2022脑静脉胶原病的研究进展全文

2022脑静脉胶原病的研究进展(全文)

1995年Moody等在人脑病理研究中发现侧脑室旁存在静脉胶原疯VC ), 它被描述为一种静脉壁非炎性胶原增厚样病理改变。由于缺乏特异性标志物及染色方法，关于VC的相关研究较少，病理改变特征和发生机制还不清楚。但已有的研究结果表明,VC与脑小血管病(CSVD )、阿尔茨海默病(AD)相关，提示VC可能对探讨和阐明发病机制具有重要意义。文中旨在对已发表的VC相关研究进行回顾,并对其可能的发病机制和与CSVD. AD的相关性进行综述。

脑静脉胶原病(venous Collagenosis , VC )是一种病理学上的定义,最早由MoOdy等于1995年提出并描述。大部分关于脑小血管的研究几乎特指了脑小动脉的病变，很少有研究关注脑小静脉在衰老和疾病过程中发生的改变和产生的作用。目前对VC的产生原因仍不明确，只有研究结果提示VC与脑白质病变、淀粉样蛋白B ( amyloid β , Aβ )沉积有关，但具体的作用机制并不清楚。

目前VC已经被广泛认为是脑小血管病(cerebral small vessel disease , CSVD )的基本病理改变之一〔2〕，主要累及深部脑小静脉。而随着越来越多研究开始关注脑内类淋巴途径和脑内异常蛋白清除，发现脑静脉淀粉的沉积可加剧VC和静脉血管周围间隙扩大，并可能通过受损的脑静脉血管周围间隙进一步增加AB的沉积［3 ］。这些研究结果提示VC所反映的脑小

静脉病可能在衰老相关的CSVD以及阿尔茨海默病:Alzheimers disease , AD ）等疾病的发生发展过程中发挥了一定的作用，但由于缺乏相关研究使我们对其认识仍不充足。

因止匕,我们检索了1978年至2021年6月1日在Medline s EMBASE x 中国生物医学文献、中国知网等数据库中的相关文献，检索主题包括

“venous Collagenosis n和“pathology"或"cerebral small vessel disease"或"Alzheimer's disease”以及〃静脉胶原病〃和〃病理〃或

〃脑小血管病”或〃阿尔茨海默病”等，旨在对已发表的VC相关研究进行回顾，对其可能的发病机制和与CSVD. AD的相关性进行综述，为未来更加深入地认识和探索VC提供依据。

一、VC病理改变特征

1978年Burger和Vogel ［4 ］在出版的神经病理教材中描述了脑静脉狭窄的病理改变，提出脑静脉狭窄和闭塞的原因除了全身的高凝状态造成栓塞外，可能还包括静脉壁本身的结构改变。这一研究结果引起了Moody 等［1 ］的注意，1995年他在22份（平均年龄73.2岁）尸脑中使用碱性磷酸酶和Masson三色染色方法，发现侧脑室周围静脉狭窄是由于〃静脉壁非炎性胶原增厚〃导致，并通过分析提示静脉壁胶原增厚与白质疏松相关。他将发现的侧脑室旁静脉狭窄并胶原同心圆样增厚的病理改变命名为

"侧脑室旁静脉胶原病〃，自此VC的概念被提出，其基本病理改变如图1所示。

图1脑静脉胶原病病理改变（图片由本文作者提供）o A:狭窄＜50%的脑静脉胶原病改变；B :狭窄≥ 50%的脑静脉胶原病改变（黑色箭头）。图中蓝色为胶原染色（Masson染色）,图中比例尺代表100 μm

Figure 1 The pathological features of cerebral venous Collagenosis （The pictures are original by the authors）

目前在病理研究中特别区分脑小动脉和脑小静脉的研究较少，已经发表的三项基于尸检的人脑小静脉病理研究结果所提示的VC基本改变特征信息并不多（表1）,因此在VC的病理改变特征描述中，参考了脑微血管的研究结果以及在动物实验中的VC研究结果。

表1人脑小静脉病理改变特征研究汇总

Table 1 Summary of pathological features of human cerebral small venous disease studies

研究研究人群样本量染色方法股原类型家及脑结构

MOod僧(1995) [1]一股君年人群22AP理和In型静脉壁侧脑至若E质，尤其是白质晞松

Keith等(2017)⑸一般老年人群和AD患者42OSMA静脉壁侧脑室旁白质，尤其是WMH Petterse储(2017) ⑹CADASIL1OSMA* 静脉里WMH

注：AD：阿尔茨海默病；CADASIL：常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白酶病；AP:我性稀的；αSMA:。平滑肌机动蛋白；WMH：白质?"号；-：

研完中并未提及

（-）增厚的胶原类型

在正常血管壁中（图2）, I、m型胶原属于纤维状胶原，广泛分布在血管壁的细胞外基质中，其中I型胶原主要为管壁提供坚硬的机械支撑力，而∏I型胶原则与管壁扩张和弹性相关。IV型胶原主要分布在血管壁基底膜

中，属于非纤维状胶原，对于维持毛细血管和静脉壁以及血脑屏障的完整

有重要意义。在Brown 等［7 ］的研究中发现脑静脉壁中增多的胶原主要 是I 型和In 型胶原。而一项继发性高血压大鼠模型研究结果则提示静脉壁 中异常聚集的胶原主要是I 型和IV 型胶原［8 ］,这与之前的研究结果并 不一致。不同类型的胶原增多会改变脑静脉壁中正常胶原比例，引起不同 的病理改变和临床表现，因此探究何种类型的胶原是沉积增厚的主要成分

的病理研究进一步证实。

内皮

图2正常血管壁结构与胶原示意图（图片为本文作者原创）。图中绿色表 示胶原，基底膜中主要存在IV 型胶原，而在细胞外基质中主要存在I 型和 In 型胶原

Figure 2 The sketch map of normal vascular walls and collagen （The pictures are original by the authors ）

（二）胶原沉积累及的血管结构以及VC 累及的脑结构

既往已发表的人脑小静脉病理研究结果均提示异常增多的胶原主要沉积 结构受累。考虑到上述研究均取材自侧脑室周围白质，关于VC 是否会累

对于理解VC 十分重要。 考虑到研究之间存在种属差异，未来还需要更多

在静脉壁中，并没有进

步明确静脉壁中的具体位置以及是否有血管周围

外膜 基底膜（主要为IV 型胶原）

内皮下结绮姐税

内弹力膜

平滑肌纤维

胶原纤维（主要为I 型和 m

里胶原）

外弹力膜

外膜结缔组织