抗菌肽—一种治疗幽门螺旋杆菌的新型药物
抗菌肽的分类、作用机制与应用研究
安徽农学通报2024年02期农产品加工·检验检测抗菌肽的分类、作用机制与应用研究吴家明李芹（福建师范大学生命科学学院，福建福州350117）摘要抗生素的不合理使用会导致细菌产生耐药性，寻找传统抗生素的潜在替代品成为当前研究重点。
抗菌肽因其独特的抗菌机制，不易产生耐药性，且具有抗细菌、真菌、病毒、寄生虫和肿瘤细胞等广谱生物活性，在多个领域得到应用。
本文介绍了抗菌肽的分类、作用机制以及在食品加工等领域的应用情况等，为抗菌肽的相关研究提供参考。
关键词抗菌肽；抗菌机制；细菌耐药性中图分类号Q93；G353.11文献标识码A文章编号1007-7731（2024）02-0101-07Classification,mechanism of action and application of antimicrobial peptidesWU Jiaming LI Qin（College of Life Sciences,Fujian Normal University,Fuzhou350117,China）Abstract Unrational use of antibiotics can lead to resistance in bacteria,finding potential alternatives to traditional antibiotics has become the focus of current research.Antimicrobial peptides represent promising options owing to their unique antimicrobial mechanisms,which render them less prone to induce resistance.Moreover, antimicrobial peptides possess broad-spectrum bioactivities against bacteria,fungi,viruses,parasites,tumor cells,etc. and have been implemented in many areas.This article provided a introduction to the classification,mechanisms of action and application in food processing and other fields of antimicrobial peptides,to provide a reference for relevant studies of antimicrobial peptides.Keywords antimicrobial peptides;antimicrobial mechanism;bacterial resistance青霉素的发现正式开启了抗生素时代[1]，抗生素的发现和使用拯救了无数患者的生命，但长期使用抗生素对靶标病原微生物产生了选择压力，导致部分细菌产生耐药性，是目前需要解决的公共卫生问题。
抗菌肽的临床应用及应用前景
抗菌肽的临床应用及应用前景抗菌肽是一类生物活性肽，具有抗菌、抗病毒、抗真菌和抗肿瘤等多种生物学活性。
由于其广谱抗菌作用、对耐药菌的致死作用、低毒性以及能够克服多药耐药等优点，抗菌肽在临床应用上具有很大的潜力。
本文将重点探讨抗菌肽的临床应用及其应用前景。
一、抗菌肽的临床应用1.抗菌肽在感染病治疗中的应用抗菌肽可以作为治疗细菌感染的新型抗生素。
由于抗菌肽对细菌的作用机制不同于传统抗生素，抗菌肽不容易产生耐药性，且对多种耐药细菌具有杀菌效果。
早期的临床试验显示，抗菌肽对于肺炎、泌尿道感染、皮肤感染等细菌感染的治疗具有良好的疗效。
2.抗菌肽在病毒感染病治疗中的应用除了对细菌感染具有抗菌作用外，抗菌肽还可以抑制病毒的复制和扩散。
目前已有研究表明，抗菌肽可以有效抑制HIV、乙肝病毒等病毒感染，并可以发挥免疫调节作用，提高机体的抗病毒能力。
3.抗菌肽在真菌感染病治疗中的应用真菌感染病是很多免疫功能缺陷患者的主要威胁。
抗菌肽不仅具有对细菌和病毒的抗菌作用，还可以有效抑制真菌的生长和扩散。
由于真菌对抗菌肽的抵抗能力相对较差，因此抗菌肽可以作为治疗真菌感染的一种新型药物。
4.抗菌肽在肿瘤治疗中的应用近年来的研究显示，一些抗菌肽具有抗肿瘤活性。
抗菌肽可以通过直接抑制肿瘤细胞的增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的方式，发挥抗肿瘤作用。
此外，抗菌肽还能够增强免疫反应，提高机体对肿瘤的抵抗能力。
二、抗菌肽的应用前景1.抗菌肽的开发和设计目前已经发现的抗菌肽种类有限，且大多数抗菌肽在体内易被降解。
因此，有必要通过开发和设计新型的抗菌肽来克服这些限制。
利用基因工程和化学合成等方法，可以改变抗菌肽的结构和性质，提高其稳定性和生物活性，增强抗菌肽在临床应用中的效果。
2.抗菌肽与传统抗生素的联合应用由于抗菌肽具有广谱抗菌作用和低毒性，可以考虑与传统抗生素联合应用，提高其杀菌效果，并减少患者使用传统抗生素引起的副作用。
此外，抗菌肽还可以通过与传统抗生素的联合应用来延缓细菌对抗菌肽的耐药性产生。
抗菌肽--一类新型抗肿瘤药物an...
沙星、复方新诺明的耐药率低于２０％，临床治疗时可考虑首选这两个药。
综上，本次调查发现，我院临床分离的病原菌耐药形势严峻，为获得更好的治疗效果及延缓细菌耐药性的产生，临床医生治疗感染性疾病时，应尽量为每个患者采集标本进行细菌药物敏感性试验，结合试验结果个体化选用合理的抗菌药物。
同时应定期对细菌耐药性监测结果进行总结，以指导临床经验用药。
此外，还应积极预防耐药菌的散播，坚持正确洗手、对患者进行隔离、医疗器械消毒、净化环境等基础措施控制感染。
参考文献〔１〕张永标，张扣兴，唐英春，等畅产质粒介导ＡｍｐＣ酶和ＥＳＢＬｓ细菌的耐药性及β－内酰胺酶基因型研究〔Ｊ〕畅中华微生物和免疫学杂志，２００４，２４（７）：７７－８２畅〔２〕谢景超畅控制细菌耐药的措施〔Ｊ〕畅中南药学，２００６，４（５）：７３－７４畅〔３〕叶应妩，王毓三，申子瑜畅全国临床检验操作规程〔Ｍ〕畅第三版畅南京：东南大学出版社，２００６，７１５－９２０畅〔４〕施腾飞，陈惠瑜，吴荣华，等畅２０１０年我院常见病原菌耐药性监测〔Ｊ〕畅中国实验诊断学，２０１２，１６（１）：９５－９８畅〔５〕杨清宇畅耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的研究〔Ｊ〕畅中华医院感染学杂志，２００４，１４（４）：４７８－４８０畅〔６〕夏永祥，陈杰畅细菌耐药性分子机制的研究进展〔Ｊ〕畅中国实验诊断学，２０１０，１４（１０）：１８６６－１８６９畅〔７〕ＳｌｏｏｓＪＨ，ＤｉｊｋｓｈｏｏｒｎＬ，ＢｏｖｅｎＣＰＡ畅Ｓｅｐｔｉｃａｅｍｉａｓｃａｕｓｅｄｂｙａｓｔｒａｉｎｏｆｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓｅｘｈｉｂｉｔｉｎｇｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｏｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｉｎｔｅｎｓｉｖｅｃａｒｅｕｎｉｔｐａｔｉｅｎｔｓ〔Ｊ〕畅ＡａｎｔｉｍｉｃｒｏｂＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０００，４５（３）：４１０－４１１畅〔８〕施腾飞，陈惠瑜，洪国粦，等畅某院２００７～２０１０年鲍曼不动杆菌的临床分布及耐药性分析〔Ｊ〕畅检验医学与临床，２０１１，８（１８）：２２２５－２２２８畅·药物与临床·抗菌肽———一类新型抗肿瘤药物陈 巍１，严益民１，邓 欣２（１畅常州四药制药有限公司常州２１３００４；２畅中国药科大学新药研究中心南京２１０００９）摘要：化疗是肿瘤治疗的重要手段之一，其严重的副作用影响其在临床上的广泛应用。
抗菌肽简介范文
抗菌肽简介范文
抗菌肽是一类天然的多肽，它能够抑制感染性细菌的生长，从而起到抗菌作用，是一类多功能的抗感染药物。
抗菌肽既可用于预防和治疗细菌感染，又可以作为改善内源性免疫不足症和生物体免疫系统的辅助治疗，促进机体的健康和繁殖。
抗菌肽在细菌与生物体之间具有激素作用，即它们的合成是被细菌感染而被细胞吸收的，这样细菌就会受到抑制。
从化学角度来讲，抗菌肽是由含有不同氨基酸的小分子肽组成的，其结构可以分为α螺旋、β折叠和圆环等形式，具有较高的抗菌强度，能向多种细菌类型抗性明显。
抗菌肽最初是从动物体内的免疫细胞中发现的，并被用于治疗细菌感染。
抗菌肽一般以多种形式存在，如发酵、生物合成、全基因组等形式，这些形式中，发酵是最常见的抗菌肽制造方式，主要是利用发酵菌体产生大量抗菌肽，从而实现了抗菌肽制剂的批量生产。
生物合成是高效率的抗菌肽制造技术，是采用分子生物学方法来合成合适的多肽序列，利用浓聚的特定氨基酸制造抗菌肽产品，可以有效地抗击多种细菌，是一种有效的抗菌药物制造技术。
抗菌肽的药物开发与临床应用
因工 程 技 术 的方 法 获 得 ｌ。 ｌ ９ １
２ 抗菌肽 的抗病毒作用 ： ． ４ 目前研究证 明， 抗菌肽 可通过 ３ 种不同的机制起 到抗病毒 的作用。（ 通过直接 与病毒粒子 １ ）
药铜绿假单胞菌和不动杆菌引起的感染。然而用于全身抗 感染治疗时 ，这 两种药物均会产生较严重的毒 副作用 。因 此 ，临床上常将 多黏菌素 Ｂ与短杆 菌肽 Ｓ混合 ，用 于眼 、 耳 、 口的局部抗 感染 治疗 。研 究发现 ，ｏ ｓｎ多黏 菌素 伤 ｃｌｔ （ ｉｉ Ｅ 、 ２ Ｅ ）的前体 药物 ｅｌｍ ｃ ｆ皂通过静脉注射治疗囊 ｌＥ 、 ３ ｏ ｙｉ ｏ ｎ ｌ
抗 菌肽 的药物开发 与临床 应用
刘淼 王 军
（ 四川 大学华西基础 医学与法医学院 ， 四川
成都 ， １０ １ 中山市三乡医院检验科 ， ６０４ ； 广东
中山 ，２ ４ ３ ５８６ ）
【 摘要 １ 抗菌肽是一种广泛存 在于生物界 的抵抗 病原微生物入侵 的小分子多肽 ， 具有抗 细菌、 真菌 、 菌、 毒、 霉 病 原虫、 癌
Ｔｍ ｓ ｒｅ ｉｆ ｉ 艾病 滋
性 纤 维 化 患 者 的肺 部 感 染 ， 全 性 大 大 提 高 。 安
各部位的分布情况［８。影像资料显示 ， 射性标记 的抗菌 １１ 放
肽迅速在感染部位蓄积 ，但在无菌的炎症部位几乎没有分
布 。核素影像法为研究动物体 内抗菌肽的药动学特征提供 了可靠的依据 ， 也为感染 的鉴别 、 治疗效果 的监测提供 了新
代谢动力学性 质的研究 十分匮乏 ， 内药物的半衰期 、 体 给药
抗菌肽作为新型抗感染药物的潜力及应用前景
抗菌肽作为新型抗感染药物的潜力及应用前景张东东;尚德静【摘要】抗菌肽广泛存在于各种生物中,是先天免疫反应的保守组分,对革兰氏阴性细菌、革兰氏阳性细菌、真菌、原虫等有广泛地杀灭作用,尤其对耐药性细菌有抗菌活性,有希望成为新型的抗生素治疗性药物.近年来发现抗菌肽具有免疫调节活性,是一种新兴的治疗理念,它的选择性调节是一种新型抗感染策略.抗菌肽能促进先天性免疫应答和选择性地调节致病菌引起的炎症反应.本文主要阐述了抗菌肽作为先天性免疫调节因子的作用机制,它们在先天性免疫和适应性免疫界面的作用,以及它们作为新型抗感染和免疫调节药物的潜力及应用前景.【期刊名称】《中国生化药物杂志》【年(卷),期】2016(000)001【总页数】5页(P178-182)【关键词】抗菌肽;免疫调节;抗感染【作者】张东东;尚德静【作者单位】辽宁师范大学生命科学学院,辽宁大连116081;辽宁师范大学生命科学学院,辽宁大连116081【正文语种】中文【中图分类】R96抗菌肽是天然广谱抗菌药物，它们广泛分布于自然界，从原核生物到脊椎动物都有分布[1]。
这些分子是先天免疫系统的保守组分，能选择性地激活体内先天免疫应答，对败血症等感染性疾病有良好的预防和保护作用。
抗菌肽也可以调节细胞的功能，例如趋化作用、基因转录、细胞因子产生和释放，增强抗菌免疫力，同时减少炎症引起的组织损伤。
另外，抗菌肽能参与伤口愈合和血管生成过程[2-3]。
因此，抗菌肽有希望成为新型抗生素，帮助治疗由致病菌引起的感染性疾病。
抗菌肽的抗菌活性作为最早已知特性之一，已被广泛讨论。
它们不仅是抗菌分子(甚至对传统抗生素耐药菌株)，而且对真菌、包膜病毒(如HIV、流感)、寄生性原虫及癌细胞等具有直接的杀灭活性[4-6]。
抗菌肽可作用于脂质双分子层通过不同的机制使细菌细胞死亡：①改变膜电势[7]；②形成跨膜孔[8-9]；③修改膜脂电流分布，导致膜结构的去稳定性[7, 10]；④触发致死程序，如诱导自溶酶[11]；透膜后作用于细胞内的重要靶点[12]。
抗菌肽的研究进展
抗菌肽的研究进展摘要：由于细菌对抗生素耐药性不断出现, 研发新型抗菌物质已迫在眉睫。
而抗菌肽是广泛存在于自然界生物中的具有广谱抗菌、抗病毒、抑制杀伤肿瘤细胞等作用的多肽。
本文介绍了抗菌肽的结构，抗菌肽的生物学活性，抗菌肽的作用机理和作用机制，以及抗菌肽的应用和前景。
关键词：耐药性，抗菌肽；作用机理；前景抗菌肽，简称ABP,是由宿主产生的一类能够抵抗外界病原体感染的小分子多肽。
广泛存在于各种生物体内。
1980 年，瑞典科学家Boman 等从天蚕蛹的血淋巴中分离得到天蚕素( cecropin ) 抗菌肽，使人们对抗菌肽的作用机理和应用有了一个崭新的认识。
目前世界上已知的抗菌肽共有1 700余种。
由于热稳定性强，且对较高离子强度环境有较强的适应性，不仅有广谱抗细菌能力, 而且有的对真菌、病毒及癌细胞也有一定的抑杀作用，最重要的是可以杀伤动物体内的肿瘤细胞，却又极少破坏动物体内的正常细胞，因此，抗菌肽的开发和应用研究已成为国内外昆虫学、生理学、药理学研究热点，在动植物转基因工程及药物开发领域及农业、食品等领域具有广阔的应用前景。
1 .抗菌肽的结构1 .1 一级结构据报道，已分离并测定其氨基酸序列一级结构的抗菌肽达几十种，且一级结构都比较相似，具有以下典型的特征：由20~70多个氨基酸残基组成的肽链，其N 端富含赖氨酸和精氨酸等阳离子型氨基酸，C 端富含丙氨酸、缬氨酸、甘氨酸等非极性氨基酸，中间部分则富含脯氨酸，且在许多特定位置都有一些较保守的氨基酸残基，这些高度保守的氨基酸残基是一些抗菌肽分子具有抗菌活性所不可缺少的，1. 2 二级结构通过圆二色性分析、二维核磁共振谱法及脂质体模拟实验研究抗菌肽的二级结构特征，结果表明，抗菌肽在一定条件下形成a-螺旋和β-折叠结构。
a-螺旋是一个近乎完美的水脂两亲结构,即圆柱形分子的纵轴一边为带正电-的亲水区，而对称面为疏水区。
这种两亲性结构是抗菌肽杀菌的关键，改变a-螺旋的螺旋度会影响抗菌肽的活性。
幽门螺杆菌感染6种新疗法——成功率高、副反应少
幽门螺杆菌感染6种新疗法——成功率高、副反应少幽门螺杆菌感染6种新疗法——成功率高、副反应少2021-09-30原创：胃肠病幽门螺杆菌不仅是胃癌的主要元凶之一，也是胃炎、消化性溃疡的主要致病因素，研究证明，还与70多种胃外疾病密切相关，因此WHO把它定为一级致癌因子。
尽早根除Hp可有效预防此类疾病发生。
然而，由于前些年抗生素的滥用，使一些地区对抗幽门螺杆菌的一线药物产生了普遍耐药，比如甲硝唑、四环素、克拉霉素等，致使幽门螺杆菌的根除成功率不断下降。
（据报道国内克拉霉素耐药率在50%左右，甲硝唑耐药率在58% -100%之间，左氧氟沙星在42%-45%之间）。
根除率从原来的80%-95%下滑到目前的60%-80%左右，因此，寻找新的药物组合，成为了当务之急。
一、Talicia三联疗法2019年11月04日，美国FDA批准了一种新的三联疗法：Talicia 三联疗法缓释胶囊，用于成人治疗幽门螺杆菌感染。
Talicia将提供一种新的有效治疗方案，有望成为治疗幽门螺杆菌感染的一种新的一线标准护理药物。
该产品已经于2020年第1季度上市。
Talicia是一种新型、专有、固定剂量组合、全合一口服胶囊，由2种抗生素——阿莫西林/利福布汀（250mg/12.5mg）和质子泵抑制剂（PPI）奥拉美唑10mg组成。
首个III期研究ERADICATE-Hp成功达到了优于历史标准护理根除率70%的主要终点，数据显示Talicia的根除率为89.4%（p＜0.001）。
确认性III期研究ERADICATE-Hp2也达到了主要终点，显示Talicia的根除率为84%，而阳性药物对照为58%（p＜0.0001）。
最常见的不良反应（≥1％）为腹泻，头痛，恶心，腹痛，色尿，皮疹，消化不良，口咽痛，呕吐和念珠菌性念珠菌病。
Talicia将提供一种新的有效治疗方案，有望成为治疗幽门螺杆菌感染的一种新的一线标准护理药物。
二、埃索美拉唑＋利福布汀＋呋喃唑酮方案去年年底，我国学者李梦迪等，也发表了一项研究，即埃索美拉唑＋利福布汀＋呋喃唑酮方案：埃索美拉唑20mg，2次/天＋利福布汀150mg，2次/天＋呋喃唑酮100mg，3次/天，口服，疗程10天；服药要求与注意事项：①餐前30～60分钟服药，2次服药至少间隔4小时；②每次服药用温开水50～100mL送服，不大量饮水；③服药期间禁止饮酒；④出现粪便浅黑、尿色较黄均属正常现象，无须担忧和停药；⑤服药疗程结束后，一般不良反应（如恶心、纳差、上腹部不适等）会自动消失，无须停药；⑥服药期间如出现皮疹，则停药并就诊。
抗菌肽作用
抗菌肽作用
抗菌肽是一类存在于生物体内的小分子肽，在免疫防御系统中发挥重要的作用。
抗菌肽具有广谱的抗菌活性，可以对抗多种细菌、真菌和病毒感染。
抗菌肽通过多种机制发挥其抗菌作用。
其中一种机制是直接破坏病原体的细胞膜结构，使其失去完整性，导致病原体死亡。
抗菌肽可以插入到细菌细胞膜中，形成孔道或通道，破坏膜的完整性，导致细胞内外物质交换紊乱，最终导致病原体死亡。
另一种抗菌机制是通过干扰细菌的DNA、RNA或蛋白质的合
成来抑制细菌生长。
抗菌肽可以靶向细菌的核酸或蛋白质合成的关键环节，如DNA复制、蛋白质合成等，从而阻止细菌的
繁殖和生存。
此外，抗菌肽还可以通过调节宿主机体免疫系统的反应来增强对病原体的抵抗力。
抗菌肽可以引起炎症反应，吸引免疫细胞到达感染部位并释放抗菌物质，增强机体对病原体的清除能力。
总而言之，抗菌肽通过多种机制发挥其抗菌作用，包括破坏细菌细胞膜结构、干扰细菌的DNA、RNA或蛋白质合成以及增
强机体免疫系统的反应。
抗菌肽的研究对于发展新的抗感染药物具有重要的意义。
幽门螺旋杆菌感染药物治疗新进展
幽门螺旋杆菌感染药物治疗新进展摘要：幽门螺旋杆菌（Hp）是一种革兰阴性杆菌，广泛定植于胃粘膜，同人体许多疾病相关。
随着抗菌药物耐药性的增高成功率逐渐下降，探究Hp感染的治疗方法的最新进展情况非常重要。
现对有关Hp药物治疗最新进展情况予以阐述。
关键词：幽门螺旋杆菌；Hp；治疗方法；最新进展幽门螺旋杆菌（Hp）是一种革兰阴性微需氧螺旋形杆菌，广泛定植于胃粘膜，与人体多种疾病相关，且并不局限于消化系统。
Hp感染是目前全球面临的重要公共卫生问题，不仅危害人类健康，还加重了社会和家庭的卫生保健负担。
我国是Hp感染的高发国家，平均Hp感染率为54.76%[1]，早期根除Hp以减少相关疾病的发生尤为紧迫。
然而，随着抗菌药物的广泛应用，Hp的耐药率逐年升高，寻找更有效的根除方案是临床面临的又一重大挑战。
本文就目前Hp感染治疗药物新进展予以综述。
1 Hp感染治疗现状目前，我国《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》［2］推荐了含铋剂的四联方案（PPI＋铋剂＋2种抗菌药物）作为主要的根除Ｈp的经验性治疗方案，疗程为10或14d，这些方案目前在临床上被广泛使用。
抗菌药物组成方案分7种：（1）阿莫西林+克拉霉素；（2）阿莫西林+左氧氟沙星；（3）阿莫西林+呋喃唑酮；（4）四环素+甲硝唑；（5）四环素+呋喃唑酮；（6）阿莫西林+甲硝唑；（7）阿莫西林+四环素。
甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星的耐药率均较高，阿莫西林、呋喃唑酮和四环素的耐药率相对较低。
临床可根据耐药性、药品获得性、费用、潜在不良反应等因素综合考虑，选择合适的治疗方案。
2 Hp感染治疗研究新进展2.1钾离子竞争性酸阻滞剂常用PPI的作为一线用药应用于Hp感染的治疗中存在一定的局限性[3]，如：起效较慢、夜间抑酸效果不好、易受细胞色素P4502C19(CYP2C19)多态性影响等。
以沃诺拉赞为代表的钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)的研发，为打破这些局限提供了新的方向。
抗菌肽的研究进展
抗菌肽的研究进展抗菌肽是一类由生物体产生的天然抗微生物活性的多肽分子。
它们具有广谱、快速、低毒和不易产生耐药性等特点，被认为是一种具有潜力的新型抗感染剂。
近年来，对抗菌肽的研究取得了显著的进展。
其次，研究者对抗菌肽的结构和功能进行了深入研究。
抗菌肽通常具有一定的螺旋、折叠和β-折叠等次级结构，这种结构形成了孔道或通道，使抗菌肽能够通过破坏微生物的细胞膜而实现杀菌作用。
此外，抗菌肽还具有一些其他功能，如促进伤口愈合、免疫调节和抗肿瘤等。
这些研究为抗菌肽的优化和应用提供了理论基础。
另外，研究者对抗菌肽的制备技术进行了改进。
传统的合成和表达方法通常过程较长、成本较高。
近年来，基因工程技术的发展使得抗菌肽的大规模合成和生产成为可能。
利用重组蛋白技术、合成生物学和化学合成方法，可以高效、快速地制备各类抗菌肽。
同时，还开发了一系列载体系统，通过对抗菌肽的修饰、载体传递等方式，实现对抗菌肽性能和活性的调控和优化。
最后，针对抗菌肽的应用进行了广泛的研究。
抗菌肽可以用于治疗和预防感染性疾病，特别是对于那些多重耐药菌引起的感染，抗菌肽有望成为替代或辅助抗生素的药物选择。
此外，抗菌肽还可以用于食品保鲜和农业养殖业的疾病防控等领域。
此外，抗菌肽具有较低的毒副作用，因此被认为是一种潜在的治疗肿瘤的新型药物。
总之，抗菌肽作为一种新型的抗感染剂，其研究进展迅速。
通过对抗菌肽的发现、结构与功能研究、制备技术改进和应用研究等方面的不断探索，为抗菌肽的应用提供了更多的可能性。
随着对抗菌肽的深入研究，相信抗菌肽将成为未来抗感染领域的重要组成部分。
抗菌肽在制备治疗幽门螺杆菌病的药物中的用途以及药物组合物[发明专利]
![抗菌肽在制备治疗幽门螺杆菌病的药物中的用途以及药物组合物[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/31e977efe87101f69f319590.png)
专利名称：抗菌肽在制备治疗幽门螺杆菌病的药物中的用途以及药物组合物
专利类型：发明专利
发明人：张孝林,金光明,汪建飞,蒋安民,张钦元
申请号：CN201810654976.9
申请日：20180622
公开号：CN108434438A
公开日：
20180824
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种抗菌肽在制备治疗幽门螺杆菌病的药物中的用途以及药物组合物，涉及药物领域。
发明人研究发现，氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示的抗菌肽对幽门螺杆菌有较强的杀灭活性，可作为活性成分用于制备治疗幽门螺旋杆菌病的药物。
包括该抗菌肽和蜂蜜的药物组合物，由于蜂蜜能够增强抗菌肽杀灭幽门螺杆菌的活性，使得该药物组合物抗幽门螺杆菌的作用更加显著。
申请人：安徽科技学院
地址：239000 安徽省滁州市凤阳县东华路
国籍：CN
代理机构：北京超凡志成知识产权代理事务所(普通合伙)
代理人：李进
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抗菌肽介绍
抗菌肽介绍抗菌肽一、抗菌肽概述抗菌肽是本公司历经数年研发准备，于2013年发布的全新生物动物营养保健产品品牌，致力于从根本上减少人类食物链中抗生素使用，改善食品安全状况，增加饲料价值和养殖回报。
二、抗菌肽研究背景近年来滥用抗生素引发耐药性病菌产生，又因抗生素残留在肉、奶、蛋中有害于人的健康，加以我国进入WTO以后，欧共体、日本及美国以抗生素超标问题用技术壁垒限制我国动物源产品出口，为此寻求新型饲料添加剂是人们迫切要求解决的问题。
随着传统抗生素的毒副作用及其耐药菌株的出现，许多致病菌几乎对现有的抗生素均产生耐药性，对人类的健康构成了巨大的威胁。
寻找真正安全、高效的抗细菌和病毒感染药物已成为人们关注的焦点。
抗菌肽及其衍生物以其广谱抗菌、独特的作用机制、无残留无耐药性和绿色安全，成为后抗生素时代的最佳选择，已经在医药、食品、畜牧业、农业等领域显示出广泛的应用前景。
三、抗菌肽抗菌肽是一类很难导致微生物耐药性的新型抗感染药物多肽，目前世界上已知的抗菌肽共有1200多种。
由于最初人们发现这类活性多肽对细菌具有广谱高效杀菌活性，因而命名为“antibacterial peptides，ABP”，中文译为抗菌肽，其原意为抗细菌肽。
抗菌肽在医药、食品和农业都有广泛应用。
抗菌肽用于饲料添加剂既可以增强动物抵抗力，促进动物生长，同时还减少药物残留，是一种绿色饲料添加剂。
抗菌肽来源于天然抗菌物，具有两亲性α-螺旋和β- 折叠结构，最佳作用分子量分布在5000-10000道尔顿之间，是采用现代生物基因工程技术将设计合成的抗菌肽基因转化于芽孢中表达并分泌到胞外，通过发酵工程生产获得对革兰氏阳性如金黄葡萄球菌，绿脓杆菌有效，对革兰氏阴性菌包括大肠杆菌、沙门氏菌有效又能抑制真菌白色念珠菌及曲霉菌等，抗菌肽能抑制乙型肝炎病毒DNA的增殖，有选择性地杀伤肿瘤细胞，对正常细胞无毒副作用。
本产品易溶于水可直接吸收到体内，对消化酶钝性，对热稳定，100℃水浴30分钟，不影响其杀菌作用。
抗生素的理想替代品——抗菌肽
应用前景
• 抗生素的理想替代品
• 开发和应用潜力巨大
目前，所有的常规抗生素都出现了相应的抗药 性致病株系，致病菌的抗药性问题已经日益严重地 威胁着人们的健康。寻找全新类型的抗生素是解决 抗药性问题的一条有效途径。抗菌肽因为抗菌活性 高，抗菌谱广，种类多，可供选择的范围广，靶菌 株不易产生抗性突变等原因，而被认为将会有广阔 的应用前景。更为重要的是，肽在序列和结构上具 有多样性，为新药设计提供了很大的想象和发挥空 间，能生产出性能稳定的产品。
抗菌肽的分类
• • • • 昆虫抗菌肽 哺乳动物抗菌肽 两栖动物抗菌肽 鱼类、软体动物、甲壳类动物来源的抗菌 肽 • 植物抗菌肽 • 细菌抗菌肽
抗菌肽作用机理
目前严格地说，抗菌肽以何种机制杀死细菌至今 还没有完全弄清楚。有人提出抗菌肽分子通过膜内分 子间的位移而相互聚集在一起，从而在膜上形成离子 通道，使膜蛋白凝集，使细菌因不能保持正常的渗透 压而死亡。也有人提出是通过影响细胞膜上的能量转 运和代谢，从而损伤细胞呼吸链的功能而杀死细菌。 抗菌肽还可以断裂癌细胞的核DNA，通过抑制DNA的 合成而杀死癌细胞。总而言之，抗菌肽作用机理的关 键在于通过物理方式和细胞膜发生作用，不同类别的 抗菌肽其作用机理可能不同。
存在问题
• 抗菌肽的天然资源有限，化学合成和基因工程便成为获取 抗菌肽的主要手段。化学合成肽类，成本较高。而通过基 因工程，在微生物中直接表达抗菌肽基因，可能造成宿主 微生物自杀而不能获得表达产物。以融合蛋白的形式表达 抗菌肽基因，虽然可以克服这一缺点，但仍有表达产物少 的问题。 • 与传统抗生素相比，抗菌肽的抗菌活性还不够理想。改造 已有抗菌肽和设计新抗菌肽分子是创造高活力抗菌肽的有 效途径。这就需要进一步研究抗菌肽结构与活性的关系和 作用机理，为抗菌肽分子的改造和设计提供足够的理论依 据。 • 动物对各种肽的耐受浓度不同，这一问题尚需研究。
抗菌肽
抗菌肽抗菌肽概述抗菌肽(Antibacterial Peptide) 又叫抗微生物肽(Antimicrobial Peptides),是由多种生物细胞特定基因编码经外界条件诱导产生的一类具有广谱抗细菌、真菌、病毒、寄生虫和肿瘤细胞等活性作用的多肽。
由于抗生素的广泛使用导致了微生物耐药性,新型抗菌药物研发成为近年研究热点,而抗菌肽是生物天然免疫重要的效应分子,具有调节宿主免疫的作用,所以有极大的临床应用潜力。
目前已有2200 多种的抗菌肽,来源有细菌、真菌、人体、昆虫等,其中有些抗菌肽的基因序列已得到测定。
抗菌肽具有多种优点,如无毒副作用(仅少数种类具有溶血活性)、无污染、无残留,难以产生耐药性,能抑制癌细胞扩增,调节机体免疫反应、抗炎功能,已经成为近些年来生物学及药学领域研究的热点。
抗菌肽是带有正电荷的、螺旋的、序列较短的具有抑菌作用物质的总称,一般是指从各个生物体包括单细胞生物、植物、昆虫、鱼类、鸟类以及哺乳动物等分离出来的，由12~60个氨基酸残基组成的多肽,分子质量一般小于 10 ku,被认为是先天免疫的重要组成部分,因为其可以抵抗外来微生物的入侵。
抗菌肽由于富含疏水基团,通常存在疏水区和亲水区,并且对细胞膜显现出两亲性。
目前已经有很多学者从食源性蛋白质中分离出抗菌肽,其中研究最早的是 1966 年从牛乳酪蛋白中分离得到的对多种细菌均具有抑菌作用的 抗菌肽。
在 1972 和 1980 年,瑞典科学家Boman 等和 Hultmark 等分别通过诱导眉纹天蚕蛾蛹和惜古比天蚕( Hyalophora cecropia) 发现了类似的具有抑菌活性的物质。
而第一个真正意义上的抗菌肽就是由 Boman 命名的天蚕素( cecropins) , 该物质对革兰氏阳性和阴性菌都有抑制作用。
此 后各种抗菌物质陆续被发现,其中昆虫和某些非 脊椎动物被广泛研究，迄今为止已发现超过 2 000种天然存在的抗菌肽。
抗菌肽的生物学功能与作用机制研究进展
抗菌肽的生物学功能与作用机制研究进展徐林1，单安山2，邵长轩2，董娜2，刘宇飞1，叶禹3（1.哈尔滨体育学院运动人体科学学院，哈尔滨150008；2.东北农业大学动物科学技术学院，哈尔滨150030；3.哈尔滨二四二医院普外二科，哈尔滨150066）摘要：抗生素的长期大量使用导致耐药菌和超级细菌在世界范围内陆续出现，对环境安全和公共健康造成了极大的威胁。
抗菌肽具有免疫调节，广谱抗细菌、真菌、病毒、寄生虫、癌细胞等多方面的生物学作用。
而且抗菌肽的抗菌机制与传统抗生素不同，其主要是通过破坏细菌细胞膜来发挥抗菌活性，因此不易产生耐药性，使其具备成为新一代抗菌药物的潜质，受到农业、畜牧、食品、医药等多领域的广泛关注。
文章对国内外抗菌肽的研究进行了梳理，综述了抗菌肽在生物学功能、作用机制等方面的研究进展。
关键词：抗菌肽；生物学功能；作用机制；替抗中图分类号：S816.4文献标志码：A文章编号：1001-0084（2023）02-0009-05Advances in Biological Functions and Mechanisms ofAntimicrobial PeptidesXU Lin 1,SHAN Anshan 2,SHAO Changxuan 2,DONG Na 2,LIU Yufei 1,YE Yu 3（1.College of Sports and Human Sciences,Harbin Sport University,Harbin 150008,China;2.College of Animal Science and Technology,Northeast Agricultural University,Harbin 150030,China;3.Department of General Surgery,Harbin No.242Hospital,Harbin 150066,China ）Abstract:The long-term and extensive use of antibiotics has led to the widespread emergence of drug-resistant bacteria and super bacteria worldwide,posing a significant threat to environmental safety and public health.Antimicrobial peptides have a wide range of biological functions,such as immune regulation,killing bacteria,fungi,viruses,parasites,cancer cells and so on.Importantly,the antibacterial mechanism of antimicrobial peptides is different from that of the traditional antibiotics.They mainly exert antibacterial activity by destroying bacterial cell membranes,so they are not easy to produce drug resistance,which makes them have the potential to become a new generation of antibacterial drugs.Therefore,antimicrobial peptides are widely concerned in agriculture,animal husbandry,food,medicine and other fields.In this paper,the research progress of antimicrobial peptides in biologicalfunction and mechanism of action were reviewed.Key words:antimicrobial peptides,biological function,mechanism of action,antibiotic alternatives收稿日期：2022-07-18作者简介：黑龙江省自然科学基金资助项目（YQ2022C105）；黑龙江省省属本科高校基本科研业务费科研项目（2022KYYWF-FC04）*作者简介：徐林（1982—），男，黑龙江哈尔滨人，博士，讲师，研究方向为动物肠道菌群调控。
抗菌肽的研究进展及其应用
抗菌肽的研究进展及其应用一、本文概述抗菌肽，作为一类具有广谱抗菌活性的多肽分子，自发现以来就在全球科研领域引起了广泛关注。
这些肽类分子以其独特的抗菌机制、良好的生物相容性和低毒性等优点，为解决日益严重的抗生素耐药性问题提供了新的可能。
本文旨在全面综述抗菌肽的研究进展及其应用现状，为相关领域的研究人员提供有价值的参考。
文章首先简要介绍了抗菌肽的基本特性、分类及作用机制，然后重点分析了近年来抗菌肽在合成生物学、分子生物学、遗传学等领域的最新研究进展，包括抗菌肽的基因克隆、表达调控、结构改造等方面。
文章还对抗菌肽在农业、医药、食品工业等领域的应用进行了详细阐述，展望了其未来的发展前景。
通过本文的综述，期望能为抗菌肽的深入研究与广泛应用提供有益的启示和借鉴。
二、抗菌肽的分类与来源抗菌肽，作为一种天然的抗菌物质，其来源和分类具有多样性和复杂性。
从来源上看，抗菌肽可以分为两大类：一是来源于生物体的内源性抗菌肽，这类抗菌肽主要由生物体的免疫系统产生，用于抵抗外来病原体的入侵；二是来源于人工合成的抗菌肽，这类抗菌肽则是通过人工基因工程技术合成，具有特定的抗菌活性。
从分类上看，抗菌肽可以根据其结构、功能和作用机制的不同进行细分。
其中，根据结构特点，抗菌肽可以分为α-螺旋结构抗菌肽、β-折叠结构抗菌肽、环状结构抗菌肽等；根据功能特性，抗菌肽可以分为广谱抗菌肽、特异性抗菌肽等；根据作用机制，抗菌肽可以分为膜作用型抗菌肽、细胞内作用型抗菌肽等。
不同的抗菌肽具有不同的生物学活性和抗菌效果，因此在医药、农业、畜牧业等领域具有广泛的应用前景。
深入研究抗菌肽的分类与来源，对于理解其抗菌机制、发掘新的抗菌肽资源、开发新型抗菌药物具有重要意义。
三、抗菌肽的作用机制抗菌肽的作用机制是其生物学活性的核心，也是抗菌肽研究和应用的关键。
抗菌肽的作用机制主要包括破坏细菌细胞膜、抑制细菌细胞壁合成、干扰细菌蛋白质合成和抑制细菌DNA、RNA合成等几个方面。
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抗菌肽—一种治疗幽门螺旋杆菌的新型药物随着抗菌素的广泛使用，针对幽门螺旋杆菌（Hp）治疗出现的耐药率也相应增加，标准三联疗法的Hp根除率已降至80%或更低，以至于更迫切需要一种新型的有效抗菌药物。
抗菌肽作为一种不易产生耐药性的抗微生物药物，在抗幽门螺旋杆菌方面具有較好的前期。
本文主要综述目前抗菌肽针对幽门螺旋杆菌的治疗情况。
标签：抗菌肽；细菌素；幽门螺旋杆菌；治疗方案幽门螺杆菌（Hp）是一种常见的微需氧的革兰阴性菌，是上消化性溃疡和慢性胃炎等疾病的重要致病因素，也与胃癌的发生密切相关。
Hp感染在世界范围普遍存在，约有半数以上的人口胃内存在Hp定居，其中发展中国家Hp感染率相对较高。
1.目前治疗Hp的常用方法杀灭Hp往往需要几种抗生素联合使用，但由于抗生素在感染疾病中的广泛应用，令Hp产生耐药的情况日趋严重，杀灭Hp所需的抗生素治疗也从二联到三联或四联不断增加。
目前关于Hp的治疗方法相对较多，其中一线治疗就包括标准三联疗法（PPI+克拉霉素+阿莫西林/甲硝唑7～14d）、含铋四联疗法（PPI+铋剂+四环素+甲硝唑10～14d）、序贯疗法（二联治疗”PPI+阿莫西林”5d+三联治疗”PPI+克拉霉素+甲硝唑”5d）、伴同疗法（PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑7～10d）、混合疗法（双联疗法7d+伴同疗法7d），其余的还有二线治疗如喹诺酮三联疗法、三线治疗如药敏试验及经验治疗等[1]。
但是对于日趋严重的耐药性问题还是没有得到有效的解决，因此我们需要针对幽门螺杆菌产生耐药机制进行更深入的研究及研发新型的抗菌药物。
2.抗菌肽的定义抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs）是由多种生物细胞特定基因编码经外界条件诱导产生的一类具有广谱抗细菌、真菌、病毒、原虫、抑杀肿瘤细胞等活性作用的多肽。
AMPs种类繁多，可由生物体内直接产生，如细菌、植物、昆虫、两栖动物、哺乳动物等。
它具有强碱性、热稳定性等理化性质，并且最重要的是因其灭菌机制主要是作用于细胞膜而不易产生耐药性。
AMPs除了破坏细胞膜的完整性，还能被转运进入胞内破坏初级及次级代谢反应，部分AMPs同时兼具破坏膜完整性和破坏初级代谢反应双重抗菌机制。
因此作为一种新型的抗菌药剂，很多学者在针对抗Hp治疗上进行了许多研究。
3.防御素对Hp的治疗防御素（Defensins）是人体内产生的一组抗菌肽，主要包括α-防御素、β-防御素、θ-防御素等，它们分布于体内不同器官组织。
其中β-防御素2（HBD-2）是第一种在炎症刺激下诱导合成的人类抗菌多肽，广泛分布于气管、肺脏、皮肤、胃粘膜等部位。
近年来随着对HBD-2的深入研究，发现HBD-2的基因位点与胃粘膜炎性因子表达调控的NF-κB基因位点密切相关，因此HDB-2在一定程度上参与了炎症和免疫调节反应。
已有研究证实，幽门螺杆菌在胃粘膜的定植及直接与胃粘膜表面上皮的接触可诱导HBD-2的表达，而且体外实验也发现HBD-2对幽门螺杆菌有一定的杀伤作用，在浓度达到10-7mol/L（0.3mg/L）时可抑制50%幽门螺杆菌生长，而10-5mol/L（30mg/L）则可完全抑制幽门螺杆菌生长。
Alexandra等[2]研究发现NOD1在上皮细胞直接参与HBD-2杀伤幽门螺杆菌作用，并且在对抗Hp的宿主防御机制中起着重要作用。
NOD1（核苷酸结合寡聚化结构域1）是胃粘膜上皮细胞内的固有免疫受体，能识别革兰阴性菌的肽多糖（PGN），激活NF-κB途径导致炎症介导的细菌清除作用。
然而Hp的慢性感染能通过改变PGN的结构逃避NOD1介导的炎症清除作用，并且关于Hp如何躲避体内防御素清除的方式尚未清楚。
最近Bianca等[3]研究了在治疗因幽门螺杆菌引起的慢性胃炎患者过程中体内HBD-2及HBD-3两种抗菌肽的不同表达，HBD-2和HBD-3的表达均与幽门螺杆菌感染相关，其中HBD-2的上调表达与胃炎的严重程度呈正相关，相反HBD-3的表达则显著下降，但其mRNA数目水平之间无明显差异，考虑与幽门螺杆菌中CagA因子的不同变种有关，提示HBD-3可能反应幽门螺杆菌感染的个体化差异。
4.抗菌肽LL-37对Hp的治疗LL-37作为人体内抗菌肽Cathelicidins家族的唯一成员，也是人体内另一种主要的抗菌肽类型。
LL-37在人体组织中广泛分布，具有广谱抗微生物、中和毒素和趋化作用。
其最早发现于骨髓，由髓细胞和晚幼粒细胞合成，定位于特意中性粒细胞，是人类外周血中性粒细胞、单核细胞和T细胞的化学诱导剂，能通过增加白细胞至感染部位提高机体的天然和适应性免疫功能。
已有研究表明，LL-37在幽门螺杆菌感染的胃粘膜中呈上调性表达，暗示着在机体固有免疫、抵御幽门螺杆菌染中起着积极作用。
然而Leszczynska等发现相对于抗菌肽LL-37，阳离子类固醇CSA-13对幽门螺杆菌的杀伤效果更理想[4]。
Nuding等[5]同时研究了β-defensin和LL-37抗菌肽在胃粘膜含有或不含Hp 中敏感性和表达水平，发现Hp感染相关胃炎中体内HBD-2的分泌表达显著提高，而HBD-1、HBD-3及LL-37只有微弱表达，HBD-4则无明显特异性变化。
在抑菌活性方面，纯化的HBD-2对Hp的敏感性最低，LL-37和HBD-3对Hp 呈现良好的杀菌效果。
但是感染Hp的胃粘膜活检提炼物与未感染的相比，抗Hp活性方面未见明显差异，提示幽门螺杆菌可能通过某些途径逃避体内抗菌肽的灭活作用。
5.其它类抗菌肽对Hp的治疗由于生存环境的影响，两栖类动物拥有着优良的化学防御体系，大量有着不同类型和功能的抗菌肽已被从两栖类动物表皮上发现。
值得注意的是，Lihua等[6]第一次发现来源于无指盘臭蛙的皮肤分泌物名为odorranain-HP的天然抗菌肽，能发挥抗幽门螺杆菌活性，这意味着odorranain-HP可用作新模板设计抗Hp 制剂。
抗菌肽的来源种类繁多，对于昆虫而言，其特有的免疫系统能够对入侵体内的病原体及异物产生免疫防御反应，这意味着不同外源物质都能在昆虫血淋巴中检测到相应的抗菌肽。
Huang Jian等[7]利用H.pylori针刺诱导分离家蝇（Muscadomestica）幼虫的抗菌肽，发现此类抗菌肽通过干扰Hp的抗氧化系统以及影响其能量代谢等方面，对Hp的生长产生明显的抑制作用。
另外，许多细菌在其自身代谢过程中也能产生抗菌肽，又称为细菌素（bacteriocin）。
谷草芽孢杆菌能分泌多种低分子量的抗菌肽和细菌素类的抗菌活性物质，如抗菌肽Subtilosin A、subtilin、表面活性素、伊枯草菌素等抑制细菌的生长[8]。
目前发现其同时具有体外拮抗幽门螺旋杆菌的能力，抑菌机制与分泌抗菌肽Subtilosin A结构类似物相关，该类物质可作为治疗H.pylori感染的候选药物[9]。
乳酸菌自身产生的细菌素Nisin可在檸檬酸的协同下抑杀H.pylori，与大多数细菌素相似，Nisin分子由于含有12、22、34位3个赖氨酸和31位的组氨酸而带正电荷，有利于静电作用和疏水作用与细胞膜结合，插入细胞膜中形成通透孔道，导致细胞自溶而死亡[10]。
除了天然的抗菌肽杀灭幽门螺杆菌外，合成抗菌肽对其的灭活作用似乎更加高效。
最近，科学家已合成出一类名叫酰化赖氨酸低聚物（oligo-acyl-lysyls OAKs）的抗菌肽家族，其中C12K-2β12体现了对幽门螺杆菌强大的体外杀菌活性。
Morris等[11]通过感染HP的长爪沙鼠作为实验对象，证实了C12K-2β12在体内外杀灭幽门螺杆菌的疗效显著，并有可能作为一种新型抗HP药剂使用。
6.结语与展望随着Hp感染引起消化系统疾病的日益深入研究，越来越多的抗Hp治疗方法被提出并试行。
作为一种新型几乎无耐药性的抗菌药物，已有多种不同类型的抗菌肽在体外被证实能对Hp进行有效杀灭，但是Hp可通过某些未明确的途径来逃避体内自产生的抗菌肽的灭活作用[12]。
如何提高抗菌肽杀菌作用并避免Hp体内感染后的逃避机制和耐药机制，是将要研究的重点方向。
相信在不久的将来，抗菌肽能在治疗Hp感染引起的消化系统疾病中发挥重要作用。
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