核苷酸代谢 PPT课件

NH2
N
H2O
O NH3
HN
ON H
胞嘧啶
ON H
尿嘧啶
O CH3
HN
ON H 胸腺嘧啶
HOOC
β-脲基丙酸
NH2 CH2 O N CH2
H
H2O
HOOC NH2 CH CH3
O N CH2 β-脲基异丁酸 H
H2O
H2N
CH2
CH2 COOH
CO2 + NH3
H2N
CH2
CH COOH CH3
β-丙氨酸
正常人血浆尿酸含量：0.12-0.36mmol/L
男: 0.27mmol/L，女:0.21mmol/L
以尿酸及其钠盐形式存在, 均难溶于水 ＞0.48mmol/L(8mg%), 析出结晶,
沉积在关节和软骨等处
痛风症
●进食高嘌呤膳食时
●体内核酸大量分解(白血 病,恶性肿瘤）
●肾脏疾病尿酸排泄障碍
血中尿酸↑
（氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ）
谷氨酰胺 + CO2
CPS-Ⅱ 氨基甲酰磷酸 + 谷氨酸
2ATP 2ADP+Pi
O
O
NH 2 C
天冬氨酸 氨甲酰转移酶
HO C NH 2
CH2
二氢乳清酸酶
HN
C
CH2
O OP
O
氨甲酰磷酸 HO C
CH2
C CH
O N COOH
Pi
H
氨甲酰天冬氨酸
H2O
C CH O N COOH
NN H
次黄嘌呤
别嘌呤醇核苷酸 反馈
嘌呤核苷酸 从头合成的酶
黄嘌呤氧化酶
尿酸生成减少
嘌呤核苷酸合成↓
痛风症的治疗机制
抑制
鸟嘌呤 次黄嘌呤
黄嘌呤氧化酶
黄嘌呤
尿酸
别嘌呤醇
嘧啶核苷酸的合成代谢
• 从头合成途径 • 补救合成途径
二、嘧啶核苷酸的从头合成
合成特点：
天冬氨酸 谷氨酰胺
CO2
PRPP
嘧啶环
CH3
NH3 O
N
ON
H2O
dCMP
dR 5' P N5, N10-CH2-FH4
FH2
dR 5' P
dUMP
FH2 reductase
NADPH dTMP + H+
FH4 NADP+
dTMP的合成
dUDP
还原
UDP
UMP
dUMP N5，N10-甲烯基 FH4
FH2 dTMP
脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP或TMP)的合成
H
二氢乳清酸
CH H2N COOH
Asp
二氢乳清酸 脱氢酶
NAD + NADH+H +
O HN
脱羧酶
O HN
O
磷酸核糖转移酶 HN
ON R-5'-P
CO2
UMP
O N COOH
R-5'-P
乳清酸核苷酸
PPi PRPP O
N H
COOH
乳清酸
UTP
(一) 嘧啶核苷酸的从头合成
1. 从头合成途径
(1) 尿嘧啶核苷酸的合成----6步反应
8-氮杂鸟嘌呤等
•6-巯基嘌呤的结构
次黄嘌呤 (H)
6-巯基嘌呤 (6-MP)
*6-MP和Azas的抑制作用
（从头合成途径）
R-5-P
PRPP
（补救合成途径）
AMP PRPP A
（-）
IMP
（-）
6-MP
（-）
Gln
XMP
GMP
G
（-）
PRPP
Azas
嘧啶核苷酸的分解代谢
NH3 尿嘧啶←胞嘧啶
5－氨基咪唑－4－氨甲酰核苷酸 5－甲酰氨基咪唑－4－氨甲酰核苷酸
嘌呤核苷酸的全程合成（反应11）
5－甲酰氨基咪唑－4－氨甲酰核苷酸 次黄嘌呤核苷酸
IMP的合成过程
① 磷酸核糖酰胺转移酶 ② GAR合成酶 ③ 转甲酰基酶 ④ FGAM合成酶 ⑤ AIR合成酶
目录
AMP和GMP的生成
①腺苷酸代琥珀酸合成酶 ③IMP脱氢酶 ②腺苷酸代琥珀酸裂解酶 ④GMP合成酶
UMP
先合成嘧啶环，再与PRPP作用生成UMP
嘧啶环合成的原料
谷氨酰胺
天
氨基甲酰磷酸
冬
CO2
氨 酸
嘧啶核苷酸合成的基本过程
天冬氨酸 谷氨酰胺
CO2
PRPP
②
嘧啶环
UMP
①
③
CTP dTMP
UMP——尿苷酸（一磷酸尿苷） CTP——三磷酸胞苷 dTMP——脱氧胸苷酸（一磷酸脱氧胸苷）
1、UMP的合成
CH2
O
C HN
C O
N H
NADPH+H+
C-CH3
CH
胸腺嘧啶
CO2+NH3
H2N-CH2-CH-COOH CH3
β-氨基异丁酸
O
NADP+ C
HN CH-CH3
C O
N H
CH2
二氢胸腺嘧啶
H2O
O
H2O
HO H2N
C
CH-CH3
C O
N H
CH2
β-脲基异丁酸
嘧啶氧化途径的分解
一、嘌呤核苷酸的抗代谢物
*正常肝组织胸苷激酶活性很低
CTP的合成
是在三磷酸水平上进行的。
O HN
Glu + ADP + Pi NH2 Gln + ATP
N
ON
CTP 合成酶
R 5' PPP UTP
ON R 5' PPP
CTP
dTMP或TMP的生成
是在一磷酸水平上进行的。
dUDP
H2O
O
Pi
HN
O
thymidylate synthase HN
C COOH
脱氢酶 ④
乳清酸
NADH+H+
二氢乳清酸酶③
O H2O C HN CHH
C O
N H
CH COOH
NAD+
二氢乳清酸
O
PRPP
C
HN CH
⑤
O
PPi
C HN CH
C O
N H
C
磷酸核糖转移酶
COOH
乳清酸
O
C O
N
C COOH
R-5'-P
乳清酸核苷酸(OMP)
C
HN CH
⑥
C O
N
CH
嘌呤核苷酸的全程合成（反应7）
5－亚氨基咪唑－4－羧酸核苷酸 5－氨基咪唑－4－羧酸核苷酸
5－氨基咪唑－4－羧酸核苷酸
8
嘌
合呤
成 （
核 苷
反酸
应的
）
全 程
5－氨基咪唑－4－甲酰胺核苷酸
嘌呤核苷酸的全程合成（反应9）
5－氨基咪唑－4－甲酰胺核苷酸 5－氨基咪唑－4－氨甲酰核苷酸
嘌呤核苷酸的全程合成(反应10)
O HN
O N NADP+ NADPH+H+
HN
鸟嘌呤核苷酸
N
NN
还原酶
R- 5'-PNH3
次黄嘌呤核苷酸
H2N H2O
N
N R- 5'-P
OH
尿 酸
鸟嘌呤酶
Pi N
N
OH NH3
H2O OH
H2N N N R
N
N
N
N
鸟苷
Pi
HO N N 黄嘌呤 H
H2N N N
核苷磷酸化酶
鸟嘌呤 H 核糖1-磷酸
次黄嘌呤核苷酸
H2O
OH Pi
N
N
N N 腺嘌呤核苷脱氨酶
R
NN R
OH
N
N
Pi
OH
核糖1-磷酸 N
N
N NR
次黄嘌呤核苷
OH
N
N
HO N N H
尿酸
核苷磷酸化酶
NN H
2H++O_.2
次黄嘌呤
O2+H2O
黄嘌呤氧化酶
2H++O_.2 OH
O2+H2O N
N
O 黄嘌呤氧化酶 HO
最终产物
NN H
黄嘌呤
（FAICAR）
MTX
5-氨基异咪唑4-甲酰胺核苷酸
（AICAR）
6-MP AMP
6-MP PPi
6-MP
=
PRPP
氮杂丝氨酸
PPi PRPP
GMP
鸟嘌呤(G)
6-MP
腺嘌呤（A）
目录
嘧啶核苷酸抗代谢物
1. 嘧啶类似物 5-氟尿嘧啶（5-FU）
2. 叶酸类似物 氨基喋呤、氨甲喋呤
5-FU和氨基喋呤的抑制作用
CPSⅠ
CPSⅡ
分布
线粒体 (肝) 胞液 (所有细胞)
氮源
NH3
Gln
变构激活剂
AGA
无
变构抑制剂
无
UMP
功能
尿素合成
嘧啶合成
核苷酸的补救合成
嘌呤磷酸
核糖转移酶
A / G / I + PRPP
AMP / GMP / IMP
嘧啶磷酸
嘧啶碱 + PRPP 核糖转移酶 嘧啶核苷酸
嘧啶核苷
嘧啶核苷 + ATP 激酶 嘧啶核苷酸 + ADP
（３）AMP和GMP的生成
合成酶 脱氢酶
裂解酶 合成酶
(二) 嘌呤核苷酸的分解代谢 嘌呤核苷酸的分解代谢包括3个基本过程。
(1)核苷酸在核苷酸酶的作用下水解为核苷。 (2)核苷在核苷磷酸化酶作用下分解为嘌呤碱基
和1-磷酸核糖。1-磷酸核糖在磷酸核糖变位 酶作用下转变为5-磷酸核糖。5-磷酸核糖进 入磷酸戊糖途径进行代谢。 (3)嘌呤碱基进一步代谢。一方面可以参加核苷 酸的补救合成。另一方面可进入分解代谢， 最终形成尿酸，随尿液排出体外
β-氨基异丁酸
磷酸酶 嘧啶核苷酸
嘧啶核苷
核苷酶 嘧啶
NH2
C N CH
C O
N H
CH
胞嘧啶
O
O
NH3
C NADPH+H+ NADP+ C
HN CH
HN CH2
C O
N H
CH
尿嘧啶
C O
N
CH2
H
H2O
O
β-丙氨酸
CO2+NH3
H2N-CH2-CH2-COOH
H2O
HO C H2N
CH2
C O
N H
合
嘌 呤
成核
（苷
反酸
应的
2
）全
程
甘氨酰胺核苷酸
合
嘌 呤
成核
（苷
反酸
应的
3
）全
程
甲酰甘氨酰胺核苷酸
甲酰甘氨酰胺核苷酸
合
嘌 呤
成核
（苷
反酸
应的
4
）全
程
甲酰甘氨咪唑核苷酸
甲酰甘氨咪唑核苷酸 5－氨基咪唑核苷酸
合
嘌 呤
成核
（苷
反酸
应的
5
）全
程
嘌呤核苷酸的全程合成（反应6）
5－氨基咪唑核苷酸
5－亚氨基咪唑－4－羧酸核苷酸
dUDP
O
O
C Pi HN CH
dTMP合成酶
C
HN
C-CH3
NH3
C O
N CH dR-5'-P
O N5,N10-甲烯FH4
FH2
FH4 FH2还原酶
C
N CH dR-5'-P
NADP+ NADPH+H+
dCMP
dUMP
dTMP
激酶
dTMP
激酶
dTDP
dTTP
ATP
ADP
ATP
ADP
二、嘧啶核苷酸的分解代谢
从头合成途径的特点
①参与从头合成途径的酶均在胞液中
②以磷酸戊糖途径中合成的5-磷酸核糖（5-PR） 为原料，经11步反应生成次黄嘌呤核苷酸 （IMP）。
③在合成IMP过程中，由氨基酸，CO2，一碳单位逐 步提供元素或基团，在5-磷酸核糖分子上完成 嘌呤碱基的合成
④从IMP出发再合成AMP和GMP。
不
鸟、昆虫、人类
同
生
物
嘌
非灵长类哺乳动物
呤
核
苷
酸
硬骨鱼
的
分
解
产
鱼、两栖类
物
不
甲壳类、无脊椎
同
嘌呤核苷酸的分解代谢
AMP GMP
I 黄嘌呤氧化酶
黄嘌呤氧化酶
X
尿酸
G
NH2
N
N
H2O
O
NH3 HN
N
NN R- 5'-P
腺嘌呤核苷酸
H2O
Pi NH2
N
N H2O
脱氨酶 核苷酸酶
NH3
NN R- 5'-P
IMP合成的途径(11步反应) 包括3个阶段 A:合成激活阶段(第1步反应)。 B:合成咪唑环的阶段(2-- 6步反应)。 C:合成IMP阶段(7--11步反应)。 AMP和GMP的合成
磷酸核糖基焦磷酸（PRPP）
5－磷酸核糖焦磷酸
1
合
嘌 呤
成核
（苷
反 应
酸 的
）全 程
5－磷酸核糖胺
5－磷酸核糖胺 甘氨酰胺核苷酸
2ATP
_
Glu 2ADP+Pi
NH2
HCO3 +Gln
ห้องสมุดไป่ตู้
O=C
氨基甲酰磷酸合成酶II
①
OP
氨基甲酰磷酸
天冬氨酸氨基
NH2
O=C
HOOC
+
CH2
CH
甲酰基转移酶
②
O P H2N COOH
Pi
O
HO C
H2N CH2
C O
N CH H COOH
氨基甲酰磷酸
Asp
氨基甲酰天冬氨酸
O
C HN CH
C O
N H
临床上用别嘌呤醇治疗
AMP GMP
H 黄嘌呤氧化酶
（次黄嘌呤）
X
G
（黄嘌呤）
黄嘌呤 氧化酶
嘌呤碱的最终 代谢产物
痛 风 的 尿 酸 钠 晶 体
次黄嘌呤和别嘌呤醇
别嘌呤醇通过竞争性抑制黄嘌呤氧化酶 而抑制尿酸的生成
别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制
OH N
N
H C
N
N H
PRPP
别嘌呤醇
OH
N
N
CH
5-FU dUMP
5-FdUMP
(-)
dTMP合成酶
dTMP
N5, N10-CH2-FH4
FH2
FH2还原酶
-( )
氨基喋呤
核苷类似物
阿糖胞苷(Ara-C)
Base + Sugar + Phosphate= Nucleotide
Deoxyadenosine 5’-triphosphate
(dATP)
CO2
甘氨酸
C
6
N
7
N Asp
1
C
5
8C
甲酰基
C2 3
4
C
(一碳单位)
N
N9
甲炔基 (一碳单位)
谷氨酰胺(酰胺基)
甘氨当中站, 谷氮、一碳坐两边,左上天冬氨，CO2头上顶
1. 嘌呤类似物 6-巯基嘌呤(6MP)、6-巯基鸟嘌呤、 8-氮杂鸟嘌呤等 其中6MP结构类似于次黄嘌呤
2. 氨基酸类似物 氮杂丝氨酸（Azas）、6-重氮-5-氧正亮氨酸等 其中Azas结构类似于谷氨酰胺
嘌呤类似物 氨基酸类似物 叶酸类似物
6-巯基嘌呤
氮杂丝氨酸等 氨蝶呤
6-巯基鸟嘌呤
氨甲蝶呤等
CO2
R-5'-P
尿嘧啶核苷酸 (UMP)
(2) 胞嘧啶核苷酸(CTP)的合成
O
二磷酸
C
尿苷酸激酶
尿苷激酶
HN CH
UDP
Gln, ATP UTP
Glu, ADP+Pi
C O
N
CH ATP
ADP ATP
ADP
R-5'-P
NH2 C
UMP
CTP
N CH
C O
N
CH
R-5'-P-P-P
氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ和 Ⅱ的区别
膳
蛋白质
食
核
蛋
核酸
白 DNA、RNA
核酸的消化吸收
单核苷酸
磷酸
核苷
戊糖
碱基
核糖 （R）
脱氧核糖 嘌呤碱 嘧啶碱 （dR） (A、G) (C、U、T)
Bases/Nucleosides/Nucleotides
Base Adenine
Base + Sugar= Nucleoside
Deoxyadenosine
β-脲基丙酸
胸腺嘧啶 β-脲基异丁酸
β-丙氨酸
β-氨基异丁酸
= =
= =
PRPP
谷氨酰胺 （Gln）
=
6-MP
PRA 氮杂丝氨酸
6-MP
PRPP PPi
次黄嘌呤
=
IMP
（H）
MTX
氮杂丝氨酸
甘氨酰胺 核苷酸 （GAR）
甲酰甘氨酰 胺核苷酸 （FGAR）
甲酰甘氨 脒核苷酸 （FGAM）
5-甲酰胺基咪唑4-甲酰胺核苷酸