ICH(Q11)原料药研发
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工艺开发过程中需确认关键物料属性（CMA）及关键工艺参数(CPP)。
关键步骤
原料药CQA
潜在关键物料 潜在关键参数
控制策略
1.药品的目标质量概况需要定义。不同的药品对原料药有不同的质量要求，药品的用途对API的关 键质量属性有决定性作用。 2.一旦CQA确定，评价API合成步骤对CQA的潜在影响，潜在的CMA、CPP在每个工艺步骤中进行 确定。综合数据来确定CMA、CPP，同时确认关键步骤。 3. 这个时候问题就聚焦到了控制策略（控制反应时间，PH，温度等等）。 关键步骤：一般认为，对API质量或工艺过程影响比较明显、较难控制的步骤为“关键步骤”。 1）涉及关键杂质的形成或清除步骤—不仅包括化学反应步骤，也包括后处理，分相和结晶步骤 2）引入API特征关键结构的步骤，例如关键基团或立体化学结构。 3）立体化学、温度、PH或其他变化对原料药质量至关重要的步骤。 4）采用或产生基因毒性杂质的步骤。采用一类溶剂或有毒金属的步骤. 5）多试剂、催化剂、溶剂等多个变量会影响反应结果的复杂步骤。 6）最终纯化步骤。
2.与制剂研发的联系:
（1）建立质量标准的依据之一：在制剂中的用途 （2）物理、化学、生物与微生物属性对制剂产品的影响
Part.1
生产工艺开发
CQAs QTPP 知识 空间
二、QTPP目标产品质量概况
1.QTPP是“药品质量属性的前瞻性总结， 完备这些质量属性，才能确保产品质量， 并最终保证药品的安全性和有效性 2. QTPP采集要足够充分，需要获得所有 产品的属性情况，依据原料药的性质、参 照药品的特点、并考虑参照药品的说明书, 包括产品本身的已有研究结果. 3. API相关的质量概况
Part.3
来源 模型 线性 水 乙醇 平方 乙醇*乙醇
双因子交互 作用 水*乙醇 误差 失拟 纯误差 合计 模型汇总
自由度 4 2 1 1 1 1
1 1 17 4 13 21
LV精制响应曲面设计方差分析
Adj SS 0.064391 0.046174 0.033505 0.012669 0.008526 0.008526
Critical or not critical Q6A决策树 关键 关键
说明 潜在危害
是否是该药品
药品有效性
药品安全性
溶出度/ 稳定性
晶型/颗粒度
DSC/XPRD/PSD
Q6A决策树
药品生物等效性；稳
定性
Part.1
药品
生产工艺开发
四、物料属性和工艺参数与原料CQAs的关联
物料属性包括：起始物料、试剂、溶剂、工艺助剂、中间体 关键物料 关键参数
Baidu Nhomakorabea
持续 改进 控制 策略 设计 空间
风险 评估
1）杂质，残留溶剂 2）含量 3）符合既定药典或ICH要求 4）外观、鉴别、重金属、水分、干燥失重、炽灼残渣、等等
Part.1
生产工艺开发
纯度
鉴别
杂质
三、原料药的关键质量属性
CQAs（Critical Quality Attributes）
CQA
性状 微生 物 物理 性质
1.定义：关键质量属性是一个物理、化学、生物学或微生物 学属性或特征，在某个合适的限度、范围或分布内才能确保 所需的产品质量。 2.API CQAs 与制剂质量的相关性
QTPP 鉴别/含量/均一 性 鉴别 含量 API CQAs 外观性状 鉴别 含量 test 目视检测 UV/IR/HPLC 含量检测 有关物质、遗传毒性杂质、 杂质含量 API杂质 无机杂质、重金属、残留溶 剂 关键
药物研发---原料药(Q11)
2018/9/25
刘传志
CONTENT S
part1：生产工艺开发 part2：设计空间 part3：案例分享
Part.1
一、总则
生产工艺开发
1.原料药生产工艺开发的目的：
建立一个能够持续生产出预期质量原料药的商业化生产工艺
(为制剂提供原料，使其生产出合格产品） （1）持续：生产工艺稳定、可控 （2）预期质量：控制策略安全、有效 （3）商业化：规模
案例分享
粗品加入2.5倍量水。升温到90~95℃溶清，脱碳，抽滤,10~25℃析晶。 物料浓度较高，在脱碳过滤时会析出，出现堵塞状况。 析晶放料时可能粘壁，底阀堵塞等状况。操作性较差，物料损失较多。 3.优化思路： LV在水中易溶，乙醇中微溶。适当增加水量，可以解决高温脱碳时出现堵塞， 4.小试实验： 发现2.5倍水量90~95℃，粗品未能溶清。增至3倍水量，粗品溶清，加入3倍
Part.2
设计空间的确定
先申请原则：
设计空间
结合实验数据和化学、物理、工程等机理对产品性能进行模拟 和预测 统计设计的实验： 用来确定多参数的影响和他们之间相互作用的有效方法
规模化关系： 一个半经验的方法，用于在不同规模设备之间转化操作条件。
Part.3
LV成品精制
1.工艺描述： 2.存在问题:
Part.2
设计空间
知识空间 设计空间 正常操 作范围
定义：与保证质量相关的输入变量（如物料属性）和工艺参数 的多种组合及其相互作用
在设计空间范围内的操作不被认为是变更（无需走审批变更程
序）。超出设计空间外的活动则被视为变更，通常需要启动监 管部门的批准后变更程序。 设计空间由申请人提出，并由监管部门评估与批准（ICH Q8）
0.009691 0.009691 0.005092 0.000972 0.004120 0.069483
案例分享
Adj MS 0.016098 0.023087 0.033505 0.012669 0.008526 0.008526
0.009691 0.009691 0.000300 0.000243 0.000317
4
10
1
1
5
9
0
66%
Part.3
来源 模型 线性 水 乙醇 温度 2 因子交互作 用 自由度 7 3 1 1 1 3
案例分享
DZ1精制方差分析：收率
Adj SS 1835.97 1462.84 442.53 63.28 957.03 364.09 Adj MS 262.281 487.615 442.531 63.281 957.031 121.365 F值 130.12 241.92 219.55 31.40 474.81 60.21 P值 0.008 0.004 0.005 0.030 0.002 0.016
F值 53.74 77.07 111.85 42.30 28.46 28.46
32.35 32.35 0.77
P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000
0.000 0.000 0.565 R-sq（预 测） 87.06%
S R-sq 0.0173072 92.67% 以未编码单位表示的回归方程 收率=0.8807 + 0.0168 水 - 0.0171 乙醇 + 0.004393 乙醇*乙醇 - 0.01160 水*乙醇
响应:
3 基本设计: 10 仿行: 1 中心点（合计）:
3, 8 1 2
名称 水当量 乙醇当量 温度 产率
低 3 3 0
高 5 9 30
Part.3
实验条件： 平行反应仪
案例分享
1.称量粗品（1.00g）加入到单口瓶中，加入实验设计的纯化水，搅拌升 温到90℃溶清
2.抽滤，滤液中加入实验设计的乙醇，在设计温度下搅拌析晶约2~3小时，
案例分享
LV精制响应曲面设计数据
水 4 3 5 4 3 4 4 5 4 3 3 4 5 4 3 3 4 5 5 5 4 4 乙醇 3 6 6 9 3 6 6 9 6 6 3 6 3 6 9 9 9 9 3 6 3 6 得量 0.818 0.817 0.677 0.731 0.818 0.731 0.76 0.64 0.72 0.782 0.82 0.756 0.79 0.725 0.852 0.808 0.711 0.67 0.766 0.671 0.784 0.708 含量 99.44% 93.97% 98.58% 99.45% 99.42% 98.99% 99.15% 98.78% 98.85% 98.75% 99.00% 99.65% 99.49% 99.49% 99.32% 100.10% 99.51% 99.76% 99.62% 99.69% 101.08% 99.80% 收率 81.34% 76.77% 66.74% 72.70% 81.33% 72.36% 75.35% 63.22% 71.17% 77.22% 81.18% 75.34% 78.60% 72.13% 84.62% 80.88% 70.75% 66.84% 76.31% 66.89% 79.25% 70.66%
但是会导致收率降低。考虑析晶时加入乙醇让收率提高。
量乙醇降温析晶。对比乙醇水混合溶剂精制和纯化水精制产物有关物质无变化，
无机盐指标合格。混合溶剂精制收率75%在可以接受范围。
Part.3
全因子设计
和析晶温度对收率的影响。
案例分享
在确定混合溶剂可行后，我们用实验设计的方法研究纯化水用量，乙醇用量，
因子: 试验次数: 区组: 因子及其未编码水平 因子 A B C
抽滤得到白色固体。 3.将固体在80°C鼓风干燥4小时，准确称量并记录每个反应所得固体质量 计算收率。
Part.3
标准序 运行序 中心点 1 9 7 6 10 5 8 3 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 0 1 1 1 1
案例分享
DZ1精制设计实验数据
区组 1 1 1 1 1 1 1 1 1 水 3 4 3 5 4 3 5 3 5 乙醇 3 6 9 3 6 3 9 9 3 温度 0 15 30 30 15 30 30 0 0 收率 75.5% 61.5% 67% 49% 62% 62.5% 31% 78% 77.5%
水*乙醇
水*温度 乙醇*温度 因子交互作用 水*乙醇*温度 误差 弯曲 纯误差 合计
1
1 1 1 1 2 1 1 9
166.53
195.03 2.53 9.03 9.03 4.03 3.91 0.12 1840.00
166.531
195.031 2.531 9.031 9.031 2.016 3.906 0.125
Part.1
五、API工艺开发逻辑
生产工艺开发
文献调研，工艺路线分析及确定（绿色、设备、质量、原料、成本）
小试合成，确认可行性路线及部分优化及杂质合成 QTPP的确认和CQAs、CPPs的初步讨论（指导DOE研究方向） DOE研究（理解工艺，得到设计空间） 实验室放大，小试三批确认（理解工艺，确认设计空间）。 杂质研究（杂质的来源及去除，杂质限度的确定，确认CMAs） CQAs和CPPs的确认（综合数据确定小试阶段的CQAs和CPPs ） 预中试，中试验证，技术转移 商业化生产生命周期的工艺验证（持续改进、认知）
82.62
96.76 1.26 4.48 4.48 31.25
0.012
0.010 0.379 0.169 0.169 0.113
Part.3
结论：
案例分享
1）从方差分析表中可以看出自变量水，乙醇，温度均是显著
的。两因子交互效应，水*乙醇，水*温度显著。我们所选定的
模型正确有效的，没有明显的弯曲失拟，总效果是显著的。 2）温度对收率影响显著，温度高低对有关物质影响不大，我 们确定析晶温度为0℃~5℃。 3）由于抽滤步骤操作繁琐，同时不同水量抽滤损失不同，可 能导致数据不平行，我们将过滤步骤省去，同时延长干燥时间 为8小时，收率计算增加含量。 4）对乙醇、水两个因子进行收率的响应曲面中心复合设计， 对模型进一步的优化。
Part.3
因子: 基础次数: 基础区组: α = 1 中心复合有界设计 两水平因子: 全因子 中心点 立方点: 立方体的中心点: 轴点: 轴点的中心点:
案例分享
中心复合设计设计摘要 2 仿行: 11 总试验数: 1 合计区组数: 2 22 1
8 6 8 0
Part.3
标准序 18 5 6 19 1 9 20 4 11 16 12 10 13 22 3 14 8 15 2 17 7 21 运行序 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 点类型 -1 -1 -1 -1 1 0 0 1 0 -1 1 0 1 0 1 1 -1 1 1 -1 -1 0 区组 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
关键步骤
原料药CQA
潜在关键物料 潜在关键参数
控制策略
1.药品的目标质量概况需要定义。不同的药品对原料药有不同的质量要求，药品的用途对API的关 键质量属性有决定性作用。 2.一旦CQA确定，评价API合成步骤对CQA的潜在影响，潜在的CMA、CPP在每个工艺步骤中进行 确定。综合数据来确定CMA、CPP，同时确认关键步骤。 3. 这个时候问题就聚焦到了控制策略（控制反应时间，PH，温度等等）。 关键步骤：一般认为，对API质量或工艺过程影响比较明显、较难控制的步骤为“关键步骤”。 1）涉及关键杂质的形成或清除步骤—不仅包括化学反应步骤，也包括后处理，分相和结晶步骤 2）引入API特征关键结构的步骤，例如关键基团或立体化学结构。 3）立体化学、温度、PH或其他变化对原料药质量至关重要的步骤。 4）采用或产生基因毒性杂质的步骤。采用一类溶剂或有毒金属的步骤. 5）多试剂、催化剂、溶剂等多个变量会影响反应结果的复杂步骤。 6）最终纯化步骤。
2.与制剂研发的联系:
（1）建立质量标准的依据之一：在制剂中的用途 （2）物理、化学、生物与微生物属性对制剂产品的影响
Part.1
生产工艺开发
CQAs QTPP 知识 空间
二、QTPP目标产品质量概况
1.QTPP是“药品质量属性的前瞻性总结， 完备这些质量属性，才能确保产品质量， 并最终保证药品的安全性和有效性 2. QTPP采集要足够充分，需要获得所有 产品的属性情况，依据原料药的性质、参 照药品的特点、并考虑参照药品的说明书, 包括产品本身的已有研究结果. 3. API相关的质量概况
Part.3
来源 模型 线性 水 乙醇 平方 乙醇*乙醇
双因子交互 作用 水*乙醇 误差 失拟 纯误差 合计 模型汇总
自由度 4 2 1 1 1 1
1 1 17 4 13 21
LV精制响应曲面设计方差分析
Adj SS 0.064391 0.046174 0.033505 0.012669 0.008526 0.008526
Critical or not critical Q6A决策树 关键 关键
说明 潜在危害
是否是该药品
药品有效性
药品安全性
溶出度/ 稳定性
晶型/颗粒度
DSC/XPRD/PSD
Q6A决策树
药品生物等效性；稳
定性
Part.1
药品
生产工艺开发
四、物料属性和工艺参数与原料CQAs的关联
物料属性包括：起始物料、试剂、溶剂、工艺助剂、中间体 关键物料 关键参数
Baidu Nhomakorabea
持续 改进 控制 策略 设计 空间
风险 评估
1）杂质，残留溶剂 2）含量 3）符合既定药典或ICH要求 4）外观、鉴别、重金属、水分、干燥失重、炽灼残渣、等等
Part.1
生产工艺开发
纯度
鉴别
杂质
三、原料药的关键质量属性
CQAs（Critical Quality Attributes）
CQA
性状 微生 物 物理 性质
1.定义：关键质量属性是一个物理、化学、生物学或微生物 学属性或特征，在某个合适的限度、范围或分布内才能确保 所需的产品质量。 2.API CQAs 与制剂质量的相关性
QTPP 鉴别/含量/均一 性 鉴别 含量 API CQAs 外观性状 鉴别 含量 test 目视检测 UV/IR/HPLC 含量检测 有关物质、遗传毒性杂质、 杂质含量 API杂质 无机杂质、重金属、残留溶 剂 关键
药物研发---原料药(Q11)
2018/9/25
刘传志
CONTENT S
part1：生产工艺开发 part2：设计空间 part3：案例分享
Part.1
一、总则
生产工艺开发
1.原料药生产工艺开发的目的：
建立一个能够持续生产出预期质量原料药的商业化生产工艺
(为制剂提供原料，使其生产出合格产品） （1）持续：生产工艺稳定、可控 （2）预期质量：控制策略安全、有效 （3）商业化：规模
案例分享
粗品加入2.5倍量水。升温到90~95℃溶清，脱碳，抽滤,10~25℃析晶。 物料浓度较高，在脱碳过滤时会析出，出现堵塞状况。 析晶放料时可能粘壁，底阀堵塞等状况。操作性较差，物料损失较多。 3.优化思路： LV在水中易溶，乙醇中微溶。适当增加水量，可以解决高温脱碳时出现堵塞， 4.小试实验： 发现2.5倍水量90~95℃，粗品未能溶清。增至3倍水量，粗品溶清，加入3倍
Part.2
设计空间的确定
先申请原则：
设计空间
结合实验数据和化学、物理、工程等机理对产品性能进行模拟 和预测 统计设计的实验： 用来确定多参数的影响和他们之间相互作用的有效方法
规模化关系： 一个半经验的方法，用于在不同规模设备之间转化操作条件。
Part.3
LV成品精制
1.工艺描述： 2.存在问题:
Part.2
设计空间
知识空间 设计空间 正常操 作范围
定义：与保证质量相关的输入变量（如物料属性）和工艺参数 的多种组合及其相互作用
在设计空间范围内的操作不被认为是变更（无需走审批变更程
序）。超出设计空间外的活动则被视为变更，通常需要启动监 管部门的批准后变更程序。 设计空间由申请人提出，并由监管部门评估与批准（ICH Q8）
0.009691 0.009691 0.005092 0.000972 0.004120 0.069483
案例分享
Adj MS 0.016098 0.023087 0.033505 0.012669 0.008526 0.008526
0.009691 0.009691 0.000300 0.000243 0.000317
4
10
1
1
5
9
0
66%
Part.3
来源 模型 线性 水 乙醇 温度 2 因子交互作 用 自由度 7 3 1 1 1 3
案例分享
DZ1精制方差分析：收率
Adj SS 1835.97 1462.84 442.53 63.28 957.03 364.09 Adj MS 262.281 487.615 442.531 63.281 957.031 121.365 F值 130.12 241.92 219.55 31.40 474.81 60.21 P值 0.008 0.004 0.005 0.030 0.002 0.016
F值 53.74 77.07 111.85 42.30 28.46 28.46
32.35 32.35 0.77
P值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000
0.000 0.000 0.565 R-sq（预 测） 87.06%
S R-sq 0.0173072 92.67% 以未编码单位表示的回归方程 收率=0.8807 + 0.0168 水 - 0.0171 乙醇 + 0.004393 乙醇*乙醇 - 0.01160 水*乙醇
响应:
3 基本设计: 10 仿行: 1 中心点（合计）:
3, 8 1 2
名称 水当量 乙醇当量 温度 产率
低 3 3 0
高 5 9 30
Part.3
实验条件： 平行反应仪
案例分享
1.称量粗品（1.00g）加入到单口瓶中，加入实验设计的纯化水，搅拌升 温到90℃溶清
2.抽滤，滤液中加入实验设计的乙醇，在设计温度下搅拌析晶约2~3小时，
案例分享
LV精制响应曲面设计数据
水 4 3 5 4 3 4 4 5 4 3 3 4 5 4 3 3 4 5 5 5 4 4 乙醇 3 6 6 9 3 6 6 9 6 6 3 6 3 6 9 9 9 9 3 6 3 6 得量 0.818 0.817 0.677 0.731 0.818 0.731 0.76 0.64 0.72 0.782 0.82 0.756 0.79 0.725 0.852 0.808 0.711 0.67 0.766 0.671 0.784 0.708 含量 99.44% 93.97% 98.58% 99.45% 99.42% 98.99% 99.15% 98.78% 98.85% 98.75% 99.00% 99.65% 99.49% 99.49% 99.32% 100.10% 99.51% 99.76% 99.62% 99.69% 101.08% 99.80% 收率 81.34% 76.77% 66.74% 72.70% 81.33% 72.36% 75.35% 63.22% 71.17% 77.22% 81.18% 75.34% 78.60% 72.13% 84.62% 80.88% 70.75% 66.84% 76.31% 66.89% 79.25% 70.66%
但是会导致收率降低。考虑析晶时加入乙醇让收率提高。
量乙醇降温析晶。对比乙醇水混合溶剂精制和纯化水精制产物有关物质无变化，
无机盐指标合格。混合溶剂精制收率75%在可以接受范围。
Part.3
全因子设计
和析晶温度对收率的影响。
案例分享
在确定混合溶剂可行后，我们用实验设计的方法研究纯化水用量，乙醇用量，
因子: 试验次数: 区组: 因子及其未编码水平 因子 A B C
抽滤得到白色固体。 3.将固体在80°C鼓风干燥4小时，准确称量并记录每个反应所得固体质量 计算收率。
Part.3
标准序 运行序 中心点 1 9 7 6 10 5 8 3 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 0 1 1 1 1
案例分享
DZ1精制设计实验数据
区组 1 1 1 1 1 1 1 1 1 水 3 4 3 5 4 3 5 3 5 乙醇 3 6 9 3 6 3 9 9 3 温度 0 15 30 30 15 30 30 0 0 收率 75.5% 61.5% 67% 49% 62% 62.5% 31% 78% 77.5%
水*乙醇
水*温度 乙醇*温度 因子交互作用 水*乙醇*温度 误差 弯曲 纯误差 合计
1
1 1 1 1 2 1 1 9
166.53
195.03 2.53 9.03 9.03 4.03 3.91 0.12 1840.00
166.531
195.031 2.531 9.031 9.031 2.016 3.906 0.125
Part.1
五、API工艺开发逻辑
生产工艺开发
文献调研，工艺路线分析及确定（绿色、设备、质量、原料、成本）
小试合成，确认可行性路线及部分优化及杂质合成 QTPP的确认和CQAs、CPPs的初步讨论（指导DOE研究方向） DOE研究（理解工艺，得到设计空间） 实验室放大，小试三批确认（理解工艺，确认设计空间）。 杂质研究（杂质的来源及去除，杂质限度的确定，确认CMAs） CQAs和CPPs的确认（综合数据确定小试阶段的CQAs和CPPs ） 预中试，中试验证，技术转移 商业化生产生命周期的工艺验证（持续改进、认知）
82.62
96.76 1.26 4.48 4.48 31.25
0.012
0.010 0.379 0.169 0.169 0.113
Part.3
结论：
案例分享
1）从方差分析表中可以看出自变量水，乙醇，温度均是显著
的。两因子交互效应，水*乙醇，水*温度显著。我们所选定的
模型正确有效的，没有明显的弯曲失拟，总效果是显著的。 2）温度对收率影响显著，温度高低对有关物质影响不大，我 们确定析晶温度为0℃~5℃。 3）由于抽滤步骤操作繁琐，同时不同水量抽滤损失不同，可 能导致数据不平行，我们将过滤步骤省去，同时延长干燥时间 为8小时，收率计算增加含量。 4）对乙醇、水两个因子进行收率的响应曲面中心复合设计， 对模型进一步的优化。
Part.3
因子: 基础次数: 基础区组: α = 1 中心复合有界设计 两水平因子: 全因子 中心点 立方点: 立方体的中心点: 轴点: 轴点的中心点:
案例分享
中心复合设计设计摘要 2 仿行: 11 总试验数: 1 合计区组数: 2 22 1
8 6 8 0
Part.3
标准序 18 5 6 19 1 9 20 4 11 16 12 10 13 22 3 14 8 15 2 17 7 21 运行序 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 点类型 -1 -1 -1 -1 1 0 0 1 0 -1 1 0 1 0 1 1 -1 1 1 -1 -1 0 区组 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1