药科大生物药剂学课件第八章 单室模型

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模型化方法
观察( observations)在先， 分析(the explanation)其后
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7. 药物动力学模型分类
• (经典)隔室(或房室)模型 Compartmental models (1) 隔室模型 • 生理模型 Physiological models Physiologically based models
0.693 kel t1 / 2
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X0 CL kel Vd Vd AUC 0
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5) 计算血药浓度经时曲线下面积 AUC
• F; • CL • Vd
AUC计算 • 理论计算
AUC C dt Cdt C 0 e kel t dt
双室模型
输入Baidu Nhomakorabea1 2
输出
三室模型 输入 2 3 输出
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(线性)单室模型 输入 何为单室模型??? 假定前提：瞬间平衡 • 此模型假设输入体内的药物在血液或血浆中达到瞬间 混合，且体内药物在血浆和血管外组织之间能迅速进行 交换(注：血管外组织总体看着为单一、混合均匀和匀 一的空间)； • 血浆或血清、尿液是这一混合均匀和匀一的空间的 参照样品。故参照样品的浓度或数量的任何变化反映了 这一混合均匀的空间存在同样程度的变化。
log C kel t log C 0 2.303
kel X0 log C t log 2.303 Vd
C C 0e kel t
C0: 静注后t = 0瞬间血药浓度 —— 回归直线向y-轴外推
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关于Vd讨论:
• Vd 为体内药量与由此剂量产生的血药浓度之比; •Vd 不具衡量解剖空间大小的真实生理意义; • 计算得到的Vd 仅是一虚拟空间大小,可看成为达到与 血药浓度相等的浓度，相同量的药物所需体液的体积；
kel ke km ...
• 药物的肝代谢
ke: 一级排泄速度常数
km:一级代谢速度常数
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根据一级动力学，药物从隔室中的总体消除速度(dX/dt) 用 如下微分方程式表征：
dX kel X dt
上式 X 是t时刻体内药量，kel 是一级消除速度常数 时间0 ~ t 积分(t=0，X = X0(给药剂量))
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外周室通常是由血流量不丰富的组织或器官组成。
药物由血液向外周室分布的速度明显慢于向中央室的速度
t1/2长
外周室
累积
毒性
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乳突房室模型
2 输出(消除)
3 1 n
4 … n-1
输入(服药)
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常见乳突隔室模型 单室模型 输入 1 输出
5. 模型的作用 ―好的”“成功的” 模型 能够将科学观察中得到的(大量)数据概括为可表征 整个数据的几个数值(即参数)
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C12H22O11 时间t 浓度 t1 C1 t2 C2 t3 C3 t4 C4 t5 C5 t6 C6 t7 C7 t8 C8 ………..
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C12H22O11 + H2O 蔗糖 蔗糖水解速率
C6H12O6 + C6H12O6 葡萄糖 果糖
∝
蔗糖浓度
一级反应
ln C kt ln C 0
or C C 0 e kt
t1 / 2
8
0.693 k
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6. 药物动力学模型PK Model
在一定的假设条件下，定量阐明、分析给药后血 药浓度经时过程的模型方法 • 易于从数学的角度解释人或动物用药后药物浓度与 时间的关系(建立方程式) • 可用于预测给药后体液中药物浓度经时过程 • 便于将药物浓度维持在治疗范围内和设计给药方案 • 定量评估疾病对药物体内配臵的影响，阐明与疾病 相关的体内药物配臵改变的机理 • 判定药物-药物相互作用的机理 • 预测药物浓度－药效的关系
9-2 静脉(快速)注射 1.静脉(快速)注射后血药浓度的药动学分析 1) 单室模型的数学表征 以静注和一级消除为特征的单室模型示意图 静注 (X0) kel
体内药量 (X)
消除
体内药量的任何改变
药物从体内的消除
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消除包括 • 原型药物经肾的排泄 • 其它显著的消除过程 消除速度常数 • 一级动力学 • 总体消除速度常数 (kel) 等于各个排泄、代谢及其它 可能消除过程的速度常数之和，即
(表观)分布容积(Vd) (apparent volume of distribution) 定义 —— 一比例常数，系体内药量与参比体液如血 液/全血中药物浓度之比，即
体内药量( X ) 分布容积(Vd ) 药物浓度(C )
因此,
X 0 kel t C e Vd
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log C
给药途经 ADME
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2. 药物动力学定义 —— the study of the time course of drug and metabolite levels in different fluids, tissues, and excreta of the body, and of the mathematical relationships required to develop models to interpret such data.
kel X t log 0 2.303 Vd
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log C t
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C0：y-轴截距
k el 斜率 2.303
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2) 表观分布容积(Vd)计算
X Vd C
t 0, X X 0
X0 Vd C0
C C 0e kel t 1 C C0 2
1 C 0 C 0 e kel t1 / 2 2
t1 / 2
0.693 kel
4) 计算一级消除速率常数 k1/2 (时间-1) log C ∝ t 回归分析 ln C ∝ t
kel slope 2.303
slope k el kel 2.303 slope
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2) 链式隔室模型
链式隔室模型 1 输入
n
2
3
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隔室模型
输入——输出 ―开性”隔室模 型 外源性物质
输入——无输出 ―闭性”隔室模型 内源性物质
线性、乳突、“开性”隔室模型
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(2) 生理模型
器官或组织
解剖区域 生理功能 QCA 消除 QCV
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两类隔室模型
•乳突隔室模型Mammilary compartmental model
•链状隔室模型Caternary compartmental model
1) (线性)乳突隔室模型 乳突隔室模型由一中央室和一个以上与中央室进行 交换的外周室组成。 中央室往往用来代表血浆和血流丰富的组织 药物在血流丰富的组织(中央室一部分)中“迅速”达 到 分布平衡; 血液中药物浓度的变化≌中央室中药物浓度变化
(器官)清除率(CL)等于血流量(Q)与提取率(ER)的乘积， 即CL = Q×ER
隔室模型
Cp, Vd
kel
不考虑血流量，清除率CL = kel×Vd
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隔室模型 中央室 k12 k21 外周室
生理模型
血液
动脉血流量 组织 静脉血流量
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生理体液
• • • • • • • • • • • • • • • • • •
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表观分布容积 血浆 4L 细胞间液 10 L
•
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• • • • • • •
•
•
• • •
•
•
•
• • •
•
•
•
• • •
• • •
0

X 0 kelVd AUC
0


0
Cdt AUC 0
X0 CL AUC 0
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X0 Vd kel AUC 0
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X0 kel Vd AUC 0
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3) 计算消除半衰期 t1/2 (时间)
t1/2 —— 血药浓度降低一半所需要的时间
• • • LOGO
细胞内液 28L
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• 大多数药物并不在整个体液中均匀分布，有些药物 仅分布于细胞外液或血浆室中，具备一定脂溶性的药 物才能扩散进入细胞内；
•Vd 能够说明药物在体内的生理分布特征，Vd 小，通常 表示药物的分布局限于血浆室或细胞外液，Vd大，通常 表示药物的分布会扩大到细胞内液；
dX kel X dt
( s kel ) X X 0 s X X (0) kel X
X0 X s kel
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X X 0e kel t
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X X 0e k t
el
ln X ln X 0 k el t
kel log X log X 0 t 2.303
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输出
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•此模型假设输入体内的药物在血液或血浆中达到瞬间 混合。但是，混合均匀需要的实际时间通常很短，常在 几分钟内，但与通常的取样时间相比，可忽略不计。
单室模型不能严格地完全代表实际情况，但对许多药物 而言，单室模型很合理近似代表实际情况。
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3. 药物动力学方法
方法
模型化方法
非模型化方法
生理模型方法 (经典) 房室模型方法 第16章
基于统计矩理论的非房 室模型方法 第12章
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4. 什么是模型( model)?
数学模型，模型
一种假设或基于假设条件下，通过对自然界中与生理、 化学、物理等有关现象的认知，采用数学方法简明地阐明 其定量关系的方法
Bo Wang Associate Professor of Pharmaceutics Department of Pharmaceutics China Pharmaceutical University
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第九章 单室模型
9-1 药物动力学研究和隔室(房室)模型 方法介绍 • 9-2 静脉快速推注(静注)途径 • 9-3 静脉滴注途径 • 9-4 血管外给药途径
0
0 0
即如已知 X0, kel 和 Vd, 则
X0 C0 X0 AUC kel Vd kel CL
0
线性动力学
AUC 0 X0
Dost 公式
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• 数值近似估算 —— 梯形法(trapezoidal rule) C0: 外推估算值 concentration
假定人体是由一系列隔室组成，物质在隔室之间可以相互 交换情况下，用来分析与解释给药后血液等介质中药物 浓度变化规律的药动学模型。 什么是隔室或房室(compartment)?
•隔室为一虚构抽象的空间，隔室并非一真实的解剖生理区域， •但认为隔室是由一组具有相近血流量且药物有近似亲和性 的组织所构成； • 在每一隔室界限内，如同在一充分混合的均一空间内， 药物分子转运与分布，具有动力学上的“均匀性” LOGO
•
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9-1药物动力学研究和隔室(房室)模 型方法介绍
1. 给药后药物体内的命运 2.药物动力学定义 3.药物动力学研究方法学 4.什么是模型? 5.模型的作用是什么? 6.药物动力学模型 7.药物动力学模型分类
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1. 给药后药物体内的命运
• 许多方面弱碱性药物具有较大的Vd 为什么?
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根据非模型化方法计算Vd
dX kel X dt
X C Vd dX k el Xdt dX kel CVd dt
Dost 公式


0
dX kelVd Cdt
0

0
dX kelVd Cdt