第6章 人类及动物病毒与宿主之间的相互作用

③代谢物诱生剂。 代谢激活物如有丝分裂原、淋巴因子能够 诱导未定型的淋巴细胞产生IFN-γ，特 异性抗原可以诱导定型淋巴细胞产生 IFN-γ。 ④其它IFN诱生剂。 如细菌的内毒素、布氏杆菌、支原体等都 属于IFN诱生剂，它们的共同特征是具 有细胞毒性，不同程度地抑制宿主蛋白
（3）干扰素的生物活 性
三、抗体介导的免疫 反应
（一）体液免疫应答 （二）体液免疫的抗病毒作 用
（一）体液免疫应答
• 初次感染时，血清中针对病毒的IgM抗 体较IgG抗体先出现，但是维持时间仅 为1周左右，而后者可能保持几个月甚 至更长。 • 体内最初产生抗体的浆细胞位于引流淋 巴结和脾脏的生发中心，随着病毒被逐 渐清除（2~4周之后），淋巴结和脾脏 内的浆细胞开始大量死亡，小部分记忆 性B淋巴细胞迁入骨髓，并在那里维持 病毒特异性抗体的长期产生。
第六章 人类及动物病毒与宿主 之间的相互作用
第六章 人类及动物病毒与宿主 之间的相互作用
一、非特异性免疫反应 二、细胞介导的免疫反应 三、抗体介导的免疫反应 四、细胞凋亡与病毒浸染的关
系
五、病毒逃避或抑制免疫反应的策
一、非特异性免疫反 应
（一）解剖学和化学的屏障 （二）吞噬与吞饮 （三）细胞因子 （四）天然杀伤细胞 （五）补体反应
2. 正常动物血清中含有非特异的杀病毒因 子，其中最重要的是备解素，它是一种血 清蛋白，在补体3（C3）和镁离子的辅助 下，具有较强的杀病毒和杀细菌效能。 3. 动物血液中的DNA酶和RNA酶，可以相 应分解病毒的核酸，不过这种破坏作用不 是特别明显，主要是病毒的核酸成分包裹 在包膜之内。 4. 动物机体感染病毒出现炎症反应，产生 的酸性代谢产物以及局部组织中氧化-还
①抗病毒活性。 干扰素具有广谱的抗病毒作用，表现为 病毒增殖量减少，细胞的损伤程度降低。 但是IFN的抗病毒活性具有相对的种属 特异性；同一动物的不同类型细胞对于 IFN的抗病毒活性敏感性也不相同；不 同病毒对IFN抗性作用的敏感也不相同 （在同种机体或细胞内，RNA病毒对 IFN敏感 ，而DNA病毒 不很敏感 ）； IFN对急性病毒感染和慢病毒感染的作
II型IFN
• IFN-γ是分子量为18 kDa的共二聚体 糖蛋白，与I型干扰素在结构和功能 上均有明显的区别，被称为II型干扰 素。 • 几乎所有细胞都表达IFN-γ受体，因 此， IFN-γ的作用范围十分广泛， 其抗病毒活性比I型干扰素弱得多， 但有很重要的免疫调节功能，因此 又称作免疫干扰素。
（二）吞噬与吞饮
• 吞噬作用是动物机体在细菌性感染中的 一种重要防御机制。 • 吞噬作用是多形核白细胞和单核或巨噬 细胞等少数几种细胞的独特功能。
吞噬与吞饮的特点
1. 病毒粒子越大，越容易被吞噬细胞吞噬。 2. 吞噬细胞吞噬（饮）和破坏病毒—抗体 复合物，比其吞噬（饮）和破坏单纯的 病毒粒子容易和迅速。 3. 吞噬（饮）过程具有激发溶酶体大量产 生酶类的作用。这些因素也对吞噬（饮） 作用呈现影响。
• 伴随着抗原特异性T细胞在数量上的增加， 细胞分化为TH1和TH2两种亚型。 • TH1细胞分泌IL-2、IFN-γ和TNF-β等细胞 因子，除了直接的抗病毒作用外，还可以 加强吞噬细胞的作用。 • TH2细胞主要帮助淋巴细胞活化和分泌病 毒的特异性抗体。 • 此外，TH细胞具有重要的辅助细胞毒性T 淋 巴 细 胞 （ cytotoxic T lymphocyte， CTL）活化的作用。
（五）补体反应
• 补体系统是由将近20多种血清蛋白组成的多分 子体系，具有酶的活性和自我调节作用。 • 它至少有两种不同的活化途径。①经典激活途 径。Ab与Ag特异结合后，依次激活补体各组 分，并参与反应破坏细胞膜。②替代途径。微 生物胞膜的多糖或膜蛋白也能激活补体。 • 被激活后的多种补体形成的复合物能与病原菌 结合，使细胞膜损伤、穿孔、细胞内含物外溢， 出现溶菌现象。 • 补体系统不仅是抗体分子的辅助和增强因子， 也具有独立的生物学作用，对机体的防御功能，
二、细胞介导的免疫 反应
（一）MHC-II途径 （二）辅助性T淋巴细胞的免疫 应答 （三）MHC-I途径 （四）杀伤性T淋巴细胞免疫应 答
主要组织相容性复合体
major histocompatibility complex （MHC） 体 （ major • 主要组织相容性复合
histocompatibility complex，MHC）： 编码主要组织相容性抗原的一组紧密连 锁的基因群。 • MHC分子：一般指的是主要组织相关性 抗原，也就是MHC编码的蛋白质。 • MHC-Ⅰ类分子：广泛分布于体内各种 有核细胞表面。 • MHC-Ⅱ类分子：主要表达在某些免疫 细胞表面，如B细胞、单核-巨噬细胞、 树突状细胞、T细胞等，内皮细胞和某
• CTL的胞浆颗粒中有穿孔素以及丝氨酸蛋白酶。 随着T细胞抗原受体（TCR）与靶细胞表面的 MHC-I/抗原肽复合物之间的紧密结合，CTL的 胞浆颗粒向靶细胞移动，并最终将内容物释放 与靶细胞表面，穿孔素单体分子在嵌于靶细胞 膜中之后聚合成内外开放的通道，使得水和各 种离子自由出入，丝氨酸蛋白酶经此通道进入 靶细胞内进行蛋白酶解，造成细胞的死亡。 • 此外，许多靶细胞表达膜表面的Fas分子，引 起靶细胞表达膜表面的Fas分子的交联，启动 其凋亡程序。 • CTL释放的细胞因子TNF和IFN-γ与靶细胞表面
（2）干扰素的诱生 剂
在正常情况下，IFN基因受一种抑制的作用，处 于抑制状态，在诱生剂的诱导作用下可以发生 表达。主要分为以下几类： ①病毒诱生剂。 一般情况，RNA病毒诱生IFN的能力较强，DNA 病毒较弱。 ②双链RNA诱生剂。 作为有效的诱生剂，必须具备以下条件：具有 稳定的二级结构；对核糖核酸酶具有较强抵抗 力；分子量大，最小有效长度为100碱基核苷 酸。
机体内除了干扰素外，还有大量的其它细胞因子， 在调节机体的免疫功能和抵抗病毒感染中发挥 重要作用。 • 白细胞介素（Interleukin，IL）：一类由淋巴 细胞、单核细胞或其它非单核细胞产生的细胞 因子，通过活化某种细胞、增强或抑制某种细 胞的某些功能、协调其它细胞因子的功能等来 调节机体的免疫反应，参与机体的造血及炎症 过程。 • 细 胞 集 落 刺 激 因 子 （ colony stimulating factor，CSF）
5. 血脑屏障和胎盘屏障分别是血脑循环和 母体与胎儿血液之间的一种生理解剖特 殊结构，具有防止大分子或病原微生物 通过的作用。 例如，乙型脑炎病毒的自然感染，即使在 人与马等敏感肌体，大多呈隐性感染， 缺乏临床症状，只有少数人发生脑炎， 主要是血脑屏障起重要作用。幼儿因血 脑屏障不全，容易患脑炎病。
（四）天然杀伤细胞
（natural killer cell，NKC）
病毒感染的细胞能被大颗粒淋巴细胞的 NK细胞活性杀死，通过穿孔素、颗粒 酶和另一个Fas调节的途径，导致由激 活的Caspaase蛋白酶系列调节并产生 核 DNA 片 段 的 细 胞 程 序 性 死 亡 （ 凋 亡）， 以及依赖抗体的细胞介导的细 胞 毒 性 反 应 （ antibody dependent cellular cytoxicity，ADCC）。
（一）解剖学和化学的 屏障
1. 动物机体健康完 整的皮肤和皮肤 的黏膜，无疑是 抗病毒感染的第 一道防线。除机 械屏障作用外， 皮肤和黏膜的分 泌物（含乳酸的 汗液和含脂肪酸 的皮脂腺分泌 物），也有杀灭 病毒或防止病毒
皮肤（覆盖于体表的细胞层）
纤毛 细胞核
上皮 细胞
基底膜
鳞状细胞
ห้องสมุดไป่ตู้
基底细胞 基底膜
• 已知I型干扰素与其特异性受体结合后， 导致靶细胞内大约30种基因的启动表 达或表达水平的提高。MHC-I类分子 的高表达有利于被感染的细胞呈递病 毒抗原肽。其它基因产物在细胞内的 聚集则期待起到非特异性抑制基因表 达的作用，从而干扰病毒蛋白在细胞 内的复制。 • I型干扰素还能激活T淋巴细胞和NK细 胞，执行一定的免疫功能。
病毒特异性T淋巴细胞被选择性地
激活、大量扩增并分化为效应细胞。 随着病毒被有效清除，体内大多数 的病毒特异性CTL因凋亡而消失。 部分病毒特异性T淋巴细胞分化为记 忆细胞，在体内长期循环，起到重 要的免疫巡视和监控作用。再次感 染1~2天就能测得细胞免疫应答，因 为记忆性细胞更容易再次激活。
（一）MHC-II途径
（二）辅助性T淋巴细胞的免 疫应答
• TH细胞通过其表面的数种黏附分子与抗 原呈递细胞（antigen presenting cell， APC）建立最初的结合，使得T细胞抗原 受体（T cell receptor，TCR）能够近距 离扫描APC表面的各种MHC/抗原肽复合 物，一旦TCR与某种MHC/抗原肽复合物 发生紧密结合，T细胞将获得活化的第一 信号。 • T细胞表面的共刺激分子CD28与APC表面 的B7-1/B7-2分子结合为其提供必须的第 二信号。
（三）MHC-I途径
（四）杀伤性T淋巴细胞免 疫应答
• 杀伤性T细胞 （killer T cell，TK） /细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL） • 杀伤性T细胞是在骨髓中形成、在 胸腺中成熟的白细胞。
CTL对初次病毒感染的应答可以分为
3个阶段：激活与扩增；细胞凋亡； 稳定和记忆。 胞浆内合成的病毒蛋白质多数裂解为 短肽，部分短肽经过转运进入内质网， 并被MHC-I分子呈递于细胞表面，在 CD4 TH细胞的帮助下，CD8 T淋巴细 胞识别APC表面的MHC-I/抗原肽复合 物而活化。初次感染时，第一阶段往
• 此外，少数记忆性B淋巴细胞留在外周 淋巴组织中，当机体再次遇到病毒感染 时，它们迅速分化为新的浆细胞和记忆 性细胞，在2~3天产生大量抗体，待二 次感染的病毒被清除后，新生浆细胞的 一小部分又迁入骨髓，新生的记忆性B 淋巴细胞仍留守在外周淋巴器官内。
（二）体液免疫的抗病 毒作用
• 受病毒感染后，机体即可产生特异性 抗体，按其作用可分为中和性抗体 （neutralizing antibodies，NTAb）、 补体结合抗体（complement fixation antibodies, CFAb ） 及 血 凝 抑 制 抗 体 （ heamagglutination inhibition antibodies, HIAb）等。这些抗体主要 是IgG、IgM和IgA。 • NTAb能消除病毒的感染性，是唯一具 有保护作用的抗体。
②免疫调节作用。免疫系统细胞在受到抗 原或促有丝分裂或肿瘤细胞刺激时或在 自发情况产生IFN，从而调节多种免疫 反应。 ③抗肿瘤活性。如IFN能够抑制肿瘤病毒 的增殖，抑制肿瘤细胞的生长，并调动 机体的免疫系统，杀伤肿瘤细胞。另外 IFN还可以调节癌基因的表达，实现抗 肿瘤的作用。
（2）其它细胞因子
干扰素（IFN）
（1）干扰素的种类 （2）干扰素的诱生剂 （3）干扰素的生物活性
（1）干扰素的种类
• 干扰素分为I型和II型，前者包括 IFN-α 、 IFN-β 、 IFN-ω 三 种 ， 均 具有显著抗病毒功能。
I型IFN
• IFN-α是一组由白细胞产生，分子量为 16~28 kDa的糖蛋白，目前已经发现18 个编码IFN-α的基因，其中14个为功能基 因且具有高度同源性。 • IFN-β只有一种，与IFN-α的同源性仅为 30%，除白细胞外，许多细胞都能合成 IFN-β。 • 编码IFN-ω的基因有6个，但只有一个属 有效基因，该基因与IFN-α同源，主要由
（三）细胞因子
1. 干扰素 2. 其它细胞因子
1. 干扰素（Interferon， IFN）
• 干扰素是一类在同种细胞上具有 广谱抗病毒活性的蛋白质，其活 性的发挥又受细胞基因组的调节 和控制，涉及蛋白质和RNA的合 成。 • 干扰素通过膜表面受体作用于被 感染细胞，使其进入一种抗病毒 的状态。
• IFN-γ不仅能诱导细胞表达更高水平的MHC-I 分子，还能使巨噬细胞的MHC-II的表达水平 上调，加强其抗原呈递能力。 • IFN-γ还能诱导原本不表达MHC-II分子的细胞 （上皮和内皮细胞）开始表达这类抗原及某些 黏附分子，使处于炎症部位的组织细胞也能执 行一定的抗原呈递功能。 • IFN-γ对巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞均具 有高效的活化作用，并增强巨噬细胞杀伤病原 微生物的能力，诱导其分泌各种细胞因子。 • IFN-γ还能加强一氧化氮的合成，促进单核巨