药物安全性评价

1、药物的安全性评价一般分三个阶段
❖非临床前安全性评价（GLP） ❖临床试验安全性评价（GCP） ❖临床应用安全性评价（ADR）
药物非临床安全性评价
❖ 非临床（Non-clinical)安全性评价又称药物临床 前(Pre-clinical)安全性研究
❖ 用实验毒理模型（包括整体动物、离体器官或组 织、细胞或受体等）研究药物毒性的性质、强度 以及其可逆性程度
Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human，人用药品注册国际 协调机构,www.ich.org,)是美、欧、日三方药品注 册国际协调会议的简称 ❖ 目的是在三方通过协调达成药品注册程序、文 件、标准和法规的同一化。
施的制订。
管理和控制
探讨作用原 理，为解毒 和安全使用 提供“理论
基础”
系统的毒 性研究， 明确安全 性范围。
药物毒理学研究关注的问题
❖ 毒性? ❖ 毒性反应的性质与靶器官? ❖ 药理作用的延伸? ❖ NOAEL (No Obvious Adverse Effect level)? ❖ 毒性是否不可逆或不可控? ❖ 毒性反应是否可预测? ❖ 有无种属间的差异？ ❖ 有无个体间的差异(基因多态性)?
❖ 结合药效学等资料，预测新药临床试验的安全性。
2、药物非临床安全性评价的内容
药物
毒代动力学 Toxicokinetics
Safety pharmacology
体内的靶部位
general
toxicity
Drug
一般药理 （安全性药理）
Systemic 一般毒性
toxicity
Immunotoxicity
药物毒理学在药物评价中的应用
靶标 确认
LO
发现阶段
非临床阶段
CE
临床阶段 I期 II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
LO= 先导化合物优化 CS=候选药物选择 PD=产品决策
CE=候选药物评价 FHD=首次用于人 Submission=申报
突 变 性
畸 性
癌 性
赖 性
性 性性性
Reproductive Genetic &
Repeat dose
ASA toxdiecviteylomental
PCAmutageni
3、药物非临床安全性评价的要求
❖ 试验管理应遵循GLP ❖ 发现毒性反应 ❖ 找出中毒剂量或无观察到不良反应的剂量
水平（NOAEL） ❖ 确定毒性靶器官 ❖ 搞清毒性是否可逆 ❖ 确定安全范围
dependency
特殊毒性 c（ar三cin致og）enicity
Topical
toxicity
局部毒性
皮肤刺激、 肌肉刺激、 血管刺激、 眼刺激、直 肠刺激、阴 道刺激等
刺过 激敏 性性
Single dose toxicity
全身毒性 免疫毒性
致致 致 依
急 性 毒
长 期 毒
免 疫 源
制 剂 毒
（http://www.cfda.gov.cn/cmsweb/webportal） 根据新药的类别，提供所要求的对应资料。
➢ 中药、天然药物注册分类及申报资料要求 ➢ 化学药品注册分类及申报资料要求 ➢ 生物制品注册分类及申报资料要求
B、遵循新药临床前毒理学研究指导原则
a. 我国CFDA的各种技术指导原则
❖ 申请II期临床试验 ❖ 重复给药毒性试验：两种动物，临床拟用周期
的3-4倍 ❖ 安全性药理试验：扩展试验 ❖ 生殖毒性试验：三段试验（一般生殖、致畸敏
感期、围产期毒性试验） ❖ 致癌试验：动物终生试验 ❖ 其他安全性评价。
5、如何做好药物非临床安全性评价
A、紧扣《药品注册管理办法》 (2007年10月1日起施行) ：
4、药物非临床安全性评价的程序
❖ 申请I期临床试验 ❖ 单次给药毒性试验 ：一般用两种动物、两种给药途径。
不强求精确的LD50，重视毒性反应。 ❖ 重复给药毒性试验：两种动物，不短于临床拟用周期 ❖ 安全性药理试验：核心组合 ❖ 致突变试验：基因突变、染色体畸变、微核试验 ❖ 生殖毒性试验：致畸敏感期试验需用两种动物 ❖ 致癌试验：短期试验 ❖ 其他毒性试验
c. 国际间药品主要监管、认证机构的相关指南及要求
❖ FDA: Food and Drug Administration of USA ( http://www.fda.gov/cder/guidance )
❖ EMEA： European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (www.emea.eu.int)
（http://www.cde.org.cn/）
✓ 中药、天然药物 ✓ 化学药品 ✓ 生物技术药物（治疗用或预防用，重组多肽或蛋白、
单克隆抗体、DNA疫苗、基因治疗、体细胞等）
b. ICH 的相关指南:
❖ ICH (International Conference on Harmonisation of
❖ Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International （AAALAC ， www.aaalac.org ）
C. 遵循《药品研究监督管理办法》贯彻执行GLP
GAP: Good Agriculture Practices GLP: Good Laboratory Practices GCP: Good Clinical Practices GMP: Good Manufacture Practices GSP: Good Supply Practices GUP : Good Using Practices
药物安全性评价
wenku.baidu.com
药物的基本要求
安全、有效、质量可控
有效 药理学
Benefit / Risk
质量可控
安全 毒理学
药物毒理学的研究领域
发现和识别药 物 “潜在危害
（potential hazard）”的
“证据
(evident)”
毒性研究
毒理机制
毒理学资料
安全性评价（safety evaluation）和管理法 规（regulation）及措