-Y缺氧诱导因子与肿瘤的关系

浙江医学２００７年第２９卷第９期

［７］ＧｒｉｓｈｏｋＡ，ＰａｓｑｕｉｎｅｌｌｉＡＥ，ＣｏｎｔｅＤ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｅｓａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ

ｒｅｌａｔｅｄｔｏＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｒｅｇｕｌａｔｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｓｍａｌｌｔｅｍｐｏｒａｌＲＮＡｓｔｈａｔｃｏｎｔｒｏｌＣ．ｅｌｅｇａｎｓｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｔｉｍｉｎｇ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００１，１０６：２３．

［８］ＮｉｅｔｈＣ，ＰｒｉｅｂｓｃｈＡ，ＳｔｅｇｅＡ，ｅｔａｌ．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃｌａｓｓｉｃａｌｍｕｌ－

ｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（ＭＤＲ）ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｂｙＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ（ＲＮＡｉ）［Ｊ］．ＦＥＢＳＬｅｔｔ，２００３，５４５（２－３）：１４４－１５０．［９］

ＪｉｎａｗａｔｈＷ，ＦｕｒｕｋａｗａＹ，ＮａｋａｍｕｒａＹ．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＮＯＬ８，ａｎｕｃｌｅｏｌａｒｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｎＲＮＡｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｍｏｔｉｆ（ＲＲＭ），ｗｈｉｃｈｗａｓｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｄｉｆｆｕｓｅ－ｔｙｐｅｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＳｃｉ，２００４，９５（５）：４３０－４３５．

［１０］ＤｕＹＬ，ＹｉｎＦ，ＹａｎｇＧＴ，ｅｔａｌ．Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｅｘｐｒｅｓ－

ｓｉｏｎｖｅｃｔｏｒｏｆｓｉＲＮＡｓｐｅｃｉｆｉｃｆｏｒＭＡＤ２ａｎｄｉｔｓｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅｇｒｏｗｔｈｏｆｇａｓｔｒｉｃｃｅｌｌｌｉｎｅＳＧＣ７９０１［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｌｌｕｌａｒａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００６，２２（３）：２９０－２９２．

［１１］ＤｕＹＬ，ＹｉｎＦ，ＬｉｕＣ，ｅｔａｌ．ＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＡＤ２ｉｎｈｉｂｉｔｓａｐｏｐｔｏｓｉｓ

ｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＢｃｌ－２ａｎｄｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇｍｉｔｏ－ｃｈｏｎｄｒｉｏｎｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２００６，３４５（３）：１０９２－１０９８．

［１２］ＮａＬ，ＦｅｎｇＢ，ＹａｎｇｌｉｎＰ，ｅｔａｌ．ＲｅｖｅｒｓａｌｏｆｔｈｅＭａｌｉｇｎａｎｔＰｈｅｎｏｔｙｐｅ

ｏｆＧａｓｔｒｉｃＣａｎｃｅｒＣｅｌｌｓｂｙＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＲｈｏＡＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＡｃ－ｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，２００４，１０：６２３９－６２４７．［１３］ＭｅｎｇＦ，ＤｉｎｇＪ，ＬｉｕＮ，ｅｔａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒａｎｇｉｏｇｅｎｅ－

ｓｉｓｂｙｖｅｃｔｏｒ－ｂａｓｅｄＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒＲａｆ－１［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌＴｈｅｒ，２００５，４（１）：１１３－１１７．

［１４］

ＨｏｎｇＬ，ＮｉｎｇＸ，ＳｈｉＹ，ｅｔａｌ．Ｒｅｖｅｒｓａｌｏｆｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｙｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＺＮＲＤ１ｗｉｔｈＺＮＲＤ１ｓｉＲＮＡ［Ｊ］．ＢｒＪＢｉｏｍｅｄＳｃｉ，２００４，６１（４）：２０６－２１０．

［１５］ＰａｒｄｒｉｄｇｅＷＭ．Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ，ｎｏｎ－ｖｉｒａｌＲＮＡｉｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｂｒａｉｎ

ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＢｉｏｌＴｈｅｒ，２００４，４（７）：１１０３－１１１３．

（收稿日期：２００６－０９－２２）

缺氧诱导因子与肿瘤的关系

胡甜甜

陈卫星

作者单位：３１０００３杭州，浙江大学医学院附属第一医院消化

内科

缺氧诱导因子（ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１，ＨＩＦ－１）是细胞及组织缺氧情况下产生的一种氧依赖的转录激活因子，广泛存在于哺乳动物体内，能诱导多种缺氧反应性表达，使细胞及组织产生一系列反应以适应缺氧环境。研究发现，ＨＩＦ－１与肿瘤的发展、转移及肿瘤细胞的增殖与凋亡有密切联系。目前，通过抑制ＨＩＦ－１的表达及活性治疗各种肿瘤已成为研究的热点，现笔者就ＨＩＦ－１与肿瘤的关系做一综述。

１ＨＩＦ－１的表达调控

ＨＩＦ－１由ＨＩＦ－１α和ＨＩＦ－１β两个亚基构成，β亚基不受Ｏ２调节和影响，在正常细胞和缺氧细胞的细胞核和细胞质中均有表达。而α亚基受Ｏ２调节，常氧情况下，ＨＩＦ－１α半衰期为５ｍｉｎ。在缺氧及其他因素的影响下，ＨＩＦ－１α在细胞核中过表达，与进入细胞核的ＨＩＦ－１β结合，形成ＨＩＦ－１异二聚

体。

目前研究发现，ＨＩＦ－１α的稳定性主要通过翻译后修饰实现，主要有羟化、乙酰化、磷酸化及一些信号传导途径的作用［１］。

１．１羟化作用在常氧情况下，ＨＩＦ－１α的氧依赖

的降解结构区域（ｏｘｙｇｅｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｄｏ－

ｍａｉｎ，ＯＤＤＤ）的第４０２及５６４位脯氨酸残基被脯氨

酸羟化酶（ｐｒｏｌｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ，ＰＨＤ）羟化，羟化后的ＨＩＦ－１α与ｖｏｎＨｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ肿瘤抑制蛋白（ｐＶＨＬ）结合，ｐＶＨＬ募集ｅｌｏｎｇｉｎＣ，ｅｌｏｎｇｉｎＢ，ｃｕｌｌｉｎ－２，和Ｒｂｘ１形成ＶＣＢ－Ｃｕｌ２Ｅ３复合体，该复合体能够特异地催化ＨＩＦ－１α经泛素－蛋白酶复合体途径水解。缺氧情况下可使ＰＨＤ失活从而增加

ＨＩＦ－１的表达。

另外，ＨＩＦ－１α羧基端的转录激活区（Ｃ－ＴＡＤ）上的８０３位天冬氨酸能被ＨＩＦ－１抑制因子（ＦＩＨ－１）羟化，从而阻止ＨＩＦ－１α与辅激活因子ＣＢＰ／Ｐ３００的相互作用。缺氧状态下，８０３位的天冬氨酸不被羟化，ＨＩＦ－１的Ｃ－ＴＡＤ与ＣＢＰ／Ｐ３００相互

作用，激活靶基因的转录［２］。

１．２

乙酰转移酶ＡＲＤ１（ａｒｒｅｓｔ－ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ－１）的乙酰化

作用

ＨＩＦ－１α的ＯＤＤＤ的第５３２位的赖氨酸可

被乙酰转移酶ＡＲＤ１乙酰化，乙酰化后可增强ＨＩＦ－１α与ｐＶＨＬ的结合能力，由此引起ＨＩＦ－１α

经蛋白酶复合体途径降解，乙酰转移酶活性不受氧的调节，但是在缺氧条件下，ＡＲＤ１的ｍＲＮＡ和蛋白水平可减少，由此引起缺氧情况下的ＨＩＦ－１的乙酰化减少，使ＨＩＦ－１表达增加。

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