药代动力学参数

药代动力学参数
This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020
一、吸收
溶出度：药物分子在消化道中溶解的程度
生物利用度：药物吸收的程度
绝对生物利用度
最大血药浓度(Cmax)
达峰时间(Tmax)
二、分布
由于体内环境的非均一性（血液、组织），导致药物浓度变化的速度不同。

隔室(compartment)：同一隔室药物浓度的变化速度相同，均相。

一室模型：药物进入血液迅速分布全身，并不断被清除。

二室模型: 药物进入体内后，首先快速分布于组织中，然后进入较慢的消除过程。

表观分布体积(Vd)(aparent volume of distribution)：表征药物在体内被组织摄取的能力。

表观容积大的药物体内存留时间较长。

药物浓度-时间曲线下面积(AUC）；系统药物暴露（Systemic Exposure）
血脑屏障；蛋白结合率；分布半衰期（t 1/2(α)
三、消除
消除(elimination)：原药在体内消失的过程。

包括肾（尿）或胆汁（粪）或呼吸排泄及代谢转化的总和。

消除速率常数（elimination constants）：反映药物在体内消失的快慢。

不完全反映药物的作用时间（代谢物也有活性）。

半寿期或半衰期（t1/2）：药物浓度或药量降低50%所需的时间。

消除半衰期t1/2(β)）Terminal Half-life ，Elimination Half-life。

清除率（clearance，廓清率）或肾清除率（renal clearance）：反映药物或代谢物经肾被排出体外的速度。

一方面是药物对机体的作用，产生药效、毒性或副作用，表现为药物的药理作用或毒理作用，决定于特定的化学结构，具有较强的结构特异性。

另一方面是机体对药物的作用：吸收、分布，生物转化和排泄，表现为药物的药代动力学性质。

主要取决于药物的溶解性、脂水分配系数、电荷等药物分子整体的理化性质，结构特异性不强。

药物的吸收是药物由给药部位通过生物膜进入血液循环的过程。

吸收部位
消化道（口服给药，口腔、胃、小肠、大肠）、呼吸道（鼻腔给药，肺）、肌肉（）、粘膜（栓剂）。

吸收部位不同，药物被吸收的程度和快慢，有差异（静注、肌注；皮下给药，口服。

）
共性：药物是通过生物膜吸收的。

吸收过程
扩散
被动扩散：扩散速率与浓度梯度成正比；无特异性；无饱和性；药物分子必须具备合适的脂水分配系数。

大部分化学药物是通过被动扩散途径吸收的。

膜孔扩散：分子量小于100的物质。

易化扩散：需转运载体的参加，有饱和性和特异性；但需要一定的浓度梯度。

如细胞摄入葡萄糖、、小肠吸收VB12 。

转运
主动转运：扩散速率与浓度梯度无关；有结构特异性（机体所必需的营养分子如氨基酸，可作为药物转运的载体）、有饱和性；毋须具备一定的脂水分配系数；是耗能过程。

离子对转运：强解离性的化合物如磺酸盐或季铵盐与内源性物质结合成电荷中性的离子对，再以被动扩散的途径通过脂质膜。

胞饮作用：脂肪、油滴、蛋白质等。

细胞受体介导。

首过效应：小肠吸收的药物经门静脉进入肝脏，在肝脏中代谢
肠肝循环：肝脏中的药物随胆汁分泌到胆囊，再由胆囊排到小肠，最后在小肠吸收经门静脉进入肝脏。

1、水溶性
水是药物转运的载体，体内的介质是水。

药物在吸收部位必须具有一定的水溶解度，处于溶解状态，才能被吸收。

因此，要求药物有一定的水溶性。

极性（引入极性基团可增加水溶性）、晶型（对药物生物利用度的影响受到越来越多的重视）、熔点均影响溶解度，从而影响药物的吸收，影响生物利用度。

2、脂溶性
细胞膜的双脂质层的结构，要求药物有一定的脂溶性才能穿透细胞膜。

进得来（一定的脂溶性），出得去（一定的水溶性）。

将易解离的基团如羧基酯化。

通过化学结构的修饰，引进脂溶性的基团或侧链，可提高药物的脂溶性，促进药物的吸收，提高生物利用度。

3、离解度
药物只能以分子形式通过生物膜。

生物膜本身带有电荷，相吸，进得来，出不去；相斥：进不来。

离子具有水合作用，药物分子体积增大，不能通过生物膜微孔。

因此，离解度越大，吸收越差。

离解度与药物的离解常数和吸收部位的pH有关。

同一药物在不同部位的解离度不同，吸收程度不同。

弱酸性药物在胃中的解离度小，易被吸收；在肠道，弱碱性药物解离度小，是弱碱性药物的主要吸收部位。

强酸强碱药物及离子性药物，难以吸收。

但是进入细胞后也难以出来。

4、分子量
同系列的化合物中，分子量越小，越易被吸收。

口服有效的药物的分子量一般在500以下。

表面积、药物停留时间、pH影响药物的吸收。

口腔：起效快，直接进入循环。

舌下含片、口崩片。

接触面积小，适合小剂量药物。

胃：血液循环好、停留时间长，pH偏酸。

适合弱酸性药物吸收。

胃刺激。

小肠：pH适中，表面积大，停留时间长。

首过效应。

大肠：表面积小；可进行药物转化
直肠：血流较丰富，直接进入血液，避免胃肠道刺激和肝脏代谢。

药物的理化性质与分布
药物分布是指药物透过毛细管，离开血液循环；借助血液的流动到达作用部位；借助浓度的差异，经被动扩散，进入组织器官中。

毛细血管由脂质性物质构成，管壁上的孔隙可自由通透水溶性的小分子或离子。

血脑屏障：特殊的内皮细胞构成，没有间隙。

穿越血脑屏障的药物，一般有较高的脂溶性。

亲脂性：向组织分布，必须通过细胞膜。

合适的脂水分配系数。

电荷：带电分子难以通过细胞膜和血脑屏障与组织或蛋白的结合，与血浆蛋白结合，不能穿越细胞膜或血管壁，不能扩散入细胞内，也不能被肾小球过滤，影响分布容积、生物转化和排泄速度。

与血浆蛋白的结合能够维持较平稳的血药浓度，因此调整药物分子中的非活性必须结构，可以改变结合与解离的平衡，延长药物的作用时间。

由于这是一种非特异性结合的可逆性结合，不直接影响疗效，但是影响药代过程，因而间接地影响受体部位的药物有效浓度。

不能被肾小球过滤，影响分布容积、生物转化和排泄速度。

亲脂性强的药物与组织蛋白或脂肪组织的亲和力高，结合较强：起长效作用。

烷基、芳环基、卤素等疏水性基团，增加与蛋白的结合亲和力。

可离解性的药物，也可通过电荷相互作用与蛋白结合。

药物的立体结构影响药物与血浆蛋白的结合。

手性药物的不同光学异构体具有不同血浆蛋白结合作用。

利用某些组织对特定配基的选择性识别和结合作用，将药物分子与这些配基偶联，将药物分子选择性投放于特定的组织，以提高药物作用的选择性。

主动靶向：如抗体导向药物；受体靶向药物
被动靶向：利用组织的屏障作用，将药物包裹于或微球中，避免药物向非作用部位分布，以免代谢失活或产生毒副作用。

药物在体内发生的化学变化，就是生物转化，也就是代谢。

从理化性质上看，药物生物转化的结果，是使其增加极性和水溶性，以利于排泄，是机体的一种保护性机制。

从生物学性质上看，药物的代谢物的可能失去活性，也可能提高活性或产生毒性；特别是代谢的中间体，化学活性较强，可能具有较强的毒副作用。

药物的生物转化的过程
第一步，通过氧化、还原或水解作用，在分子结构中引入（氧化）或暴露出（还原或水解）极性基团，如：-OH，-COOH，-SH，-NH2等。

氧化作用有可能形成活性产物如环磷酰胺就是通过氧化代谢形成活性代谢物而发挥抗癌作用的；也可能产生毒副作用。

第二步：极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽共价结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。

这是解毒过程。

药物代谢对药学性质的影响药物代谢的结果是药物的失活、活化或产生新的毒性。

影响药物代谢的因素
由于代谢酶的个体差异，会引起药效或毒性的个体差异，造成药学性质的不可预测性
由于不同药物共用同一种代谢酶，引起药物的相互作用
由于代谢一般在肝脏进行，代谢过程中会产生化学活性较高的中间体，从而带来肝脏毒性。

年龄、种属、遗传、性别等的不同，药物代谢酶的种类和数量会有所不同。

药物对代谢酶也有诱导或抑制作用，从而产生耐药性和药物相互作用。

代谢机理相同的药物，合并用药时，药代动力学性质会发生改变，产生药物相互作用。

，也会影响药物的药代动力学性质。

肾小球过滤游离状态的药物及代谢物都能被肾小球过滤；过滤速度取决于游离药物的浓度，没有结构特异性。

肾小管的主动分泌：与分配系数有关，有饱和性。

肾小管的重吸收：不带电荷的药物分子穿越肾小管的脂质膜，又回到血液。

为被动扩散过程。

与极性、电荷、解离度、脂溶性等有关。

药物经胆汁排除
具有极性基团，分子量较大。

与葡萄糖醛酸等结合，由胆汁排泄。

结合物水解，被小肠吸收，进入肠肝循环。

影响药物的作用时间。

排泄途径机理相同的药物，合并用药时，药代动力学性质也会发生改变，产生药物相互作用。

肾功能的异常会引起药物蓄积，产生毒副作用。