双靶标药物
DPP-4抑制剂LGT-6在人工胃肠液中的稳定性研究
广东化工2021年第1期· 106 · 第48卷总第435期DPP-4抑制剂LGT-6在人工胃肠液中的稳定性研究张宇1,2，郑萍1,2，李爱红1,2*(1．贵州医科大学药学院，贵州贵阳550004；2．贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心，贵州贵阳550004)[摘要]目的：探究降糖化合物LGT-6在人工胃、肠液中的稳定性，为其体内代谢研究及成药性评价奠定基础。
方法：采用高效液相法(HPLC)分别测定空白人工胃、肠液与人工胃、肠液中孵育0、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0 h的LGT-6含量，以0 h的含量为对照，计算其相对剩余百分率。
结果：LGT-6在质量浓度0.25~12 μg·mL-1范围内与峰面积的线性关系良好，在空白人工胃、肠液及人工胃、肠液中的剩余百分率均大于91.14 %。
结论：降糖化合物LGT-6在人工胃、肠液中的稳定性良好，推测LGT-6在体内不易受胃、肠道中酸、碱及胃、胰蛋白酶的影响，为降糖化合物LGT-6的开发与利用提供理论依据。
[关键词]DPP-4抑制剂；LGT-6；人工胃肠液；稳定性[中图分类号]TQ [文献标识码]A [文章编号]1007-1865(2021)01-0106-03Study on the Stability of DPP-4 inhibitor LGT-6 in Artificial Gastrointestinal FluidZhang Yu1,2, Zheng Ping1,2, Li Aihong1,2*(1. School of Pharmacy, Guizhou Medical University, Guiyang 550004；2. Guizhou Provincial Engineering Technology Research Center for Chemical Drug R&D, Guiyang 550004, China)Abstract: Objective: To explore the stability of the hypoglycemic compound LGT-6 in artificial gastric and intestinal juice, and to lay the foundation for its metabolism study in vivo and the evaluation of its druggability. Methods: High performance liquid method (HPLC) was used to determine the LGT-6 content of blank artificial stomach, intestinal juice and artificial stomach and intestinal juice incubated for 0, 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0 h, and the content at 0 h For comparison, calculate the relative remaining percentage. Results: LGT-6 had a good linear relationship with the peak area in the mass concentration range of 0.25~12 μg·mL-1, and the remaining percentages in the blank artificial stomach, intestinal juice, and artificial stomach and intestinal juice were all greater than 91.14 %. Conclusion: The hypoglycemic compound LGT-6 has good stability in artificial stomach and intestinal juice. It is speculated that LGT-6 is not susceptible to the influence of the acid and alkali in the stomach and intestine, as well as the stomach and trypsin, and is the development of the hypoglycemic compound LGT-6. Provide theoretical basis for use.Keywords: DPP-4 inhibitor；LGT-6；artificial gastrointestinal fluid；stability经口服给药的化合物，被暴露在胃、肠道很宽的pH范围内，pH由在胃和小肠上部的酸性变化到结肠的碱性，且在胃、肠道还存在着广泛的水解酶系，使化合物必须经受胃、肠道的酸、碱及各种水解酶的考验，才能到达相应的靶点发挥药效[1,7]。
计算机辅助药物设计在天然产物多靶点 药物研发中的应用
［19 ］
从已知的具有明确抗
提取其结构片段和功能片段， 哮喘活性的西药化合物出发， 利用片段搜索技术和相似性搜索技术成功获得了能分别作 用于 8 个靶点的来源于 39 个常用中药中的 72 个中药活性 成分， 其中包括多个能作用于多靶点的活性分子 。 同时本研 究进行了多靶点整体治疗方剂的组方设计， 针对寒哮和热哮 2 个证型， 分别获得了 1 个多靶点效应方剂。 1. 4 基于组合方法的虚拟筛选 如上文所述， 基于分子对 接的虚拟筛选具有特异性高 、 能直观的观察配体分子与受体 分子之间的结合关系等优势， 基于药效团和分子片段的虚拟 筛选具有快速高效等优势；同时研究人员已经开发了更多的 QSAＲ 等， 虚拟筛选方法， 包括相似性搜索、 片段搜索、 这些方 法正在或将会被应用于多靶点药物的研发
［3 ］ “多药方式可分为 3 类 ， 多靶点 ” 药物， 其本质是 第一类是
“单成分的 多靶点” 药物的发现与设计方法进行系统梳理， 总结各方法的适用性， 为基于天然产物的多靶点药物研发提 供技术指导与帮助。 1 虚拟筛选 虚拟筛选是基于小分子数据库开展的活性化合物筛选， 主要包括分子对接、 药效团筛选和片段搜索等方法， 其能系 统快速地研究药物的杂范性 最有效的方法
以Trop-2为靶标的抗肿瘤研究进展
《中外医学研究》第19卷 第2期（总第478期）2021年1月 综 述 Zongshu- 189 -*基金项目：国家“重大新药创制”科技重大专项项目（2019ZX09732002）①荣昌生物制药（烟台）股份有限公司 山东 烟台 264006 通信作者：姚雪静以Trop-2为靶标的抗肿瘤研究进展*杨黎娜① 姚雪静①【摘要】 Trop-2是一种跨膜糖蛋白，在多种肿瘤细胞中异常表达，作为细胞内钙信号的传递者参与多种肿瘤发生相关的细胞信号传导途径。
以Trop-2为靶点的抗肿瘤药物主要是抗体药物偶联物，具有广阔的研究前景。
本文针对Trop-2的作用机制、在不同肿瘤中的表达与功能，以及以Trop-2为靶标的抗肿瘤药物研究进行了综述。
【关键词】 Trop-2 靶向药 抗肿瘤 抗体-药物偶联物 doi：10.14033/ki.cfmr.2021.02.074文献标识码 A文章编号 1674-6805（2021）02-0189-03 Research Progress of Anti-tumor Drugs Targeting Trop-2/YANG Lina, YAO Xuejing. //Chinese and Foreign Medical Research, 2021, 19(2): 189-191 [Abstract] Trop-2 is one kind of transmembrane glycoprotein, and abnormally expressed on a variety of tumor cells. As a transmitter of intracellular calcium signal, Trop-2 is involved in tumor cell signaling pathways related to tumorigenesis. Most of anti-tumor drugs targeting Trop-2 are antibody-drug conjugates, which have broad research prospects. In this paper, the mechanism of action, expression and function of Trop-2 in different tumors, as well as the research of anti-tumor drugs targeting Trop-2 are reviewed. [Key words] Trop-2 Targeted drug Anti-tumor Antibody-drug conjugates First-author ’s address: RemeGen Co., Ltd, Yantai, Yantai 264006, China Trop-2是一种以TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，为单次跨膜蛋白。
靶向治疗药物
激酶
进展期肾细胞癌，GIST，不可切 除或进展期胰腺神经内分泌肿瘤
多种激酶，考虑 VEGFR，
PDGFR和KIT
24 Trametinib 曲美替尼
Mekinist
不可切除的恶性黑色素瘤（需携 带BRAF V600E或V600K突变）
MEK-1和MEK-2
25 Vandetanib 凡德他尼 Caprelsa
VEGF,PDGF,FGF,TGF 血管生成抑制因子
Bevacizumab Angiostatin
FDA批准的分子靶向药物
序号 药物名 中文名 商品名
适应症
靶点
1
Afatinib
含有EGFR19外显子确实或21外
阿法替尼 Gilotrif 显子（L858R）突变的转移性
非小细胞肺癌
EGFR，EGFR1/2， HER2和HER4
理想的分子靶向药物
高特异性
高亲合力
理想的靶向药物
高通透性
高同源性
高稳定性
第10页
分子靶向药物的共同特点
①具有调节作用和细胞稳定作用 ②临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大
耐受量（MTD） ③毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 ④直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择
性和有效性 ⑤与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效
Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2004
B-RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤
PLX4032
• Plexxikon公司研发的靶向B-RAFV600E 突变体 的抑制剂
• 口服有效，目前处于临床III期研究
• 对80%B-RAF V600E突变的恶性黑色素瘤患者 有效
新型药物靶标集锦
新型药物靶标集锦本⽂将近期药物研发新兴靶标进⾏汇总，涵盖肿瘤、神经精神、糖尿病、⼼⾎管、⾃⾝免疫等疾病治疗领域，这些靶标⼀般是近期报道的具有⼀定治疗潜⼒的新型靶标，以期为科研⼈员提供参考。
1. 概述近期国际有影响⼒期刊报道了⼀些新型药物靶标，本⽂对部分⽤于治疗重⼤疾病的靶标进⾏统计并作简要介绍（表1）。
同时，依据科睿唯安Integrity数据库（检索⽇期：2019年2⽉27⽇），对该靶标的在研候选药物情况进⾏阐述。
表1：近期报道的新型药物靶标列举2. 肿瘤NSD2近⽇，由美国、西班⽛和瑞⼠的科学家组成的研究团队发现了⼀个转移性前列腺癌的新靶点，其最新的研究成果发表于最近的《Nature Communications》杂志（Ref1）。
研究表明，⼀种在基因表达的表观遗传控制中起关键作⽤的组蛋⽩甲基转移酶——组蛋⽩甲基转移酶核受体结合SET结构域蛋⽩2（Nuclear receptor binding SET domain-protein 2，NSD2），在前列腺肿瘤在进展和治疗期间，它的⽔平会不断增加，因此，认为NSD2可能是前列腺癌转移的驱动因素，通过⼤量实验，研究⼈员证实了这⼀猜想并表明它可能是治疗晚期前列腺癌的重要靶点。
据统计，NSD2靶标候选药物⽬前有3个处于⽣物测试，2个处于临床前研究阶段。
Fzd7近期，研究⼈员发现了胃癌细胞增殖的新机制，为未来胃癌的治疗提供了新希望（Ref2）。
研究者发现敲除与⼲细胞功能相关的细胞表⾯受体Frizzled-7（Fzd7）可阻⽌胃癌细胞分裂和⽣长。
Wnt信号通路参与了细胞分裂，驱动癌症的发展和向全⾝的扩散。
部分胃癌患者有Wnt通路的基因突变，与Wnt信号传导相关的Fzd受体在胃癌患者中也有所增加，并且与胃癌的预后不良具有相关性。
敲除胃癌细胞中Fzd7受体，可使得这些细胞⽆法对Wnt信号做出反应，从⽽⽆法实现胃癌细胞的分裂和⽣长。
因⽽，通过靶向Fzd7蛋⽩来抑制Wnt信号传导和肿瘤⽣长，可为胃癌提供了⼀条潜在的新治疗途径。
AA代谢网络
花生四烯酸代谢网络研究：从关键酶的单靶标抑制剂到多靶标抑制剂刘莹*, 陈政, 尚尔昌, 杨坤, 位灯国, 周璐, 蒋小蕗, 贺冲, 来鲁华* (北京大学化学与分子工程学院, 北京分子科学国家实验室(筹), 分子动态与稳态结构国家重点实验室, 北京100871)摘要: 炎症引发的疾病是人类常见的免疫系统疾病, 医药市场对抗炎药物的需求量极大。
花生四烯酸代谢网络是产生炎症介质的主要网络, 网络中的一些蛋白质已成为抗炎药物设计的重要靶标, 但这些单靶标药物不能很好地控制网络的平衡, 同时容易引起副作用。
大多数炎症引发的疾病是由多级联炎症代谢共同影响的结果, 为了更好地治疗这类由多个药靶参与调控的复杂疾病, 发展针对花生四烯酸代谢网络的多靶标药物具有迫切性。
本文综述花生四烯酸代谢网络的关键靶标(如磷脂酶A2、环氧合酶、5-脂氧合酶和白三烯A4水解酶等) 的特异性抑制剂和多靶标抑制剂研究进展。
关键词: 花生四烯酸代谢网络; 关键酶; 单靶标抑制剂; 多靶标抑制剂中图分类号: R916 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2009) 03-0231-11Controlling arachidonic acid metabolic network: from single- tomulti-target inhibitors of key enzymesLIU Ying*, CHEN Zheng, SHANG Er-chang, YANG Kun, WEI Deng-guo, ZHOU Lu,JIANG Xiao-lu, HE Chong, LAI Lu-hua*(College of Chemistry and Molecular Engineering, BNLMS, State Key Laboratory for Structural Chemistry of Unstableand Stable Species, Peking University, Beijing 100871, China)Abstract: Inflammatory diseases are common medical conditions seen in disorders of human immune system. There is a great demand for anti-inflammatory drugs. There are major inflammatory mediators in arachidonic acid metabolic network. Several enzymes in this network have been used as key targets for the development of anti-inflammatory drugs. However, specific single-target inhibitors can not sufficiently control the network balance and may cause side effects at the same time. Most inflammation induced diseases come from the complicated coupling of inflammatory cascades involving multiple targets. In order to treat these complicated diseases, drugs that can intervene multi-targets at the same time attracted much attention. The goal of this review is mainly focused on the key enzymes in arachidonic acid metabolic network, such as phospholipase A2, cyclooxygenase, 5-lipoxygenase and eukotriene A4 hydrolase. Advance in single target and multi-targe inhibitors is summarized.Key words: arachidonic acid metabolic network; key enzymes; single-target inhibitors; multi-target inhibitors1前言花生四烯酸代谢网络(AAnetwork) 是炎症代谢收稿日期: 2009-01-05.基金项目: 国家自然科学基金资助项目(20773002, 20873003).*通讯作者Tel: 86-10-62751490 or 62757486, Fax: 86-10-62751725, 网络中的一个核心网络。
核酸适配体药物的研究进展
生命科学仪器2020第18卷/12月刊综述核酸适配体药物的研究进展刘珊，肖楠，王睿，邓玉林，李玉娟+(北京理工大学生命学院北京100081 )摘要：核酸适配体（A ptam er)通常是利用指数富集的配体系统进化技术，从核酸分子库中筛选得到的寡核苷酸片段，能够与其靶标特异性结合，核酸适配体可用作药物，核酸适配体特异性结合其靶标如蛋白质、多肽、小分子等，从而抑 制其生物学功能，影响其活性，达到治疗疾病的效果=近年来，核酸适配体药物应用于眼部疾病、肿瘤、血液类疾病、心血管类疾病等诸多领域本文对已进人临床期或上市的多种核酸适配体药物进行综述，期望为后续核酸适配体药物研 发、临床试验等提供参考。
关键词：核酸适配体；药物；临床试验；疾病中图分类号：R917 文献标识码：A D O M O.11967/2020181202Research Progress of Aptamer DrugsLiu Shan, Xiao Nan, Wang Rui, Deng Yulin, Li Yujuan(School o f L ife Science, Beijing Institute of Technology, Beijing 100081, China)Abstract: Aptamer is an oligonucleotide fragment selected from the nucleic acid molecular library by systematic evolution of ligands by exponential enrichment (SELEX). Aptamer can be used as drugs, it also can bind to its target specifically, such as proteins, peptides, and small molecules. Aptamer can inhibit the biological function of the target, affect its activity, and ultimately treat the diseases. In recent years, aptamer drugs have been used in many fields such as eye diseases, tumors, blood and cardiovascular diseases. We have summarized aptamer drugs entering the clinical stage, hoping to provide some references for the subsequent research and clinical trials of aptamer drugs.Key Words: Aptamer; Drugs; Clinical trials; DiseaseICLC Number] R917 [Document Code] A DOI: 10.11967/20201812021、引言核酸适配体（A p t a m e r)通常是利用指数富集的配体系统进化技术（Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment,S E L E X)，从核酸分子库中筛选得到的寡核苷酸片段，能够与 其靶标特异性结合，图1。
药物化学知识点
掌握：药物代谢的概念;药物代谢反应类型;氧化反应、还原反应、水解反应等官能团反应;葡萄糖醛酸、硫酸等结合反应;结合具体药物理解药物代谢研究在药物开发中的应用。
1,4-苯二氮卓类药物的基本结构、作用机制和构效关系;巴比妥类药物的基本结构、作用机制、构效关系;地西泮、奥沙西泮、艾司唑仑、苯巴比妥、苯妥英钠、普罗加比的结构、化学特征;地西泮、苯妥英钠的代谢化学和合成。
吩噻嗪类抗精神药物的发展及构效关系研究;盐酸氯丙嗪、氯氮平、盐酸阿米替林的结构、合成、代谢化学和用途。
吗啡的结构、化学特征、化学稳定性和对吗啡的结构修饰。
盐酸哌替啶、盐酸美沙酮的结构、化学特征、合成和用途;解热镇痛药的分类、代表药物;非甾体抗炎药的作用靶点;非选择性非甾体抗炎药的结构类型;芳基丙酸类抗炎药的构效关系;对乙酰氨基酚、阿司匹林的结构、理化性质、化学稳定性、合成、代谢化学和用途和主要副作用;吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、美洛昔康、塞来昔布的化学结构、代谢化学和用途;双氯芬酸钠、布洛芬的合成。
组胺H1受体拮抗剂的结构类型、临床用途和代表药物;氯雷他定、盐酸西替利嗪、马来酸氯苯那敏和盐酸赛庚啶的结构、化学特征、代谢以及用途;盐酸西替利嗪的合成方法。
降血糖药物的分类、代表药物及其作用机制盐酸二甲双胍、格列吡嗪的结构。
肾上腺素能受体激动剂的构效关系肾上腺素的结构、理化性质、代谢化学、合成和用途β-受体拮抗剂的构效关系盐酸哌唑嗪、盐酸普萘洛尔的结构、理化性质、合成和用途盐酸麻黄碱、选择性β2-受体激动剂、硫酸沙丁胺醇的化学结构、设计思想和用途。
抗高血压药物的分类与代表药物ACE抑制剂的分类、代表药物、构效关系;钙离子通道阻滞剂的结构类型及代表药物; 1,4-二氢吡啶类钙离子通道阻滯剂的构效关系与设计卡托普利、硝苯地平的化学结构、理化性质、代谢化学、合成及用途;马来酸依那普利、氯沙坦、氨氯地平、地尔硫卓的化学结构、理化性质、代谢化学和用途。
第七章成药性_
2 . 药物分子的微观结构:与靶标活性部位结合 的特异性原子、基团或片段
药物呈现药理作用, 是同机体的靶标发生特异性结合, 进而引发生物物理和(或)生物化学变化的结果。
药物的分子设计策略(3)：先导化 合物的质量与优化
一、概述
新药创制过程: 将非药的活性化合物向成药转化，满足安全、有
效、稳定和质量可控的要求。
■ 生物学: 活性评价模型和评价方法 ■化学: 发现苗头化合物(hit)和(或)先导化合物(lead)，优化
构，确定一批有成药前景的物质，即候选药物(drug candidate) ■按照药政法规对候选药物进行系统的临床前研究，经审批 后进入临床I期、II期和III期研究，最终经批准上市应用
2. 先导物的标准
先导物无统一的标准，不同的药物类别标准不同， 普遍认可的标准--类药特征(drug-l i k e ) ，反映在药 学、药代和理化性质上应达到一定的要求。
1) 药效学--活性
■ 活性强度一般在1.0μmol·L-1 ( 酶 ) ～0.1μmol·L-1(
范围 ■ 存在剂量(浓度)和活性的相关性
选择多个候选药物，避免单打一 候选药物的开发有很强的时效性，为防止首先开发
的化合物夭折而贻误时间，往往同时有后续跟进的药 物（back-up candidate）。后续药物一般与首选 药物的结构类似，作用机制相同。后续药物的跟随开 发到什么程度，取决于首选候选药物的命运。
成药性：候选药物的成药性
Wenlock MC. Et a l . J Med Chem, 2003, 46: 1250 - 1256
药物靶标选择标准
药物靶标选择标准全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：药物靶标选择标准是药物研发过程中非常关键的一环，它直接影响到药物的疗效和副作用。
一个好的药物靶标选择标准可以提高新药研发的成功率和效率，降低研发成本，加快新药上市的速度。
本文将从药物靶标的定义、选择标准、影响因素等方面进行详细阐述。
我们需要了解什么是药物靶标。
药物靶标是指药物与生物体内特定分子发生相互作用的分子，通常是蛋白质。
药物通过与特定的蛋白质结合，可以调节蛋白质的活性，从而实现治疗疾病的效果。
在选择药物靶标时，需要根据疾病的生理和病理基础、治疗的机制以及药物的作用机制等因素进行综合考虑。
一般来说，一个好的药物靶标应具有以下几个特点：靶标在疾病的发生和发展中扮演着关键的角色。
这意味着靶标的活性或表达水平与疾病的发生发展密切相关，通过调节靶标可以达到治疗的效果。
靶标应具有良好的可调节性。
药物的作用是通过与靶标发生相互作用来实现的，因此靶标应该具有一定的可调节性，能够被药物所调节。
靶标应该具有较高的特异性。
在选择靶标时，需要考虑到靶标与其他蛋白质的结构和功能的差异，以确保药物对靶标的作用具有较高的特异性，避免对其他非靶标蛋白的影响。
靶标的表达水平应该适中。
靶标的过度表达或者低表达都可能影响药物的疗效，因此需要选择表达水平适中的靶标。
除了以上几点，药物靶标的选择还受到一些其他因素的影响，比如药物的生物利用度、肝素相互作用、药物代谢等。
在选择药物靶标时，需要综合考虑多个因素，以确保药物的疗效和安全性。
第二篇示例：药物靶标选择是药物研究和开发中的重要环节，是确定药物作用的关键步骤。
选择合适的靶标对于药物的研究和开发至关重要，它直接决定了药物的效果、毒性和治疗效果。
在进行药物靶标选择时需要遵循一定的标准，以确保药物的研发工作能够顺利进行。
本文将介绍关于药物靶标选择标准的相关内容。
药物靶标选择需要考虑的因素有很多，其中包括疾病的发病机制、药物的药理作用、靶标的生物学功能、靶标的可达性和适宜性等。
药物靶标选择标准
药物靶标选择标准全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：药物靶标选择标准是药物研发过程中非常重要的环节，它直接关系到药物的疗效和安全性。
药物靶标是药物作用的目标分子，药物选择靶标的合理性对于药物研发的成功起着至关重要的作用。
在选择药物靶标时，需要考虑以下几个标准：1. 靶标的生物学重要性：选择靶标时，需要首先考虑该靶标在疾病发生发展过程中的生物学重要性。
靶标的基因突变或者表达异常可能导致疾病的发生，因此选择具有生物学重要性的靶标可以提高治疗效果。
2. 靶标的特异性：药物靶标选择的另一个重要标准是靶标的特异性。
靶标越特异，药物对其的作用就越具有针对性，减少对其他细胞和蛋白的影响，从而降低药物的毒副作用。
3. 靶标的可调控性：选择可调控的靶标对于药物疗效的提高至关重要。
可调控的靶标可以根据患者的需求进行调整，从而实现个体化治疗。
4. 靶标的药物靶标复杂性：一些靶标比较复杂，涉及多个信号通路的调控，选择这类靶标需要考虑到药物的靶标复杂性，确保药物有足够的特异性和选择性。
5. 靶标的表达水平：药物靶标的表达水平也是影响药物疗效的因素之一。
选择表达水平适中的靶标可以提高药物的效果，而过高或过低的表达水平可能导致药物的效果不佳。
6. 靶标的可达性：在选择靶标时，也需要考虑到靶标的可达性。
靶标是否容易被药物所作用，以及药物是否能够有效地到达靶标所在的位置，这些因素都会影响药物的疗效。
7. 靶标的耐药性：还需要考虑到靶标的耐药性。
选择具有较低耐药性的靶标可以减少药物的耐药性风险，提高药物的持久疗效。
药物靶标选择标准是一个综合性的考量过程，需要综合考虑靶标的生物学重要性、特异性、可调控性、复杂性、表达水平、可达性和耐药性等因素。
只有在满足这些标准的前提下选择合适的靶标，才能开发出具有良好疗效和安全性的药物，为患者带来更好的治疗效果。
第二篇示例：药物靶标选择是新药研发过程中至关重要的环节，它直接影响着药物的疗效和安全性。
抗肿瘤药物新靶点
伊马替尼(imatinib，Gleevec／Glivec)
• 由诺华公司开发，2001年5月在美国首次上市。本品 是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，用于 治疗CML、GIST瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、 肥大细胞增生病和嗜酸性粒细胞增多征。
• 为口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能抑制Bcr-Abl、 PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性，显著延长患者生 存时间，并可改善预后。
• 随着蛋白酪氨酸激酶抑制剂G1eevec等新药的不断涌 现，抗肿瘤药物研发已经迎来了一个新的时代。
蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase)
• 分为受体型和非受体型，其功能都是催化ATP的磷酸基 转移到下游蛋白的酪氨酸(Ty r)残基上，使其发生磷酸 化。
• 在细胞信号转导通路中占据十分重要的地位，调节着细 胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。
• 超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它 们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿 瘤发生。
• 与肿瘤的侵袭、转移 肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗 抗药性密切相关。
• 超过2 0个不同家族的酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤 药物筛选， 包括表皮生长凼子受体(EGFR)、血管内皮 细胞生长因子受体(VFGFR)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、胰岛素 受体(I nsR)、Src、ab1等。
埃罗替尼(erlotinib，Tarceva）
• 2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。为口 服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上唯一已明确 能提高NSCLC 患者生存期的靶向药物。
• 最常见不良反应为皮疹(75％)和腹泻(56％)，最严重的 为间质性肺病，发生率为0.8％。
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• 两个酶的抑制剂
• 以两个酶为靶标的分子设计是常见的策略， 两个酶可以是级联反应中的上下游关系， 例如抗炎、抗过敏和抗哮喘药物的靶标环 氧合酶、5-脂氧酶和血栓烷 A2合成酶等， 都是起源子花生四烯酸氧化代谢的级联反 应中不同酶系，它们的产物如 PGE2, 白三 烯和血栓烷A2等均为炎症和过敏性介质， 因而同时抑制两种酶有利于提高疗效。
• 第三，疾病作为一个系统具有稳定性，一些重要的疾病如 肿瘤、代谢性和CNS疾病等一旦形成就非常顽强和皮实， 以致抑制单一靶标不能影响疾病的整体状态。
双靶标作用的优势
• 同时干扰两个或多个环节可提高治疗的效 果，
• 多数的中枢神经系统和心脑血管的药物大都作用 于多种受体靶标。奥氮平(olanzapine，80)对至 少 10个受体亚型的拮抗作用达nmol/L水平，最 初被贬为“赖药”(dirty drug)，却是世界销量 领先的抗精神病药物。非甾体抗炎药阿司匹林、 降血糖药二甲双胍以及抗白血病药物伊马替尼 (imatinib，81)等都是作用子多靶标的药物。多 种药物组合治疗效果优于单一药物的治疗，也说 明多靶标作用的优势。在不少情况下，作用于双 靶标的药物要比高选择性的单一靶标的药物更优 胜。
N N
N CH3
N
S
CH3
H
80
N
H
H
N
N
N
N
O
H3C
81
N
N CH3
• 两个药物同时作用于两个靶标，产生协同 作用，表现为活性强度的增加或药效的提 高。这种效果也可以在药物的不同剂量或 浓度比例的组合下发生，Borisy等用实验 方法设置不同组合的浓度与比例，得到浓 度-效应的三维图，提示以不同浓度和比例 的组合，都可产生增效的协同效果。
• 2.组合的药物治疗类型和化学结构非常广泛，速 度快，投入低
• 3. 实现个性化给药，根据患者的药理遗传组学， 调整不同的组方和剂量
• 4. 在临床证明单一药物有效、作用机理明确的基 础上合并用药，因而成功的概率高
• 5. 可以实现序贯性给药，发挥最大的治疗效果
• 1.需要确证配伍的合理性
• 2. 要实现药效与药代在一个剂型中协调
• 3. 可能发生药物-药物相互作用
• 4. 要向药政部门论证合用的根据，需进行 一系列对照试验，证明组合的药物及剂量 的合理性
作用于多靶标的单一化合物的策略
• 1. 是单一药物，研发过程与常规的新药相 同
• 2. 用药方便，无组合用药的剂量和比例问 题
• 3. 没有组合药物可能出现的药物-药物相互 作用
• 以表型为基础的研究模式
• 表型（phenotype）泛指有机体呈现的各 种可观测的性质或特征，例如形态，发育， 生化，生理性质以及行为等，起因于基因 的表达或环境因素的影响或者两者之间的 相互作用。
• 以表性为基础的药物研究，将机体、器官或组织 作为研究对象，药物作为探针，观察与疾病相关 的模型出现的生理效应，过去是先导物的发现与 优化的主要方法，研制的起始点为化学所驱动。 由于评价方法的限制，化合物的筛选数量有限， 时间较长。在药物靶标被确定之前，大都采用这 种模式。这种模式的优点在于，用整体动物或组 织器官作宏观评价，犹如“生物平台”，在评价 药效的同时，一定程度上还反映了药物的吸收、 分布等药代行为和化合物的安全性，而且呈现的 药效也是生理学的总体表现，所以有较高的成药 效率。
• 4. 是新化学实体，避免知识产权的纠纷
• 1. 用理性设计的方法研发选择性作用于双 靶标的药物较难
• 2. 用分子设计方法发现双靶标作用的先导 物难，结构优化成有相同或相近的活性难 度大，一个分子需要满足每个靶标的药效 和药代性质的要求
• 3. 无法实现序贯性给药
双靶标药物的分类
• 药物作用的靶标可以是两种不同受体，例如作用于 G 蛋 白偶联受体(GPCR)的药物，由于GPCR在结构上、生化 功能上甚至物理性质上有相似性，比较容易实现 GPCR双 靶标药物的设计。其配体为内源性胺，如去甲肾上腺素、 5-羟色胺、多巴胺和组胺等作用的特异性都取决于跨膜蛋 白第 3 个螺旋上的天冬氨酸残基和其他因素的相互作用。 这些受体的调节剂也因此有相似的药效团特征。然而，这 种相似性也具有双刃剑性质，既是设计多靶标分子的结构 依据，也有可能发生多余的非选择性结合，产生不良反应。 作用于双受体的药物，可以是双激动剂，双拮抗剂，或一 个是激动剂，一个是拮抗剂。
• 近30年来，全球投入新药研发的经费剧增，但新分子实体 （NME）的数量并没有相应增加，投入产出比失调，分析 其原因是：
• 第一，所选定的靶标未必或较少与疾病关联，缺乏临床数 据或动物模型数据的支持；
• 其次，离体的蛋白与机体中的蛋白所处的环境差异很大， 例如体外实验是分子直接相互作用，而体内蛋白所处的环 境有血液、营养物和激素的供应以及反馈机制的调节，会 减弱或缓冲药物对蛋白的作用；
• 以生物靶标为核心的研究模式
• 以生物靶标为核心的药物研究，认为大多数的疾 病的发生、发展与形成是由于某种蛋白的异常而 产生的，纠正或调节异常蛋白功能趋于正常状态， 有可能达到控制或治愈的目的。这种研发模式由 于简便或快捷给人们带来了巨大的期望。随着表 达和纯化蛋白技术的成熟化，引发了组合化学、 高通量筛选和基于结构的理性设计，已成为新药 研发的主要模式。
双靶标药物
新药研究的两种模式
• 自从20世纪80年代分子生物学介入新药研发的领 域以后，新药创制的模式发生了巨大的变化，在 此之前，研制新药和评价化合物的活性，主要是 以动物模型、离体器官或组织以及细胞的生理学 或表型变化为指标，观察生物体的宏观现象的变 化作为新药的评价体系。其后，以研究正常组织 与病理状态的蛋白质差异为切入点，开始了以生 物靶标为核心的新药研发模式靶标的作用
• 为了达到双靶标药物治疗目的，可有两种 策略：一是将不同的药物作组合治疗，或 组合成单一制剂，实现双靶标治疗，这是 临床上普遍应用的方法；另一是作用于两 个或多个靶标的单一化合物的策略，这是 当今新药分子设计的活跃领域。
多种药物的组合策略
• 1.用药灵活，可以调节药物组分间的比例，并由 此揭示靶标的分布、强度以及靶标的生物化学计 量