或 终点 进行工艺设计,需要进一步的研究．如今,冷冻干燥显微镜对于冻干工艺研究和开发越来越重要,同时也提出了最佳的方法㊁解释和设备等问题．如K o r a n g ＧY e b o a h M [４２]等人研究显示,应用光学相干层析成像冷冻干燥显微镜(O c t ＧF D M )测得的T c 值设计的冷冻干燥循环比传统循环具有更高的升华率和质量流量,明显提高了冻干工艺效率和产品质量．O c t ＧF D M 在冻干工艺设计和性能上具有良好的适用性．采用O c t ＧF D M 技术预测的冷冻干燥临界过程控制极限高于D S C 测量的T g 值,对于所研究的模型分子,O c t ＧF D M 允许在较高的货架温度下进行冻干,这大大减少了加工时间和生产成本．目前,针对这项技术正在进行更多的研究．另外,J a c q u e l i n eH [４３]和K a s p e r J C [４４]等研究光纤系统(O F S )作为分析T c 和T g 的替代新型技术．与传统的技术相比,O F S 具有更高的灵敏度㊁更快的反应速度和更好的分辨率．O F S 可以同时分析T c 和检测赋形剂的结晶行为．这些优点使O F S 在冻干工艺中成为一种极具价值的过程监测工具．合理的冻干工艺设计是建立在具有代表性和准确性的临界配方温度测量的基础上,因此采用新型的技术研究确定临界配方温度等关键参数,对冻干工艺的优化起至关重要的作用．１．４㊀冻干工艺研发的主要目标冻干是一个动态的过程,检测得到的参数也应是一个区间,通常分为起点和终点,而不是我们经常认为的某一个临界点．所以应该对测得的参数进行综合的分析,用来指导配方及工艺的设计,而不是仅仅依靠某一个点或者参数进行判断．对于冻干工艺的设计与开发主要是为了以最小的批内和批间异质性获得稳定而良好的冻干制品,尽量减少加工的成本,并开发一种可扩大且易于在不同冻干机之间转移的工艺．为了能够实现这些目标,定义和控制过程关键参数至关重要,表２列出了几种广泛用于监测和控制关键工艺参数的技术．３８第５期靳力,等:冷冻干燥技术及冻干抗体药物的研究进展表２㊀冻干工艺P A T的应用步骤物理参数过程分析技术(P A T)工具可能影响冻干制品质量的因素冻结成核温度冰雾法控制成核技术升华干燥产品温度干燥时间升华速率气体流速产品升华阻力西林瓶传热系数压力测温方法:M a n o m e t r i c T e m p e r a t u r eM e a s u r e m e n t(MT M)[４５],D y n a m i cP a r a m e t e r sE s t i m a t i o n(D P E)[４６]无线温度测控系统(T E M P R I S)[４７]冻干控制系统皮拉尼真空计残余气体分析技术(R G A)[４８]光谱技术解吸干燥残余水分产品温度干燥时间可调谐激光吸收光谱技术(T D L A S)[４９,５０]产品外形残余水分复溶时限物理稳定性２㊀采用冻干形式的抗体药物研发现状２．１㊀单抗药物单抗即单克隆抗体(M o n o c l o n a l a n t i b o d y,M a b),治疗性单克隆抗体的商业开发始于２０世纪８０年代初,自１９８６年第一个单抗药物问世以来,全球已有８０多个单抗上市．如今单克隆抗体药物已发展成为市场上的主导产品之一,广泛应用于肿瘤和自身免疫疾病等治疗．目前,市售的单抗制剂中冻干制剂有很多,如曲妥珠单抗(T r a s t u z u m a b,商品名H e r c e p t i n)㊁博纳吐单抗(B l i n a t u m o m a b,B l i n c y t o)㊁英夫利昔单抗(I n f l i x i m a b, R e m i c a d e)㊁赛妥珠单抗(C e r t o l i z u m a bP e g o l,C i m z i a)㊁苏金单抗(S e c u k i n u m a b,C o s e n t y x)等．近年来,生物类似药正受到前所未有的关注,针对巨大的生物类似药市场,各国纷纷出台相关政策,促进生物类似药行业更快更好的发展．２０１７年,作为由F D A批准的第一个曲妥珠单抗生物类似药(也称生物仿制药)的T r a s t u z u m a bＧd k s t(O g i v r i)上市．T r a s t u z u m a bＧp k r b(H e r z u m a)和T r a s t u z u m a bＧd t t b(O n t r u z a n t)分别以冻干制剂的形式相继进入市场．这些生物类似药被批准用于治疗曲妥珠单抗的所有适应症(h t t p s://w w w．h e r c e p t i n．c o m/)．除了传统的只能结合单一抗原的抗体类药物,双特异性抗体研究也取得了新进展．如博纳吐单抗,２０１４年经F D A批准上市,是首个上市的双特异性抗体．博纳吐单抗是一种B i T E抗体药物(B i s p e c i f i cTＧc e l l e n g a g e r),可同时针对肿瘤细胞表面的C D１９抗原和T细胞表面的C D１３抗原,用于治疗急性淋巴细胞白血病(A L L)．临床应用的博纳吐单抗存放在一次性西林瓶中,是无菌㊁不含防腐剂的白色至米白色冻干粉(h t t p s://w w w．b l i n c y t o．c o m/)．除了抗肿瘤类药物,以自身免疫性疾病为适应症的单抗药物中,也有很多冻干粉剂形式的单抗．如英夫利昔单抗㊁赛妥珠单抗和贝利木单抗等．T N Fα靶点是治疗自身免疫疾病的重要靶点,目前批准上市的抗T N Fα单抗药物仅有四个,其中有两个是冻干制剂．如１９９８年经F D A批准的英夫利昔单抗,是由杨森制药研发的首个上市的T N Fα拮抗剂．英夫利昔单抗是一种特异性阻断α肿瘤坏死因子的人鼠嵌合型单克隆抗体,其与T N F高效特异结合,治疗类风湿关节炎㊁强直性脊柱炎㊁银屑病性关节炎和克罗恩病等疾病(h t t p s: //w w w．r e m i c a d e．c o m/)．同样作用于T N Fα靶点的还有U C B制药公司研发的赛妥珠单抗,２００８年获F D A 批准用于克罗恩病㊁类风湿性关节炎㊁银屑病关节炎及强直性脊柱炎的治疗．赛妥珠单抗是人源化抗体F a b 片段经聚乙二醇化的T N Fα抑制剂．外观是一种无菌的白色冻干粉末(h t t p s://w w w．c i m z i a．c o m/)．除了T N Fα靶点．白介素(I L)也是治疗自身免疫疾病的重要靶点．２０１５年,诺华制药研发的苏金单抗冻干制剂被批准,成为全球首个上市的白介素(I L)Ｇ１７A单抗药物．用于治疗接受全身治疗或光疗的成人患者中至重度斑块型银屑病(h t t p s://w w w．c o s e n t y x．c o m/)．如今单抗类药物是国内生物药市场份额最大且增速最快的品类,未来发展空间巨大．冻干技术可以显著提高单抗药物的稳定性和储存时间,同时满足了治疗方便的需求．其对单抗药物等生物药行业的发展具有举足轻重的作用．２．２㊀抗体Ｇ偶联药物抗体Ｇ偶联药物(A D C)作为目前发展最快的癌症治疗药物之一,结合了抗体识别靶标的特异性和偶联４８㊀聊城大学学报(自然科学版)药物针对癌细胞的毒性双重优势,在癌症治疗等领域成果初现．已经有四款抗体偶联药物经F D A 批准上市,同时还有６０种以上A D C 药物在临床试验的各个阶段[５１]．偶联了抗体的药物,与未偶联抗体的药物相比较,在多种癌症模型中被证明更加有效,目前已成为癌症治疗领域的研究热点．与裸(单克隆)抗体药物相比,A D C 药物具有不同的物理化学特性．对应的A D C 药物在水分散体系中更倾向于聚合,而且药物总体的偶联效率(D r u g A n t i b o d y Ra t i o ,D A R )越高,在溶液中聚集的倾向更高．因此,为了确保接头药物的化学稳定性以及具有足够的保质期,A D C 药物通常制备成冻干粉剂[５２]．目前已上市的四款A D C 药物都是采用冻干制剂的形式．早在２０００年,G e m t u z u m a bo z o g a m i c i n (商品名M y l o t a r g)作为首个A D C 药物被批准上市,但由于缺乏有效性于２０１０年撤出市场,在时隔七年之久又被重新批准上市．M y l o t a r g 是一种靶向C D ３３的A D C 药物,由重组人源化I gG ４单抗与细胞毒抗肿瘤抗生素刺孢霉素键合而成,用于治疗急性粒细胞白血病(A M L )(h t t p s ://w w w ．m y l o t a r g．c o m /)．另外,B r e n t u x i m a b v e d o t i n (A d c e t r i s ),A d o Ｇt r a s t u z u m a b e m t a n s i n e (K a d c y l a )和I n o t u z u m a bo z o g a m i c i n (B e s p o n s a )分别于２０１１,２０１３,２０１７年批准上市．A d c e t r i s 是近３０年来首个F D A 新批准的用于治疗霍奇金淋巴瘤药物和首个用于治疗罕见疾病系统性间变性大细胞淋巴瘤的药物(h t t p ://w w w ．f d a ．g o v /N e w s E v e n t s /N e w s r o o m /P r e s s A n n o u n c e m e n t s /u c m ２６８７８１．h t m ．２０１１．),它是一种靶向C D ３０的新型A D C 药物,由一种蛋白酶可裂解的连接器共价的将MM A E (一种微管抑制剂)连接到嵌合I g G １抗体C A C １０上(h t t p s ://w w w ．a d c e t r i s ．c o m /)．K a d c y l a 是批准用于治疗实体肿瘤的第一个抗体偶联药物,也是个体化治疗的一大突破．它是一个靶向H E R ２的A D C 药物,含有人源化抗H E R ２的曲妥珠单抗和微管抑制剂D M Ｇ１,两者通过稳定的硫醚连接物(M C C )共价连接,适用于H E R ２阳性转移性乳腺癌治疗(h t t ps ://w w w．k a d c y l a ．c o m /)．B e s p o n s a 是一种C D ２２靶点导向的A D C 药物,主要用于治疗成人复发或难治性前体B 细胞急性淋巴细胞白血病(A L L )(h t t p s ://w w w．b e s po n s a ．c o m /)．此外,A D C 的研究也有了新的突破．如美国A m b r x 公司通过定点嵌入非天然氨基酸,实现在单克隆抗体上定点㊁定量接入抗肿瘤的小分子药物,以获得单一的A D C 纯品．这相当于在 生物导弹 上精确地装上了 核弹头 ,使得治疗更加安全㊁有效和靶向,这一创新技术将为新一代A D C 药物的研发提供广阔的思路[５３]．３㊀结语随着越来越多的抗体和A D C 药物进入临床,对这些药物制剂的研究已取得了丰硕的成果和实践经验,但同时也面临更多新的问题和挑战．例如,保持药物的活性和保质期等．冷冻干燥技术是维持抗体等蛋白质类药物稳定性的有效手段,而在冻干工艺过程中控制并优化关键参数对此技术的发展尤为重要．近些年来,采用新型技术辅助冻干工艺的优化取得了显著的成果．如冷冻过程中的控制成核技术,干燥过程中的微波辅助冷冻干燥技术及P G 和T M b y S R 判断一次干燥终点的技术等,显著提高了冻干效率和冻干药品的质量．同时这些技术也存在不足,其中一些技术还难以应用于生产规模,所以仍需广泛而深入的研究．药物冷冻干燥虽然是一个相对耗能的过程,但在抗体药物制剂中的应用具有显著优势,是抗体类药物研发的重要一环．参㊀考㊀文㊀献[１]㊀姚静,张自强．药物冻干制剂技术的设计与应用[M ]．１版．北京:中国医药科技出版社,２００７．[２]M o u s s aE M ,P a n c h a l JP ,M o o r t h y BS ,e t a l ．I m m u n o g e n i c i t y o f t h e r a p e u t i c p r o t e i na g g r e g a t e s [J ]．JP h a r mS c i ,２０１６,１０５(２):４１７４３０．[３]W a l t e r sR H ,B h a t n a g a rB ,T c h e s s a l o vS ,e ta l ．N e x t g e n e r a t i o nd r y i n g t e c h n o l o g i e s f o r p h a r m a c e u t i c a l a p p l i c a t i o n s [J ]．J o u r n a l o f P h a r m a c e u t i c a l S c i e n c e s ,２０１４,１０３(９):２６７３Ｇ２６９５．[４]S h a n l e y A．M o d e r n i z i n g l y o p h i l i z a t i o n [J ]．B i o ph a r mI n t ,２０１７,３０(１２):５０Ｇ５２．[５]H él èn eK a pl o n ,R e i c h e r t JM ．A n t i b o d i e s t ow a t c h i n２０１９[J ]．MA b s ,２０１９,１１(２):２１９Ｇ２３８．[６]T a n g X ,P i k a lMJ ．D e s i g no f f r e e z e Ｇd r y i n gp r o c e s s e s f o r p h a r m a c e u t i c a l s :p r a c t i c a l a d v i c e [J ]．P h a r m a c e u t i c a lR e s e a r c h (D o r d r e c h t ),２００４,２１(２):１９１Ｇ２００．[７]D a l v i ＧI s f a h a n M ,H a m d a m iN ,X a n t h a k i sE ,e t a l ．R e v i e wo n t h e c o n t r o l o f i c e n u c l e a t i o nb y u l t r a s o u n dw a v e s ,e l e c t r i c a n dm a g n e t i c f i e l d s [J ]．J o u r n a l o f F o o dE n g i n e e r i n g,２０１７,１９５:２２２Ｇ２３４．[８]M a c k e n z i eAP ．N o n Ｇe q u i l i b r i u mf r e e z i n g b e h a v i o u r o f a q u e o u s s y s t e m s [J ]．P h i l o s o p h i c a lT r a n s a c t i o n s o f t h eR o y a l S o c i e t y o fL o n d o n ,１９７７,２７８(９５９):１６７Ｇ１８９．[９]K a s p e r JC ,F r i e s sW．T h e f r e e z i n g s t e p i n l y o p h i l i z a t i o n :p h y s i c o Ｇc h e m i c a l f u n d a m e n t a l s ,f r e e z i n g m e t h o d s a n d c o n s e q u e n c e s o n p r o c e s s p e r f o r m a n c e a n d q u a l i t y a t t r i b u t e s o f b i o p h a r m a c e u t i c a l s [J ]．E u r JP h a r mB i o p h a r m ,２０１１,７８(２):２４８Ｇ２６３．[１０]V o l l r a t hI ,F r i e s s W ,F r e i t a g A ,e ta l ．C o m p a r i s o n o fi c ef o g m e t h o d sa n d m o n i t o r i n g ofc o n t r o l l e d n u c l e a t i o ns u c c e s sa f t e rf r e e z e ５８第５期靳力,等:冷冻干燥技术及冻干抗体药物的研究进展。
真空冷冻干燥技术研究进展
真空冷冻干燥技术研究进展真空冷冻干燥技术是一种重要的加工和储存方法，广泛应用于食品、制药、环保等领域。
本文将介绍真空冷冻干燥技术的研究进展，包括研究现状、技术创新、研究方法以及未来展望。
真空冷冻干燥技术是将含有水分的物质在低温下冻结，然后在真空条件下通过升华去除水分，从而得到干燥产品的一种技术。
这种技术的出现，解决了许多产品在加工和储存过程中的难题，为各个领域的发展带来了新的机遇。
因此，对真空冷冻干燥技术的研究具有重要意义。
在过去的研究中，真空冷冻干燥技术已经取得了很大的进展。
目前，国内外研究者针对该技术进行了广泛而深入的研究，包括对已有干燥技术的比较分析、真空冷冻干燥技术的原理和特点，以及该技术在不同领域的应用等。
在食品领域，真空冷冻干燥技术已经成为果蔬、肉类等食品加工的重要手段。
通过该技术，可以有效地保留食品的营养成分和口感，延长食品的保质期。
真空冷冻干燥技术还广泛应用于制备功能性食物，如益生菌、植物粉等。
在制药领域，真空冷冻干燥技术对药品的稳定性、有效性和安全性方面具有重要影响。
利用该技术对药品进行干燥处理，可以有效地提高药品的储存时间和稳定性，降低药品的能耗和成本。
在环保领域，真空冷冻干燥技术可用于处理工业废水、污泥等废弃物。
通过该技术，可以将废水中的有害物质分离出来，同时实现废水的减量化、稳定化和无害化处理。
随着科技的不断发展，真空冷冻干燥技术也在不断创新。
新型材料的研发、改进的工艺设计和独特的解决方案等不断涌现，推动了该技术的发展。
在新型材料的研发方面，研究者们致力于开发具有高传热系数、低导热系数和高气密性的新型材料，以提高真空冷冻干燥设备的性能。
例如，利用纳米材料提高设备的传热性能，利用高分子材料提高设备的气密性等。
在工艺设计方面，研究者们通过优化加热系统、制冷系统和真空系统等各个部件的设计，以提高真空冷冻干燥设备的效率和质量。
研究者们还致力于研究不同物质的物性参数和干燥动力学，以实现对不同物质的最佳干燥效果。
小议制药工程中制药工艺创新技术要点
小议制药工程中制药工艺创新技术要点制药工程的目标是确定和优化生产药品的工艺流程与设备，以保证药品的质量和有效性。
随着科学技术和市场需求的发展，制药工艺创新技术逐渐成为制药工程中的一个重要研究热点。
本文将从以下几个方面介绍制药工程中制药工艺创新技术的要点。
1. 高效液体色谱技术高效液体色谱技术是分离和分析药物的重要手段，它可以在较短时间内高效、高灵敏地分离出污染物和其他杂质，从而提高药品质量。
在制药工艺创新中，高效液体色谱技术可以用于确保药品质量和生产效率。
同时，该技术还可以用于开发新药，通过对药物的物质学、生物学和药理学特性深入了解，提高药物的选择性和特异性，避免副作用和毒性。
2. 微生物发酵技术微生物发酵技术是一种生产药品的重要手段。
通过在微生物菌种中添加有益物质，可以促进微生物的生长和代谢，产生目标药物。
在制药工程中，微生物发酵技术可以用于生产广谱抗生素、激素、维生素等生物制品。
同时，该技术可以进行改良，提高药品产量和纯度。
3. 冷冻干燥技术冷冻干燥技术可以有效地保留药品的活性和稳定性，在制药工艺中有着广泛的应用。
冷冻干燥技术可以将制成的药品深冷、真空干燥，从而去除水分，延长药品的保存时间。
在制药中，冷冻干燥技术可以用于保持药品的活性和纯度，也可以用于稳定性的研究和改进。
4. 高通量筛选技术高通量筛选技术是一种高效、精准测试药物的方法，它可以使用微量的样品，并通过高速、高灵敏的测试，评估药物的效能和安全性。
在制药工程中，高通量筛选技术可以用于发现新药物、寻找更好的药效和副作用，并优化药物的制备工艺。
同时，也可以用于研究生物化学反应和代谢反应，提高产量和效率。
5. 多种技术的综合应用在制药工程中，综合应用多种技术，可以提高药物的品质、效果和生产效率。
例如，可以将高通量筛选技术与微生物发酵技术结合，通过驯化和遗传改造菌株，筛选出具有高效率、稳定性和安全性的菌株。
同时，冷冻干燥技术可以应用于生产过程中，确保药品的质量和效力。
兽医生物制品处理技术—冷冻真空干燥技术
保护剂的组成与作用
（2）高分子物质 又称为赋形剂，如白蛋白、血清、明胶、脱脂乳、各种液
体培养基、淀粉、酵母浸膏以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、 羧甲基纤维素等。 高分子物质在冻干生物制品中主要起骨架作用,防止低分 子物质的碳化和氧化;保护活性物质不受加热的影响;使冻 干制品形成多孔、疏松的海绵状物,从而使溶解度增加。
在制定冻干曲线时，应注意下列因素： （1）制品的品种 （2）制品装量 （3）制品分装容器 （4）冻干机性能
冻干曲线与冻干时序
2.冻干时序 冻干时序： 是在冻干过程中的不同时间里各种设备的启闭运 行情况。
冻干曲线与冻干时序
3.冻干曲线和时序制定的依据及参数 （1）预冻速度和预冻时间:通常只能以预冻温度(低于共熔 点温度)和装箱时间来推算确定。一般在全部溶液物质冻结 后再持续最低温度2-3h即可。
保护剂的组成与作用
（3）抗氧化剂 包括一些有机的和无机的物质,诸如VC、VE、硫脲、碘化钾、
钼酸铵等。 具有抗氧化作用，能抑制冻干制品中的酶的活性,从而促进
、保持微生物等活性物质的稳定性。
保护剂的组成与作用
4.保护剂的作用机理与效应 （1）保护微生物和活性物质在冻干过程所受到的物理、化 学因素的影响或损伤，以维持较高的存活率和活性。 （2）使微生物的活动、活性物质处于半静止或静止状态， 以延长生命、活性期。 （3）高分子物质在冻干过程中保持原有的构架，使制品形 成海绵状结构且具有一定的含水量。 （4）抗氧化剂能抑制制品中的酶比作用，从而维持微生物 、活性物质稳定和静止状态。
（4）加热温度:性质不同,冻干过程中所许可的最高温度也 不同,非生物活性物质较耐热,可加热到40℃左右;细菌性制 品可耐受30℃左右的温度;病毒性制品为20℃左右,维持2h, 可使剩余水分排除,使含水量达到3%左右。在升华干燥阶段 ，板层温度可略高于制品许可的温度,但在解吸干燥阶段， 板层温度应与制品许可温度相一致。
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真空冷冻干燥技术在生物制药方面的应用【关键词】真空冷冻干燥；生物制品；冻干机
【中图分类号】r352【文献标识码】b【文章编号】
1005-0515(2011)03-0351-01
真空冷冻干燥简称冻干，就是把含有大量水分的物质预先进行降温东结成固体，然后一定真空条件下使水蒸气直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结时的冰架中。
它是一种现代化的干燥技术。
是真空技术、制冷技术和干燥技术的结合。
又是一门跨越多个学科领域的交叉科学。
涉及传热传质、流体力学、自动控制、食品营养、生物工程材料等专业知识。
由于在低温及真空状态下完成对制品的脱水干燥，而成为医学生物制品中首选的干燥保存方法。
该技术最早于1813年由英国华莱斯顿发明，1909年沙克尔用真空升华干燥法对抗菌素、菌种、狂太病毒及其他生物制品进行冻干保存，取得较好效果。
冷冻干燥是用来干燥热敏性物质和需要保持生物活性的物质的一种有效方法。
该技术最大程度上防止了生物制品、药品在水和热的作用下很容易产生的性变和分解，对生物组织和细胞体损伤较少，能减少活菌体及病毒的死亡。
低温干燥，物质中挥发性成分损失很小，微生物的生长和酶的作用无法进行，能保持原来性状。
由于干燥在真空下进行，氧气较少，因此易氧化的物质的到了保护。
干燥能排除95%~99%以上水分、使干燥后产品能长期保存而不致变质。
例如，人血浆在液体状态只保存几个月，而冻干后可保存5~10年。
麻疹弱毒活疫苗在液态的有效期为三个月，冻干后可延长一年。
真空冷冻干燥的缺点是投资大、维护费用高、因而产品成本高。
现在国内许多制药企业都用冷冻干燥法加工药物，如各种抗生素、生物提取物、疫苗、酶制品等。
1 冻干机性能选择
药用冻干技术必须符合《gmp》规范，一台较完善的冻干设备除了容纳最新的冻干技术外，其性能还必须具备安全性、可靠性、适应性和经济性四个方面的综合能力。
冻干机的容量、规格，包括隔板面积、冷凝器补水量、隔板尺寸、隔板间距等，都应与生产量大小相匹配。
隔板正反面都要相当平整，板温均匀，板与板之间、板的每个点温差应控制在正负1°c内，才能保证整批产品质量均一。
冷凝器的温度应能在1~2小时内降至所需温度，一般为-45°c 以下。
箱体的真空度，空箱测定应在30min内达到2.66pa，冻干箱体、板层和水汽凝结器、蒸汽冷凝管均属受内外压部件，它们在真空下的泄漏对药品可能造成污染，因此冻干设备中内外压部件都必须进行严格的泄露测量，使之符合安全性指标。
箱体应采用优质不锈钢材质、设计合格、方便清洗、高度耐腐
蚀。
凡是直接和间接接触药品的冻干箱体、板层、软管、活塞杆和水汽凝结器、蒸汽冷凝管以及各类真空阀门，管道件等选用抗腐蚀性佳的进口低碳不锈钢材质sus304(l)或sus316(l)。
为了便于人工清洁和cip自动在线清洗冻干箱体、板层和水汽凝结器，这些部件内部构造尽可能简单，以最少的零件达到同样的功能。
清洗水必须是50~60°c不得重复使用的超滤水，零件容易拆装、维修方便、不允许有死角等不易清洁的结构。
冻干箱体采用大圆角结构，所用的焊接结构经氩弧焊焊后修磨成圆弧角或45度角。
板层连接软管sus304（l）不带网体整体螺旋管，箱内管道和箱底设计略有坡度，为了达到在高真空下最小的材质放气量和清洁的目的，冻干箱体和板层表面必须进行镜面抛光处理。
2 冻干机附属装置
2.1 液压装置，由于冻干后在箱内整箱轧塞，板层能上下自由移动，有利于箱内清洗，容易接近箱内各个部位。
2.2 有限量泄漏装置，用于控制箱内真空度，有控制的掺入氮气或无菌空气，它将有利于二次干燥阶段制品的升温，可缩短冻干周期2~3小时。
2.3 控制系统，主要控制隔板温度，可通过记录仪保存产品温度，、隔板温度、冷凝器温度、箱体真空度等，并设有连锁报警，提高操作的可靠性，避免产品在操作或配套设施出错时蒙受损失。
企业应根据自己的需求选择进口冻干机或国产冻干机，并考虑
价格、安装调试、维护保养、零件供应、售后服务等问题。
21世纪是以生物、材料、电子、信息科学等领域的重大发展为标志，真空冷冻干燥技术在次会发挥重要作用。
在一些发达国家，冻干食品占方便食品的比例越来越大，被认为是高档的脱水食品，并广泛应用到食品各个领域，如方便食品、即时汤料、粉末蔬菜、颗粒蔬菜、速溶饮品等，国际上的冻干食品总是供不应求。
在医学方面，冻干技术也为医学的发展提供依托，离体生物组织冻干保持活性的研究，从简单的精子细胞组织到复杂的人角膜细胞结构，正处于深入的发展研究阶段。
在纳料材料领域，冻干作为低温化学制粉过程，其产品品质和性能的优势，而且由于尖端领域或宇航、军事等特殊领域，因此具有良好的开发应用前景。
真空冷冻干燥技术在功能食品和纳米材料、生物、医学等方面的大规模应用，为冻干技术开辟了广阔的前景。
随着冻干技术应用领域的深入和扩展，冻干设备也需要不断发展，生物制品和药用冻干机应提高自动化程度及运转的可靠性，进一部加强清洗消毒灭菌功能。
食品用冻干机应提高产量，设备改进的目的是降低设备及产品成本，提高质量。
参考文献
[1] 曾军冷冻干燥的设备性能选择以及配方研究，冻干工艺经
验，海峡药学。
2001年. 第13卷.第一期99
[2] 徐成海王德喜关奎之张世伟真空冷冻干燥技术在若干高
新柯及领域中的应用于发展. 真空科学与技术.2002年第22卷增刊.
31~32
作者单位：150069 黑龙江江世药业。