药物的化学结构与药效的关系全解
药物化学结构与药效的关系
药物化学结构与药效的关系药物化学结构与药效之间存在密切的关系。
药物化学结构决定了药物的物理化学性质、代谢途径和药效特点等。
药物的化学结构特点直接影响了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等方面的药代动力学过程，进而影响药物在生物体内产生的药效。
首先，药物化学结构影响药物的吸收。
药物分子的溶解度、离子性以及脂溶性等因素可以影响药物在胃肠道内的解离、溶解和吸收。
药物分子的大小、电荷等特点也决定了药物是否能够穿透细胞膜，进而进入细胞内发挥药效。
其次，药物化学结构影响药物在体内的分布。
药物分子的极性和非极性部分、药物分子的离子性以及蛋白结合性等特点决定了药物在体内组织和细胞内的分布情况。
药物分子的极性可影响药物通过血脑屏障或胎盘屏障的能力，从而影响药物对中枢神经系统或胎儿的影响程度。
此外，药物化学结构还影响药物的代谢途径和代谢产物。
药物分子含有特定的官能团和化学键，决定了药物在体内的代谢途径，如氧化、还原、羟基化、脱甲基化等。
药物的代谢产物可能具有不同的活性和药理效应，药物化学结构对药物代谢过程的选择性和速度也有一定影响。
最后，药物化学结构决定药物的药效特点。
药物分子的化学结构与药物与靶点之间的相互作用密切相关。
药物分子与靶点之间的相互作用方式包括非共价作用和共价作用。
药物分子的大小、形状、电荷分布等特点决定了药物与靶点之间的空间匹配程度，进而影响药物与靶点的亲和力和选择性。
药物与靶点的结合对药物的治疗效果起到关键作用，药物化学结构对药物的药效和副作用具有重要影响。
总之，药物化学结构与药效之间存在紧密的关系。
药物化学结构可以影响药物的吸收、分布、代谢和药效特点，对药物的药效产生直接影响。
因此，在药物研究与开发过程中，药物化学结构设计是重要的策略之一，通过合理设计药物分子的化学结构，可以调控药物的药代动力学过程和药效特点，以达到更好的药物治疗效果。
药物结构与药效关系
根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为非特异性结构药物和特异性结构药物。
前者的药理作用与化学结构类型关系较少，主要受理化性质影响。
大多数药物属于后一类型，其活性与化学结构相互关联，并与物定受体的相互作用有关。
决定药效的主要因素有二：（1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。
（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。
依赖于药物的特定化学结构，但也受代谢和转运的影响。
第一节药物的基本结构和结构改造作用相似的药物结构也多相似。
在构效关系研究中，对具有相同药理作用的药物，剖析其化学结构中的相同部分，称为基本结构。
基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。
基本结构的确定却有助于结构改造和新药设计。
第二节理化性质对药效的影响理化性质影响非特异性结构药物的活性，起主导作用。
特异性结构药物的活性取决于其与受体结合能力，也取决于其能否到达作用部位的性质。
药物到达作用部位必须通过生物膜转运，其通过能力有赖于药物的理化性质及其分子结构。
对药物的药理作用影响较大的性质，既有物理的，又有化学的。
一、溶解度、分配系数对药效的影响药物转运扩散至血液或体液，需有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。
通过脂质的生物膜转运，需有一定的脂溶性（又称亲脂性或疏水性）。
脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数表示。
即化合物在非水相中的平衡浓度Co 和水相中的中性形式平衡浓度Cw之比值：P=Co/Cw因P值效大，常用lgP。
非水相目前广泛采用溶剂性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氢键及化学性质稳定的正辛醇。
分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。
卤原子增大4～20倍，—CH2—增大2～4倍。
以O代-CH2-，下降为1/5～1/20。
羟基下降为1/5～1/150。
脂氨基下降为1/2～1/100。
引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为：C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 > COOH > CONH2引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为：C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，需较大的脂水分配系数。
药物的化学结构和药效的关系药物化学
总结词
计算机辅助药物设计利用计算机模拟 技术来预测和优化药物与靶点的相互 作用。
详细描述
这种方法通过建立药物与靶点相互作 用的数学模型，对大量化合物进行虚 拟筛选，快速找出具有潜在活性的化 合物。这大大缩短了新药研发的时间 和成本，提高了成功率。
先导化合物的优化
总结词
先导化合物优化是在找到具有初步活性的先 导化合物后，通过对其化学结构进行修饰和 优化，提高其药效、降低副作用的过程。
总结词
药物分子的极性影响其在体内的吸收、分布和代谢，从而影响药效。
详细描述
药物分子的极性与其化学结构密切相关，极性大小直接影响分 子在体内的溶解度和渗透性。一般来说，极性适中的药物分子 具有较好的水溶性和脂溶性，有利于其在体内的吸收和分布。 此外，药物的代谢过程也与其化学结构有关，某些结构特征可 以促进或抑制代谢酶的活性，从而影响药物的代谢速度和药效 持续时间。例如，某些药物分子中含有羟基或羧基等极性基团， 可以增加其在体内的溶解度和渗透性，从而提高药物的生物利 用度。
总结词
药物分子的电子分布影响其与靶点的相互作 用，从而影响药效。
详细描述
药物分子中的电子分布决定了其与靶点分子的相互作用方式， 如静电、共价键等。药物分子中的电子分布与其化学结构密切 相关，通过改变药物分子的电子分布，可以调整其与靶点的相 互作用，从而优化药效。例如，某些药物分子中的特定基团可 以通过电子转移与靶点分子形成共价键，从而提高药物的稳定 性。
氢键
总结词
氢键是一种相对较弱的相互作用力，但对药物与靶点的结合和药效的发挥具有重要影响。
详细描述
氢键的形成是由于药物分子中的氢原子与靶点分子中的电负性原子（如氧或氮）之间的 相互作用。这种相互作用虽然较弱，但能够使药物与靶点结合更加稳定，从而影响药物 的吸收、分布和代谢等过程。例如，某些药物通过与蛋白质的特定氨基酸残基形成氢键，
第一章 药物的化学结构与药效的关系
第一章药物的化学结构与药效的关系（一）药物的化学结构与药效的关系33分钟1.药物理化性质药物的溶解度、分配系数、解离度和官能团对药效的影响2.药物的电子云密度分布与立体结构电子云密度和立体结构对药效的影响3.键合特性药物和生物大分子作用时的键合形式对药效的影响药物具有不同的结构，具有不同的药效，结构决定功能。
影响药物产生药效的主要因素有两个方面：1.药物到达作用部位的浓度药物服用〉进入血液循环〉组织分布2.药物与受体的作用药物到达作用部位后，与受体形成复合物，产生生理和生化的变化，达到调节机体功能或治疗疾病的目的。
药物与受体的作用一方面依赖于药物特定的化学结构，以及该结构与受体的空间互补性，另一方面还取决于药物和受体的结合方式。
药物和受体的结合方式有化学方式和物理方式。
药物的作用有两种不同类型，一类是结构非特异性药物：药物的药效作用主要受药物的理化性质影响而与药物的化学结构类型关系较少；另一类是结构特异性药物：药物的作用依赖于药物分子特异的化学结构，该化学结构与受体相互作用后才能产生影响，因此化学结构的变化会直接影响其药效。
而大多数药物属于结构特异性药物。
结构特异性药物中，能被受体所识别和结合的三维结构要素的组合又称为药效团。
受体与药物的结合实际上是与药物结构中药效团的结合，这与药物结构上官能团的静电性、疏水性及基团的大小有关。
（钥匙和孔）第一节药物理化性质和药效的关系（药物的溶解度、分配系数、解离度和官能团对药效的影响，）在对于结构非特异性药物，药物的理化性质直接影响药物的活性。
药物的理化性质主要有药物的溶解度、分配系数和解离度。
一、药物的溶解度和分配系数对药效的影响在人体中，大部分的环境是水相环境，体液、血液和细胞浆液都是水溶液，药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中，要求药物有一定的水溶性（又称为亲水性）。
而药物在通过各种生物膜（包括细胞膜）时，这些膜是由磷脂所组成的，又需要其具有一定的脂溶性（称为亲脂性）。
药物化学结构和药效的关系
例：
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2.6 药物的电子云密度分布对药效的影响
如果药物分子中的电荷分布正好和其特定 受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶 极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引 力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高 活性。
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下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成 离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作 用形成复合物的模型。
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(2)增加药物分子的位阻:
抵抗青霉素酶得水解
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(3)电性的影响:
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2.卤素对药物生物活性的影响
强吸电子基，影响电荷分布
3.羟基、醚键对药物生物活性的影响
-OH增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于通过生物膜
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药物的化学结构与生物活性(药效)间 的关系，通常称为构效关系(Structureactivity relationships, SAR)，是药物化 学研究的主要内容之一。
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本章内容
药物作用机制 受体学说 影响药物产生作用的主要因素 药物结构的官能团对药效的影响 药物的理化性质对药效的影响 药物的电子云密度分布对药效的影响 药物的立体结构对药效的影响
4.磺酸基、羧基与酯对药物生物活性的影响
-SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜， 生物活性减弱；
-COOR使脂溶性增大，生物活性增大
5.酰胺基与胺基对药物生物活性的影响
药物的化学结构与药效
第二章药物的化学结构与药效的关系本章以药物的化学结构为主线，重点介绍药物产生药效的决定因素、药物的构效关系、药物的结构与性质，药物的化学结构修饰和新药的开发途径及方法。
第一节药物化学结构的改造药物的化学结构与药效的关系（构效关系）是药物化学和分子药理学长期以来所探讨的问题。
由分子生物学、分子药理学、量子有机化学和受体学说等学科的进一步发展，促使药物构效关系的深入研究和发展一、生物电子等排原理在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体，在生物领域里表现为生物电子等排，已被广泛用于药物结构的优化研究中。
所以把凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。
利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。
生物电子等排原理中常见的生物电子等排体可分为经典生物电子等排体和非经典生物电子等排体两大类。
（一）经典生物电子等排体1．一价原子和基团如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7个外层电子。
2．二价原子和基团如O、S、—NH—、—CH2—等都有6个外层电子。
3．三价原子和基团如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。
4．四价基团如＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电子。
这些电子等排体常以等价交换形式相互替换。
如普鲁卡因（3-1）酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺（3-2），二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。
(3-2)(3-1)O NHCH 2CH 2N(C 2H 5)2O C H 2N CH 2CH 2N(C 2H 5)2OCH 2N（二）非经典生物电子等排体常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如—CH ＝、—S —、—O —、—NH —、—CH 2—在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换，找到疗效更高，毒性更小的新药。
1药物的化学结构与药效关系
• 我们称分子势能最低的构象为优势构象（preferential conformation）
• 一般由X-射线结晶学测定的构象为优势构象。
官能团的作用
• 酸性和碱性基团 • 烷基 • 卤素 • 羟基与巯基 • 磺酸基和羧基 • 氨基和酰胺 • 醚键
一、酸性和碱性基团
• 极性基团，对药物的物理化学性质影响 较大，因而对生物活性有决定性的影响
二、烃基
• 药物分子中引入烃基，可改变溶解度、 离解度、分配系数，还可增加位阻，从 而增加稳定性。
• 醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电 子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子 具有亲脂性，使醚类化合物在脂-水交界 处定向排布，易于通过生物膜。
第四节 立体结构对药效的影响
一、原子间距离对药效的影响
• 1．化学键的作用 结构特异性药物与特定的靶 点，通常是生物大分子（例如受体或酶）发生 相互作用形成药物-受体复合物，才能产生药 理作用，各种各样的化学键能使这种药物-受 体复合物稳定。这些化学键可分为可逆和不可 逆两类。药物与受体以共价键结合是不可逆的，
• 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结 合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过 三点与受体结合，如图中D-（－）- 肾上腺素通过下列 三个基团与受体在三点结合：①氨基；②苯环及其两个 酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结
合。
• 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样
• 药物分子的基本结构不同，但可能会以相同的 作用机制引起相同的药理或毒理效应，这是由 于它们具有共同的药效构象，即构象等效性 （conformational equivalence），从而以相同的 作用方式与受体部位相互作用。
药物的化学结构与药效的关系共28页文档
三、电子云密度分布对药效的影响
受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子， 蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨基酸经肽键结合 而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电 子云密度分布的不均匀，有些区域的电子云密度高， 形成负电荷或部分负电荷；有些区域的电子云密度低， 即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子 云密度分布正好和受体或酶的特定位点相适应时，由 于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶 结合，形成比较稳定的药物-受体或药物-酶的复合物。
和水相中平衡浓度CW之比值。 2．脂水分配系数表示方法 P值 LgP （因P数值较大） 3．数学表达式为：
4.意义
P C0 CW
4.意义： P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构的
改变对脂水分配系数发生显著的影响；不同类 型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适 合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。
导入新课：
药物的化学结构与药效这之间的关系，简称药 效关系。药物在体内的作用机制以及药物的化 学结构与药效之间的关系，已成为现代新药研 究和设计的基础。
影响药物产生药效的主要因素
影响药物产生药效的主要因素有两个方面： 1、药物到达作用部位的浓度 药物只有到达作用部位并具有一定的浓度，才能产
特异性结构药物：大多数药物属于特异性 结构药物，其生物活性与药物的理化性质 相关外，主要受药物的化学结构与受体相 互作用关系的影响。这类药物的化学结构 稍微改变，就可影响其药效。
第一节药物的理化性质与药效的关系
一、药物的溶解度和分配系数对药效的影响：
17药物的化学结构与药效的关系
（2） 由带电荷的大分子层所组成的细胞膜， 能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过 -----（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离 为羟基负离子和铵基正离子）
计算公式
弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离 子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭 酸）的解离常数（pKa值）和体液介质的pH 值决定。
弱酸性药物在胃中的吸收
药物的化学结构与生物活性（包括 药理与毒理作用）之间的关系，简称构 效关系（structure-activity relationships SAR）。 研究药物的构效关系是药物化学的中 心内容之一。
根据药物化学结构对生物活性的影 响程度或药物在体内分子水平上的作用 方式，宏观上将药物分子分为两种类型： 结构非特异性药物 （structurally nonspecific drug） 结构特异性药物 （structurally specific drug）
分布 组织 血浆蛋白 排泄
（一）药物在作用部位的浓度
药物必须以一定的浓度到达作用部位， 才能产生应有的药效 ---该因素与药物的转运（吸收、分布、 排泄）密切相关，如
口服 抗疟药 人体 胃肠道粘膜
血流
红细胞膜
疟原虫体内
疟原虫细胞膜
（二）药物作用的体内靶点
• 药物的作用靶点：是指与药物在体内发生 相互作用的生物大分子，如酶、受体、离 子通道、核酸等。
• • 巴比妥酸的pKa值约为4.12， 在生理pH7.4时，有99%以上呈离子型， 不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起 作用。
O H R O R
5
OH NH N N OH OHH+ R
-O
ON N O-
N H
O
HO
苯巴比妥的生物活性
药物化学结构与药效的关系
药物的毒副作用
肝毒性
某些药物在代谢过程中会产生有害物质，对 肝脏造成损害。
肾毒性
某些药物可能导致肾脏损伤，影响肾功能。
心脏毒性
某些药物可能对心脏产生不良影响，如心律 失常、心肌缺血等。
免疫毒性
一些药物可能影响免疫系统的正常功能，导 致免疫系统疾病的发生。
药物的抗药性
02
药物化学结构与药物活性的 关系
药物受体结合
药物受体结合
药物通过与靶点受体结合而发挥药效，药物的化学结构决定了其与受 体的结合能力，进而影响药物的亲和力、选择性和作用强度。
亲和力
药物的化学结构与受体结合的紧密程度，决定了药物作用的强弱。亲 和力越高，药物与受体结合越牢固，药效越强。
选择性
药物的化学结构决定其与特定受体的结合能力，选择性越高，药物对 特定靶点的选择性越强，副作用越小。
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临床试验
通过临床试验，观察患者的反应，评估药物的耐受性。
提高药物耐受性的策略
优化药物设计
通过优化药物的化学结构，提高其在体内的代谢 稳定性和分布特性，从而提高药物的耐受性。
联合用药
通过与其他药物联合使用，降低药物的剂量和不 良反应，从而提高药物的耐受性。
基因治疗
通过基因治疗，改变患者的代谢酶的表达，提高 药物的代谢和耐受性。
作用强度
药物的化学结构影响其与受体结合后引发的生理效应大小，作用强度 决定了药物治疗效果。
药物代谢
代谢稳定性
药物的化学结构影响其在体 内的代谢稳定性，代谢稳定 性高的药物在体内作用时间 长，疗效更持久。
代谢途径
药物的化学结构决定了其代 谢途径和代谢产物的性质， 影响药物在体内的分布、活 化及排泄。
药物化学结构与药效的关系
化学结构相似的药物，能与同一受体结合，引起相似 作用（激动药,拟似药）或相反的作用（拮抗药,阻断药）.
例：
乙酰胆碱
(神经递质)
氨甲酰胆碱
(拟胆碱药)
D=药物；R=受体；DR=药物-受体复合物 E=药理效应；
药物-受体复合物的键合方式包括：共价键、 氢键、离子键、离子-偶极和偶极-偶极作用、 范德华力等。
5. 受体激动药与受体拮抗药
根据药物与受体结合后所产生效应的不同,将药 物分为受体激动药与受体拮抗药
激动药(agonist)：对受体既有亲和力又有内在 活性的药物，它们与受体结合并激活受体产生效 应。
2.2 受体学说
1. 受体的概念
受体(Receptor，R)是指对生物活性物质具有 识别能力，并选择性与之结合，传递信息，引起 特定效应的生物大分子。
受体存在于细胞内，具有一定坚固性的三维结 构. 各种药物的受体是不相同的, 但是它们可能 都具有:
(1) 一个高度折叠的近似球状的肽链; (2) 有一个空穴，此空穴至少部分被多肽区域 所 包围.
2.1 药物的作用机制:
药物的作用机制(mechanism of drug action)是研究药物如何与机体不 同靶细胞结合，又如何发挥作用的。
一.药物的作用机制简介:
1、理化作用 2、参与或干扰细胞代谢 3、影响酶的活性 4、影响生理物质的合成、释放与转运 5、影响离子通道 6、影响核酸代谢 7、影响免疫机制 8、作用于受体
2.7 药物的立体结构对药效的影响
1.官能团间的距离对药效的影响
药物化学药物的化学结构与药效的关系
CH3
利多卡因
达克罗宁
普鲁卡因
H N
H
δ
CO
Oδ
CH2CH2
C 2H 5 H
N
C 2H5
V
V
V
D
E
O
C 2H5
N O
CO O
CH2CH2
N C 2H5
无局麻作用
O
O
N .HCl
H2N
普鲁卡因的局麻作用似与分子极化有平行关系:
◆供e基甲氧基、乙氧基、二甲氨基取代-NH2, ED50减小 ◆吸e基硝基取代-NH2，ED50增大 ◆在苯环和碳基间嵌入乙撑基, 共轭效应被阻, ED50增大 ◆在苯环和碳基间嵌入乙烯基, 共轭效应不变, ED50不变
N-甲 酰 溶 肉 瘤 素
H
ClCH2CH2
N
Np O
C lC H 2C H 2
N
HO
尿嘧啶氮芥
ClCH2CH2
O
环磷酰胺
二、结构改造
结构变化带来新的物理性质，也改 变了分子化学反应性，可导致药物在细 胞与组织中分布的改变，进而改变对酶 及受体作用部位的结合，改变对这些部 位的反应速率及排泄方式。
四价
=C= =N+= =P+= =As+= =Sb+=
环 内 等 价 -CH =CH - -S- -O - -NH -
a. 一 价 原 子 或 基 团 的 取 代
H2N
S O2NHCONHC4H9 丁 磺 酰 脲
H3C
S O2NHCONHC4H9 甲 磺 丁 脲
氯磺丁脲
Cl
S O2NHCONHC4H9
延长半衰期
减低毒性
b. 二 价 原 子 或 基 团 的 交 换
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1．酸性药物：随介质pH增大，解离度增大， 体内吸收率降低。 2．碱性药物随介质pH增大，解离度减小，体 内吸收率升高。
解离度对吸收的影响
1)
2)
3)
胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物（pKa3 ~ 7.5）在胃中以分子态存在，易于吸收。如阿司 匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中99%以分子态存 在，故只在胃中吸收； 肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物（pKa7.5 ~ 10） 在肠道易吸收。如可待因（ pKa 8.0），胃中多 以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收； 酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离 子型存在，故易吸收而产生全身作用；而季铵碱 或两性药物，在胃肠道不易吸收，故一般作为胃 肠道用药或外用。
解离度对分布、排泄的影响
生理情况下，细胞内外液pH稍有差别，细 胞内液pH 7.0，细胞外液pH 7.4，因此弱 酸性药物在细胞外液解离增多，易导致自 细胞内向细胞外转运。弱碱性药物则相反。 临床上有利用此性质促使某些弱酸性药物 加速排泄。如巴比妥类药物中毒，可口服 NaHCO3 使血液和体液碱化，可加速巴比妥 类由脑细胞向血浆转运，进而自尿液排泄。
一价 等排体 二价 等排体 三价 等排体
-CH=,-N= -P=
四价 等排体
=C=， =N+=， =P+=
环内 相当体
-O-,-S-, NH-CH2-CH=CH-
-F,-Cl,-Br,-I, -O-,-S-,-OH,-NH2, NH-SH,-CH3 -CH2-
意义： 这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用相似。
维生素C
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⑤改善药物的溶解性
多种酸性或碱性有机药物在水中溶解度 较低，溶解速度也较慢。将其制成适当 的水溶性盐类，不仅溶度增大，溶解速 度也相应提高，更能适应制剂要求。如 苯妥英是一种弱酸性癫痫治疗药，一般 是口服给药。癫痫发作时，需注射给药， 但苯妥英水溶性低，其钠盐虽易溶于水， 又碱性太强，易水解析出苯妥英使溶液 混浊，而不适用于注射。将其分子引入 N-磷酰氧甲基，作成磷酸3-羟基甲苯妥 英酯，其二钠盐的水溶性比苯妥英高 4500倍，能满足注射要求。
O HN O 苯妥英 NH
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⑥消除药物的苦味
不少抗生素类药物有很强的苦味，用制剂学的矫 味方法很难奏效。氯霉素、红霉素均有苦味，经 成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素丙酸酯则不 再有苦味。抗疟药奎宁也有苦味，成酯修饰为碳 酸乙酯奎宁，则苦味消除。
NHCOCHCl2 水解 O2N NHCOCHCl2 CHCHCH2OH OH
O2N
CHCHCH2OCOC15H31 OH
氯霉素
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第二节
药物的理化性质与药效的关系
根据药物作用方式的不同，药物可分为结
构非特异性药物和结构特异性药物。
结构非特异性药物的药理作用与化学结构 关系较少，主要受理化性质的影响；而结 构特异性药物的药理作用与化学结构相互 关联，并与特定受体的相互作用有关。
O
HO OH O O
OH N HO O O O O
O
OH
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③提高药物的组织选择性
如癌细胞组织的特点是碱性 磷酸酯酶、酰胺酶含量或活 性高，pH值低。利用这些特 点，设计了抗癌药的酯类和 酰胺类前药。又如己烯雌酚 二磷酸酯是治疗前列腺癌的 效药物，服用后，到达癌细 胞组织时，受酶分解为己烯 雌酚，使癌细胞组织中的浓 度高于正常细胞组织，有利 于治疗，较少影响正常细胞。
林可霉素
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②延长药物的作用时间
药物的转运和代谢快，作用时间较 短。为了维持有效血浓度，必须反 复给药，给治疗带来诸多不便。如 修饰结构，可使作用时间延长。如 红霉素碱作用时间短，6小时给药 一次，修饰为乳糖酸红霉素盐，则 作用时间延长，8～12小时给药一 次。作用时间短的药物，制成大分 子盐，一般可使作用时间延长，而 且对淋巴系统有高的亲和力，浓度 高，对治疗有利。链霉素、新霉素、 紫霉素的聚丙烯酸盐、磺化或磷酸 化多聚糖醛酸盐等均有此效果。
第三章 药物的化学结构 与药效的关系
第一节
药物化学结构的改造
一、生物电子等排原理
1．电子等排体
在药物结构改造和构效关系的研究中，把
具有相同外层电子的原子和原子团称为电
子等排体。
2．生物电子等排体
⑴定义： 将凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似 生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。 ⑵类型： ①经典生物电子等排体
4．前药原理的意义 ①改善药物在体内的吸收 ②延长药物的作用时间 ③提高药物的组织选择性
④提高药物的稳定性
⑤改善药物的溶解性
⑥消除药物的苦味
第二节
①改善药物在体内的吸收
药物的吸收与脂水分配 系数有关。如林可霉素 的脂溶性差，脂水分配 系数小，吸收不好。丁 酰基林可霉素的脂水分 配系数增大，吸收也改 善，而且在体内的酶催 化水解快，能达到药物 修饰的效果。
O H2N C O CH2CH2N(C 2H5)2 H2N
O C NHCH 2CH2N(C 2H5)2
②非经典生物电子等排体
a．常见可相互替代的非经典生物电子等排体， 如—CH＝、—S—、—O—、—NH—、— CH2— b．在药物结构中可以通过基团的倒转、极性 相似基团的替换、范德华半径相似原子的 替换、开链成环和分子相近似等进行电子 等排体的相互替换。
C0 P CW
4．意义
P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构的改
变对脂水分配系数发生显著的影响；不同类型的药
物对脂水分配系数的要求不同，只有适合的脂水分
配系数，才能充分发挥药物的疗效。
二、解离度
药物多为弱酸性或弱碱性化合物，在体液
中部分解离。药物的解离度增加，会使药 物离子浓度上升，不易透过生物膜，难于 被吸收；而解离度过小，离子浓度下降， 也不利于药物的转运。所以药物需要有合 适的解离度，才能使药物有最大的活性。
常见的结构特异性药物
O Ar C X (CH2)n N
磺胺药 HN SO2NH
局麻药
OH Ar (OCH2)n CH CH2NH
C R
C
N
β －受体阻滞剂
拟肾上腺素
一、溶解度和分配系数
1．脂水分配系数
• 脂水分配系数P是药物在非水相中的平衡浓度C0 和水相中的中性形式平衡浓度CW之比值。 2．脂水分配系数表示方法 • P值 • LgP （因P数值较大） 3．数学表达式为：
举例：如苯妥英
乙琥胺
CH3 C C O NH C NH O C2H5 O C C CH2 C NH O
举例：如普鲁卡因中酯键上的氧以NH取代，替 换成普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗 心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面 有差别。
O H2N C O CH2CH2N(C 2H5)2 H2N
举例：如反式己烯雌酚的活性比顺式异构体约强14倍； 抑制纤维蛋白溶光学异构
举例：如维生素C的L（+）-异构体的活性为D（-）-异 构体的20倍；D（-）-肾上腺素的血管收缩作用较L（+）-肾 上腺素异构体强12-15倍；D（-）-异丙肾上腺素的支气管扩 张作用为L（+）-异丙肾上腺素异构体的800倍。
③意义
具有相同药理作用的类似物，一般都有其 基本结构
④应用
基本结构的确定有助于结构改造和新药的 设计。
二、官能团对药效的影响 1．烃基 2．卤素 3．羟基和巯基 4．醚和硫醚键 5．磺酸、羧酸、酯 6．酰胺 7．胺类
三、立体结构对药效的影响
1．原子间距离对药效的影响 2．立体异构对药效的影响 几何异构
3．生物电子等排原理
利用药物基本结构的可变部分，以生物电 子等排体的相互替换，对药物进行结构的 改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒 副作用的理论称为药物的生物电子等排原 理。
二、前药原理
1．药物结构修饰 保持药物的基本结构，仅对结构中的官能团作一 些修改，以克服药物的缺点，这称为药物结构修 饰。 2．前药 结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，给 药后，可在体内经酶或非酶的作用（多为水解） 又转化为原药，使药效更好的发挥。这种无活性 的衍生物称为前药。 3．前药原理 采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效 的理论称为前药原理。
OH
HO
己烯雌酚
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④提高药物的稳定性
有的药物还原性较强，贮存过程中 不稳定，易氧化分解失效。维生素C 具烯二醇结构，还原性强，在存放 过程中，极易受空气氧化失效。经 修饰为苯甲酸维生素C酯，活性与维 生素C相等，稳定性提高，其水溶液 也相当稳定。 一些药物不经口服途 径给药，疗效显著，但口服给药时， 则效果不好。原因之一是这些药物 对胃酸不稳定，被其分解失效。如 羧苄青霉素口服效果差，其茚满酯 则对胃酸稳定，可供口服，吸收性 也改善。
第三节
①定义
药物化学结构对药效的影响
一、基本结构对药效的影响
在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理 作用的药物的化学结构中相同部分，称为基本结构。
②举例：如局部麻醉药的基本结构为，磺胺类药物的 基本结构为，拟肾上腺素类药物的基本结构为：
O Ar C A X (CH 2)n N R1 NH B SO2NHR 2 C C C N
O C NHCH 2CH2N(C 2H5)2
-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-NH2,-SH,-CH3
CH=,-N=，-P=
举例：如苯妥英
乙琥胺
CH3 C C O NH C NH O C2H5 O C C CH2 C NH O
举例：如普鲁卡因中酯键上的氧以NH取代，替 换成普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗 心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面 有差别。