先天性纯红细胞再生障碍性贫血诊疗概况

先天性纯红细胞再生障碍性贫血

概述

先天性纯红细胞再生障碍性贫血是一种核糖体蛋白结构基因突变导致核糖体生物合成异常的少见遗传性疾病，又称Diamond-Blackfan Anemia（DBA），是由红细胞内源性生成缺陷所致，呈常染色体显性或隐性遗传。绝大多数患儿起病发生于1岁以内，表现为大细胞性贫血、骨髓红系细胞明显减少、发育畸形和肿瘤易感性增高等。

病因和流行病学

DBA于1936年由学者Josephs首次报道，1938年由学者Diamond和Blackfan 报道描述，因而得名。DBA是一种核糖体合成障碍性疾病，是影响核糖体合成的基因突变所致。目前认为核糖体功能缺陷引起选择性红系生成不良，表现为红系定向祖细胞存在增殖、分化、凋亡及对细胞因子无反应的内在缺陷，因同时观察到DBA患者有广泛的躯体畸形，可以出现其他血细胞异常，发展为再生障碍性贫血，提示DBA也可累及除红系造血外的多个系统。另外，核糖体的合成受损也影响肿瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）肿瘤抑制通路的稳定性和活性，这被认为是疾病临床表现（包括红细胞生成受损、肿瘤易感）的原因，p53激活及下游事件导致细胞周期俘获和细胞凋亡。通常表现为常染色体显性遗传，但是在一个家族中严重程度差异很大（外显率降低）。

通过连锁分析揭示DBA的遗传基因位点已被陆续检出。约25％的DBA患者是编码核糖体蛋白19的基因（RPS19）发生突变。已有编码核糖体大亚基基因（RPL35A、RPL5、RPL11）和核糖体小亚基基因（RPS24、RPS17、RPS7、RPS10、RPS26）致病性突变的描述，在50％以上的DBA患者中出现。其中RPL5或RPL11突变患者更常出现躯体畸形。

DBA患儿EPO生成正常，尚无EPO抗体的描述。2012年研究发现，DBA 患者的造血转录因子GATA1也可出现剪接区突变，这种突变是除核糖体蛋白异常之外另一种可导致DBA的因素，可损害全长蛋白（一种红系分化所必需的转录因子）的生成，为X连锁或常染色体隐性遗传。其他的机制可能有原癌基因c-myc的激活。

由于DBA颇为少见，其确切的发病率难以确定。欧洲回顾性研究表明，DBA 在≤15岁儿童中年发病率约为1.5/100万～5.0/100万。此病发生于婴幼儿，多数患儿出生后2周至2年发病，超过90％患儿在1岁内确诊，其中35％是在出生1个月内诊断的。患儿多在就诊时有明显的贫血。本病男女患者之比约为1.1∶1，10％～25％有家族史。尽管大多数病例报道为高加索人，但是这种病例已在不同的人种中被发现。

临床表现

1.骨髓衰竭35％患儿出生时即表现为贫血，常于生后2周至2年确诊。贫血为大细胞或正细胞正色素性、网织红细胞减少、白细胞正常或轻度降低、血小板正常或轻度增高、骨髓红系增生低下而粒系和巨核细胞系增生活跃。

2.先天发育异常30％～50％DBA患者可能存在先天发育异常，主要涉及头部、上肢、心脏和泌尿生殖系统。如身材矮小，颅面部畸形包括颅面部过宽、宽平鼻梁、小头、先天性白内障、青光眼、斜视、硬腭高拱及唇腭裂甚至特纳综合征外貌，拇指畸形，先天性心血管发育异常，泌尿生殖器官畸形。存在身体的异常并不能预测患者血液系统疾病的严重程度。30％受累患者可出现生后的生长迟缓，通常伴有其他先天畸形。然而，RPS19基因连锁突变则不会伴有生长迟缓。

3.癌症易感性增加DBA患者肿瘤发生率约为4％，高于同年龄正常人群。且肿瘤发生年龄早，中位年龄为15岁。包括血液系统急性白血病、骨髓增生异常综合征、淋巴瘤及实体瘤如骨肉瘤、胸腺癌、肝细胞癌、黑色素瘤、纤维组织细胞瘤、胃癌和肠癌等。患肿瘤后,较患同样肿瘤的一般人群预后差，病死率高。

辅助检查

1.血常规及网织红细胞计数检测对于疑似DBA者应进行，一般是大细胞性贫血，红细胞平均容积（mean corpuscular volume，MCV）增大。通常在诊断时贫血很严重，2个月以下的婴儿平均血红蛋白水平65g/L，2个月以上的婴儿为40g/L。然而，一些非典型的DBA患者仅有轻度贫血，或者仅有轻微的红系异常。网织红细胞计数明显降低。通常患者的白细胞和血小板计数不受影响。

2.血红蛋白电泳分析因DBA患儿多表现为胎儿造血特征，6个月内血红

蛋白F（hemoglobin F，HbF）百分比也比正常同龄儿升高，6个月后HbF仍持续升高，多保持在5％～10％，这些胎儿样红细胞特征表明应激性红细胞生成。

3.红细胞中腺苷脱氨酶（erythrocyte adenosine deaminase，eADA）活性患者通常存在嘌呤核苷代谢异常，可表现为47％～100％患者出现红细胞腺苷脱氨酶的活性升高。

4.骨髓检查提示骨髓造血组织比例正常伴红系前体细胞减少或缺失。90％以上患者的骨髓增生程度正常，仅早期红系细胞明显减少或缺如（多＜5％），粒红比例可达10:1，粒细胞系和巨核细胞系增生正常。

5.其他检查推荐进行心脏超声和肾脏影像检查筛查器官发育异常可能。

诊断

符合以下4条标准的患者可以诊断DBA：

1.发病年龄小于1岁。

2.大细胞性（或正细胞性）贫血，白细胞正常或稍降低、血小板正常或稍增高。

3.网织红细胞明显减少。

4.骨髓增生活跃伴红系前体细胞明显减少。

对于不满足以上所有诊断标准的患者，可增加支持标准，分为主要和次要发现以做出“拟诊”。

（1）主要支持标准：包括存在与DBA相关的基因突变和阳性家族史。

（2）次要支持标准：包括eADA活性增高、与DBA相关的先天畸形、HbF 增高和排除其他遗传性骨髓衰竭综合征的证据。

在以下情况下可拟诊DBA：

（1）满足3项诊断标准并有阳性家族史。

（2）满足2项诊断标准和3项次要标准。

（3）阳性家族史和3项次要标准。

对于临床高度怀疑DBA的患者，也建议进行与DBA相关基因突变的基因筛查。最有效的方法是首先进行RPS19基因突变的序列分析（因为该基因突变是DBA最常见的病因），然后通过分子学检测方法检测其他8个与DBA相关