新型口服抗凝药物的研究新进展
新型口服抗凝药预防心房颤动相关卒中的研究进展
新型口服抗凝药预防心房颤动相关卒中的研究进展王丹;张家美【期刊名称】《实用心脑肺血管病杂志》【年(卷),期】2015(000)008【摘要】Atrial fibrillation is one kind of common arrhythmia,may cause stroke,and atrial fibrillation associated stroke can lead to severe consequences. Oral warfarin is an effective measure to prevent stroke in patients with atrial fibrillation, but its therapeutic window is narrow,is easy to interact with a variety of foods and drugs. New oral anticoagulants including dabigatran etexilate,rivaroxaban,apixaban,edoxaban,betrixaban overcome many shortcomings of warfarrin,have better effect on reducing the risk of stroke and hemorrhage in patients with atrial fibrillation,is possible to become the new choice for clinical prevention of stroke in patients with atrial fibrillation.%心房颤动是常见的心律失常之一，可导致卒中，且心房颤动相关卒中的危害严重。
口服华法林是预防心房颤动患者发生卒中的有效措施，但华法林治疗窗窄，且易与多种食物、药物发生相互作用。
(完整word)抗凝药物新进展
新型口服抗凝药(NOAC）治疗心房颤动新进展一概述心房颤动（简称房颤）是临床最常见的持续性心律失常，整体人群患病率接近1%。
根据美国近年的流行病学研究推算（美国2006年调查结果显示在3亿人口中有房颤患者560万）,我国房颤患者估计在1000万人以上。
房颤的患病率与年龄密切相关,80岁以上老年人患病率接近10%.随着我市人口老龄化的加速,房颤患者人数也将急剧增大。
研究表明,房颤患者在健康状况、生理功能、社会功能和心理健康等各个方面均较冠心病更差。
房颤最严重的后果是因血栓栓塞而致残致死，在所有的脑卒中患者中，因房颤导致的脑卒中占15％- 25％。
房颤患者发生脑卒中的风险是正常人的5-6倍，每年达5％，而发生过脑卒中的患者，每年脑卒中再发风险为12％。
房颤使房颤患者的总死亡风险增加近两倍，是常见而且危害极大的心血管疾病.预防血栓栓塞特别是脑卒中是治疗房颤的主要目标,口服华法林抗凝治疗是目前最为有效的手段，可使房颤血栓栓塞的危险降低约2/3。
欧美国家进行的临床试验证明，华法林的抗凝治疗强度应维持在国际标准比值（INR）2。
0-3。
0，INR高于3.0出血并发症增加，低于2。
0则不能达到预防血栓栓塞的目的.阿司匹林也有一定的降低脑卒中的作用，但最新的荟萃分析显示其降低房颤患者脑卒中风险的效果不足20％.其他抗血小板的药物如氯吡格雷或双联抗血小板治疗疗效均不如华法林，指南不推荐作为一线治疗方案。
在过去的40多年时间里,以华法林为代表的香豆素类是唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物,这类药物通过抑制氧化型维生素K的还原,从而抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，阻止凝血瀑布反应的发生，称为维生素K拮抗剂（VKA）。
然而华法林存在着明显的缺陷从而严重影响房颤患者抗凝的普及和疗效.首先,华法林的主要缺陷是药代动力学方面的。
其治疗窗窄、起效慢、需频繁的监测来调整剂量以及与多种食物、药物间产生相互作用使其在临床应用中受到限制.各种遗传和环境因素如食物、药物均会影响华法林抗栓的效果及其安全性，从而要求患者必须频繁监测INR，以确保抗凝治疗窗内时间（TTR)即有效抗凝时间达到60%以上才会获益。
替格瑞洛临床应用的研究进展
替格瑞洛临床应用的研究进展
替格瑞洛是一种新型口服抗凝药物，是一种直接口服抗凝血酶（DTI）。
它与传统的口服抗凝剂华法林和阿司匹林相比，没有食物和药物的相互作用，无需密切监测，因此方便易行，且减少了患者的风险。
也没有给患者带来所需的复杂性，避免了华法林和阿司匹林常常发生的药物副作用。
替格瑞洛自上市以来，备受临床医生的青睐，并广泛应用于心脑血管疾病治疗。
替格瑞洛对防治急性冠状动脉综合症 (ACS) 起着至关重要的作用。
针对不同的ACS，替格瑞洛被用来减轻心肌缺血和缩小心肌梗塞面积，同时降低血栓形成的风险和血栓重塑的影响。
替格瑞洛还具有极强的抗血小板聚集作用，能够在高度危险的ACS患者中发挥出广泛的防治效果。
在心房颤动 (AF) 防治方面，替格瑞洛可以作为第一线防治以减少栓塞的发生率。
它的促进凝固功能的抑制作用可以帮助降低卒中发生率，并且减少卒中后脑损伤的大小。
研究表明，替格瑞洛可以显著降低AF患者的死亡风险和卒中的发生率，甚至在长期服用时也能维持其有效性和安全性。
替格瑞洛在大动脉病变、静脉血栓栓塞病以及心力衰竭治疗中也表现出非常独特的效果。
替格瑞洛的抗血栓作用能够预防大动脉狭窄和血管内膜剥脱，同时也可以防止静脉血栓形成与栓塞事件的发生。
在心衰的治疗中，替格瑞洛不仅可以降低血栓形成的风险，还可以减轻神经内分泌反应，缓解交感神经系统的兴奋。
总的来说，替格瑞洛是一种高效而安全的口服抗凝药物，已经得到广泛的临床应用。
它的特殊作用机制可以帮助患者降低血栓的发生率，同时不会对患者的生活产生太大的影响。
随着替格瑞洛的应用范围越来越广，它的治疗效果也得到了进一步的验证和加强。
替格瑞洛临床应用的研究进展
替格瑞洛临床应用的研究进展替格瑞洛是一种新型的口服抗凝药物，近年来在临床应用中受到了广泛关注。
其独特的药理作用和临床效果使其成为治疗静脉血栓栓塞症和非瓣膜性房颤的重要药物之一。
本文将对替格瑞洛临床应用的研究进展进行介绍，以便读者更全面地了解这一药物的功效、安全性和未来发展方向。
一、替格瑞洛的药理作用替格瑞洛是一种口服直接凝血酶抑制剂，其主要作用机制是通过抑制凝血酶的活性，从而阻断血栓形成。
与传统的维生素K拮抗剂和肝素类药物相比，替格瑞洛不需要进行常规的国际标准化比值（INR）监测，也不受食物和其他药物的影响，治疗起来更加方便。
二、替格瑞洛在静脉血栓栓塞症治疗中的研究进展替格瑞洛在静脉血栓栓塞症的预防和治疗方面取得了显著的疗效。
临床研究表明，与华法林相比，替格瑞洛能够显著减少静脉血栓再发和死亡率，同时还能减少出血风险。
替格瑞洛还具有更快的药效作用和更短的半衰期，使其在实际应用中更受医生和患者的青睐。
三、替格瑞洛在非瓣膜性房颤的治疗中的研究进展替格瑞洛在非瓣膜性房颤的抗凝治疗中也取得了良好的效果。
大规模临床试验表明，替格瑞洛能够在降低血栓栓塞风险的同时减少出血风险，具有较好的安全性和耐受性。
并且替格瑞洛不需要长期的INR监测，给患者带来了更便捷的治疗体验。
替格瑞洛已成为非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的首选药物之一。
五、替格瑞洛在临床应用中的局限性和挑战虽然替格瑞洛在静脉血栓栓塞症和非瓣膜性房颤的治疗中取得了显著的研究进展，但其在临床应用中仍存在一些局限性和挑战。
替格瑞洛在肾功能不全的患者中的应用仍存在一定的风险，需要患者进行定期监测。
在特定的手术和创伤情况下，替格瑞洛的应用也需要谨慎。
未来需要进一步的临床研究和观察，以全面评估替格瑞洛在不同人群和情况下的应用效果和安全性。
抗凝药物的研究进展及临床应用现状
抗凝药物的研究进展及临床应用现状抗凝药物的研究进展及临床应用现状1：引言1.1 研究背景1.2 目的和意义2：抗凝药物的分类和作用机制2.1 血小板抑制剂2.2 抗凝剂2.2.1 直接抗凝剂2.2.2 间接抗凝剂3：抗凝药物的研究进展3.1 传统抗凝药物研究3.1.1 口服抗凝药物3.1.2 静脉注射抗凝药物3.2 新型抗凝药物研究3.2.1 直接凝血酶抑制剂3.2.2 抗凝酶抑制剂3.2.3 抗因子Xa药物3.2.4 其他新型抗凝药物4：抗凝药物的临床应用现状4.1 血栓性疾病的治疗4.1.1 静脉血栓栓塞症的治疗4.1.2 心房颤动患者的抗凝治疗 4.1.3 罕见血栓性疾病的治疗4.2 抗凝药物的不良反应和安全性评价 4.2.1 出血4.2.2 肝功能损害4.2.3 肾功能损害4.2.4 药物相互作用4.3 抗凝药物的使用注意事项4.3.1 剂量调整4.3.2 患者筛选4.3.3 遗传因素的影响5：抗凝药物的未来发展趋势5.1 研究领域的展望5.2 新药研发的方向6：结论7：参考文献附件：本文中涉及的相关研究文献和数据法律名词及注释：1：口服抗凝药物：指患者通过口腔途径摄入的抗凝药物，常见的有华法林、达比加群酮等。
2：静脉注射抗凝药物：指患者通过静脉途径注射的抗凝药物，常见的有肝素、低分子肝素等。
3：直接凝血酶抑制剂：指通过直接抑制凝血酶活性来达到抗凝作用的药物，例如达比加群酮、阿哌沙班等。
4：抗凝酶抑制剂：指通过抑制凝血酶前体的活化过程来达到抗凝作用的药物，例如华法林、香豆素等。
5：抗因子Xa药物：指通过抑制凝血酶的形成过程中的因子Xa活性来达到抗凝作用的药物，例如利伐沙班、伊早等。
新型口服抗凝药物用于房颤患者抗凝治疗的研究进展
新型口服抗凝药物用于房颤患者抗凝治疗的研究进展张帆;宋沧桑【期刊名称】《海峡药学》【年(卷),期】2016(028)002【摘要】ABSTRACT:Atrial fibrillation is the most commom and serious arrhythmia,stroke is its most commom and serious complication.Oral anticoagulants is the important means to prevent and treat the complication of AF.Novel oral anti-coagulants can conquer the disadvantage of Warfarin.Many clinical tests have verified the efficacy in novel oral anti-coagulants,but the ADRs of novel oral anticoagulants were found also,such as bleeding and liver injury.Here pro-gress in novel oral anticoagulants was reviewed.%房颤是临床常见且严重的心律失常之一，脑卒中是房颤最常见和危险的并发症，口服抗凝药物是防治并发症的关键手段。
新型口服抗凝药的研发克服了华法林治疗窗窄、需要长期监测INR的弊端，但也有许多临床试验在证明新型口服抗凝药疗效的同时，验证和发现了出血、肝损伤等不良反应。
现将新型口服抗凝药物用于房颤患者抗凝治疗的研究进展做一综述。
【总页数】3页(P94-96)【作者】张帆;宋沧桑【作者单位】云南昆明市第一人民医院药学部昆明650011;云南昆明市第一人民医院药学部昆明650011【正文语种】中文【中图分类】R969.4【相关文献】1.口服抗凝药物患者经皮冠状动脉介入治疗围术期抗凝治疗的研究进展 [J], 何源(综述);窦克非(审校)2.非瓣膜病性房颤抗凝治疗--华法林PK新型口服抗凝药物 [J], 田国祥;张薇;武云涛;魏万林3.非瓣膜性心房颤动患者新型口服抗凝药物研究进展 [J], 宋鑫宇(综述);唐惠芳(审校)4.心房颤动合并心力衰竭的新型口服抗凝药物的抗凝治疗进展 [J], 刘梅军;许轶洲5.非瓣膜性房颤患者口服华法林和新型口服抗凝药物的依从性调查研究 [J], 张海全; 叶茂清; 李梅因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
新型抗凝药的研究进展和临床应用-2009
新型抗凝药的研究进展和临床应用作者：wangyu 科研信息来源：文献资料点击数：66 更新时间：2009-12-14[关键词]：抗凝药,临床应用,凝血酶抑制剂,比伐卢定,阿加曲班传统抗凝药物主要有三类:维生素K阻滞剂、普通肝素和低分子量肝素。
维生素K阻滞剂华法林是最常用的口服抗凝药,已在临床使用超过50 年,但存在很多局限性:起效延缓、安全窗窄、受饮食影响、频繁的国际标准比值(INR)监测及剂量调节、与多种药物之间存在相互作用和大出血不少见等, 因此多年来人们一直在寻找一种安全有效方便的抗凝药物,由此加速了新型抗凝药研发的步伐。
近年来已涌现出许多以凝血过程中特定的凝血因子或凝血步骤为靶目标的新型抗凝剂(表1)。
传统抗凝药物(肝素和华法林)作用于多个凝血因子,而新型抗凝药主要特点是针对单个凝血因子的抑制作用,有良好的生物利用度,不存在与食物或药物的交叉反应,药物起效快,抗凝效果可预测,不良反应少。
1 直接凝血酶抑制剂凝血酶的形成是凝血过程的中心环节。
直接凝血酶抑制剂直接与凝血酶的活化位点结合而抑制凝血酶,从而抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白,同时抑制活化因子V(FVa)、活化因子Ⅷ (FNa)、活化因子Ⅸ(FIX a)、活化因子ⅩⅢ(FⅩⅢa)以及血小板激酶活化受体。
直接凝血酶抑制剂很少与血浆中的其他蛋白结合,因此其抗凝效果可以预测。
1.1 水蛭素水蛭素最初是从医用水蛭的唾液腺中分离出来的一种含有65个氨基酸的多肽,它与凝血酶的结合是不可逆的,无特异的阻滞剂,静脉注射后半衰期为60 min,皮下注射后为120 min。
主要由肾脏清除,肾功能不全患者应注意调整药物剂量。
水蛭素的抗凝作用可采用激活的部分凝血活酶时间 (AP TT)进行监测。
1.2 重组水蛭素(来匹卢定, 1ep irud in)重组水蛭素能与凝血酶以1∶1比例形成高亲和力、不可逆的复合物,从而使凝血酶失去凝血活性。
静脉注射给药血浆半衰期为0.5～1 h,通过肾脏清除,因此肾功能不全的患者需要调整用药剂量。
抗凝治疗的最新研究进展
抗凝治疗的最新研究进展抗凝治疗是一种常见的临床治疗方法，主要用于预防和治疗血栓性疾病。
随着医学科技的不断进步，抗凝治疗的研究也在不断取得新的进展。
本文将就抗凝治疗的最新研究进展进行详细探讨。
在过去的几年里，抗凝治疗领域涌现出了许多新的药物和疗法。
其中，最受关注的是直接口服抗凝剂（DOACs）。
DOACs相比传统的维生素K拮抗剂（如华法林）具有许多优势，包括快速起效、无需经常监测、副作用少等。
大量研究表明，DOACs在预防和治疗血栓性疾病方面具有与维生素K拮抗剂相媲美甚至更好的效果。
除了DOACs之外，一些新型抗凝药物也在不断涌现。
例如，选择性凝血因子抑制剂、抗凝酶等。
这些新型药物具有更好的靶向性和安全性，为抗凝治疗提供了更多的选择。
此外，近年来的研究还发现，个体化治疗在抗凝治疗中的作用越来越重要。
通过基因检测等方法，可以针对患者的遗传特征和代谢情况来选择最合适的抗凝药物和剂量，从而提高治疗效果，降低不良反应的发生率。
在抗凝治疗的实践中，也出现了一些新的治疗策略。
比如，联合应用多种抗凝药物进行治疗，可以发挥不同药物的优势，达到更好的抗凝效果。
另外，一些新型的治疗装置，如可穿戴设备和智能药盒等，也为抗凝治疗提供了便利。
总的来说，抗凝治疗在不断发展和完善，新的药物、治疗策略和技术的出现为患者提供了更好的治疗选择。
然而，也需要注意，抗凝治疗仍存在一些问题和挑战，如出血风险、药物相互作用等，需要在实践中不断总结经验，提高治疗的安全性和有效性。
未来，随着科学技术的不断进步，相信抗凝治疗领域会有更多的新突破，为预防和治疗血栓性疾病带来更多希望。
希望通过本文的介绍，读者对抗凝治疗的最新研究进展有所了解，为临床实践提供参考和启示。
抗凝治疗及研究新进展
抗凝治疗及研究新进展近年来对于心房颤动（AF，房颤）和静脉血栓栓塞等的预防和治疗都是热点话题，特别是新型口服抗凝药（NOAC）的广泛应用给临床医生和患者提供了更多、更优的选择。
2018年ESC上公布了关于抗凝治疗的临床试验结果，现简略介绍如下。
一、心肌血运重建指南抗栓治疗部分更新要点抗栓治疗作为心肌血运重建围术期的基本治疗策略，对于急性冠脉综合征（ACS）患者减少心血管事件风险、改善近远期预后具有重要意义。
2018欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲心胸外科学会（EACTS）公布的《心肌血运重建指南》关于抗栓抗凝首次提出对于非瓣膜性房颤患者同时接受抗凝和抗血小板治疗时，新型口服抗凝药（NOAC）优于维生素K拮抗剂（VKA）（Ⅱa）。
二、有关抗凝的临床试验研究结果2018年ESC上公布了17项最新的临床试验研究结果，有关抗凝的研究如下：1、MARINER研究：因心力衰竭、呼吸功能不全、卒中和传染性/炎症性疾病而住院的患者在出院后仍有静脉血栓栓塞（VTE）的风险，但出院后延长血栓预防策略的作用仍存在争议。
MARINER研究是一项大型国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估患者出院后口服利伐沙班预防VTE的安全性和有效性。
该研究于2014年6月至2018年1月共在全球36个国家671个中心纳入了12024名VTE风险升高的患者，入组患者随机分为两组，从出院时开始分别接受45天的利伐沙班（10 mg，每日一次）或安慰剂治疗，主要效益终点为症状性静脉血栓栓塞症或因静脉血栓栓塞症死亡的复合终点。
研究结果表明，利伐沙班组主要终点事件发生率较安慰剂组更低（0.83％vs1.10％），但差异无统计学意义；次要终点非致死性静脉血栓栓塞症在利伐沙班组和安慰剂组的发生率分别为0.18％和0.42％，差异有统计学意义；在安全性方面，与安慰剂组相比，利伐沙班组未显著增加大出血风险。
综上，从统计学的角度来说，MARINER研究的结果是阴性的，但在慢性疾病和重症疾病患者的抗凝治疗方面，由于既往研究结果并不一致，MARINER研究做了积极的探索。
抗凝药物的研究进展及临床应用现状
抗凝药物的研究进展及临床应用现状抗凝治疗是预防和治疗血栓性疾病的重要手段，对于降低心血管疾病、脑血管疾病以及静脉血栓栓塞症等的发病率和死亡率具有重要意义。
随着医学研究的不断深入，抗凝药物也在不断发展和创新，为临床治疗提供了更多的选择。
本文将对抗凝药物的研究进展及临床应用现状进行综述。
一、传统抗凝药物1、肝素肝素是最早应用于临床的抗凝药物之一，主要通过增强抗凝血酶Ⅲ的活性来发挥抗凝作用。
肝素分为普通肝素和低分子肝素。
普通肝素需要静脉注射，使用时需要监测活化部分凝血活酶时间（APTT）来调整剂量，容易引起出血等不良反应。
低分子肝素则具有更好的生物利用度和更长的半衰期，皮下注射即可，使用较为方便，出血风险相对较低。
2、华法林华法林是一种口服的维生素 K 拮抗剂，通过抑制维生素 K 依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成来发挥抗凝作用。
华法林的抗凝效果个体差异较大，需要定期监测国际标准化比值（INR）来调整剂量，治疗窗窄，容易受到食物和药物的影响，导致出血或抗凝不足等并发症。
二、新型口服抗凝药物1、直接凝血酶抑制剂达比加群酯是一种直接凝血酶抑制剂，口服后在体内迅速转化为活性成分，能够特异性地抑制凝血酶的活性，从而发挥抗凝作用。
达比加群酯具有起效快、半衰期短、药物相互作用少等优点，但需要根据患者的肾功能调整剂量。
2、直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班是目前临床上常用的直接 Xa 因子抑制剂。
它们通过直接抑制 Xa 因子的活性来阻断凝血瀑布的内源性和外源性途径，发挥抗凝作用。
这些药物具有口服方便、起效迅速、无需常规监测凝血指标、药物相互作用少等优点，但在一些特殊情况下，如严重肾功能不全或存在药物相互作用时，仍需要谨慎使用。
三、抗凝药物的临床应用现状1、心房颤动心房颤动是临床上最常见的心律失常之一，患者发生血栓栓塞的风险显著增加。
对于非瓣膜性心房颤动患者，CHA₂DS₂VASc 评分≥2分的男性和≥3 分的女性，推荐使用抗凝药物进行血栓预防。
替格瑞洛临床应用的研究进展
替格瑞洛临床应用的研究进展替格瑞洛是一种新型的口服抗凝药物，能够抑制凝血酶的活性，从而降低血栓形成的风险。
近年来，替格瑞洛在临床应用中得到了越来越广泛的关注，本文将对替格瑞洛临床应用的研究进展进行综述。
一、替格瑞洛的药理学特点替格瑞洛是一种口服抗凝药物，属于凝血酶抑制剂。
它是由葡萄糖酰胺合成的小分子化合物，能够与凝血酶结合并抑制其活性。
替格瑞洛的作用机制与华法林等传统口服抗凝药物不同，它不需要反复监测凝血酶时间，也不容易产生出血等副作用，因此更容易被患者接受。
二、替格瑞洛在急性冠脉综合征中的应用急性冠脉综合征是指冠状动脉血流动力学障碍所导致的急性心肌缺血，包括心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死。
替格瑞洛可以作为急性冠脉综合征的治疗药物，可以起到抗凝、抗血小板和溶栓的作用，从而减少心肌梗死和死亡的风险。
一项名为ATLAS ACS 2-TIMI 51的大型随机对照试验显示，替格瑞洛能够显著降低急性冠脉综合征患者的死亡率、心肌梗死率和缺血再发症的风险。
与安慰剂相比，替格瑞洛治疗组的死亡率降低16%，心肌梗死率降低25%，缺血再发症率降低35%。
因此，替格瑞洛已经被美国FDA批准用于急性冠脉综合征的治疗。
房颤是一种常见的心律失常，容易导致栓塞和卒中等严重后果。
替格瑞洛可以作为房颤的治疗药物，通过抑制凝血酶的活性来降低患者的血栓形成风险。
名为ARISTOTLE的大型随机对照试验显示，替格瑞洛能够与华法林相比，在预防房颤患者中的血栓形成和卒中方面具有更好的效果，并降低了出血风险。
因此，替格瑞洛已经被美国FDA批准用于预防房颤患者的中风。
五、替格瑞洛的不良反应尽管替格瑞洛在临床应用中效果显著，但仍然会产生不良反应。
最常见的不良反应是出血，特别是消化道出血。
其他不良反应包括头晕、恶心、胃肠道不适、皮疹等。
六、替格瑞洛的注意事项替格瑞洛是一种处方药物，需要在医生的指导下使用。
患者在使用替格瑞洛期间应该定期进行血常规和肝功能等检查，以便及时发现不良反应。
新型抗凝药特异性拮抗剂的最新研究进展
㊃综述㊃通信作者:陈亚丽,E m a i l :185********@163.c o m新型抗凝药特异性拮抗剂的最新研究进展潘 娅1,陈亚丽2(1.河北医科大学第三医院心内科,河北石家庄050051;2.河北医科大学第二医院心内科,河北石家庄050000) 摘 要:随着新型口服抗凝药用于临床,与其相关的出血事件受到广泛关注;其半衰期短,多数情况下无需特异性拮抗剂;但是在大出血㊁紧急手术时,缺乏特异性拮抗剂将增加临床治疗难度㊂为此,积极研发新型口服抗凝药特异性拮抗剂成为心血管领域的热点问题㊂现将反应良好的新型抗凝药特异性拮抗剂I d a r u c i z u m a b ,A n d e x a n e t a l f a ,C i a p a r a n t a g 的最新研究成果和前景进行总结㊂关键词:抗凝药;i d a r u c i z u m a b ;a n d e x a n e t a l f a ;c i a p a r a n t a g 中图分类号:R 973.2 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2017)10-0909-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2017.10.021 现阶段,用于临床的新型口服抗凝药包括达比加群酯㊁利伐沙班㊁阿派沙班㊁依度沙班㊂它们在R E -L Y ,R O C K E T -A F ,A R I S T O T L E ,E N G A G E A F -T I M I 48等试验中被分别证实其抗凝效应不劣于华法林,颅内出血发生率较华法林低,胃肠道出血发生率较华法林高[1-2]㊂国内最新m e t a 分析结果亦证实四种新型抗凝药物的抗凝效应不劣于华法林,且发现达比加群酯的消化道出血发生率较华法林组低[3]㊂这些研究成果使新型口服抗凝药的临床抗凝效果得到广泛认可㊂另外,新型口服抗凝药很少受食物㊁药物影响,以及无需监测[1]等优点为新型抗凝药临床抗凝治疗拉开了新的篇章㊂然而临床工作中常常会遇到应用上述药物过程中患者出现大出血或需要紧急手术等情况,这就需要积极使用相关抗凝药物拮抗剂㊂目前国内拮抗新型口服抗凝药效应的方法有:活性炭㊁血液滤过㊁凝血酶原复合物㊁抗纤溶药㊁输血㊂其中,活性炭通过吸附肠道内新型抗凝剂发挥效应,作用甚微[4-6];血滤可清除49%~68%的达比加群酯,对血浆结合率较高的利伐沙班㊁依度沙班㊁阿派沙班的作用并不明显[4,6];凝血酶原复合物增加栓塞事件的发生[6-7];抗纤溶药在凝血因子缺乏性出血中仅作为二线用药,其主要用于纤溶酶亢进[8];输血则增加心脏负荷,造成急性肺部损伤,出现输血相关反应[9]㊂可见,传统拮抗新型口服抗凝药的方法有限,研发特异性拮抗剂十分必要㊂1 研究进展1.1 I d a r u c i z u m a b I d a r u c i z u m a b 是一种结构类似于凝血酶的人源性单克隆抗体片段,结合达比加群酯的能力是凝血酶的350倍[10]㊂静脉注射I d a r u c i z u m a b 能逆转小鼠体内达比加群酯所致的凝血时间延长[10]㊂G r o t t k e 等[11]进行的顿挫性猪肝损伤实验中,静脉注射I d a r u c i z u m a b (30m g /k g,60m g /k g)后,可缩短达比加群酯所致的凝血酶原时间,减少动物出血㊂I d a r u c i z u m a b 能逆转达比加群酯抗凝效应,在临床试验中同样得到证实㊂G l u n d 等[12]试验评价I d a r u c i z u m a b 的代谢动力学和安全性,结果显示:I d a r u c i z u m a b 的半衰期为39~54分钟,4小时后药物清除率达96%,无严重不良反应㊂另一试验进一步研究I d a r u c i z u m a b 针对达比加群酯的作用,给予志愿者达比加群酯220m g ,2次/d ,连续7次,后依次再静脉注射不同剂量I d a r u c i z u m a b ,结果显示:I d a r u c i z u m a b 可逆转达比加群酯的抗凝作用;但是给予2g 以上的组中,其逆转达比加群酯的效应可持续3天㊂随访3个月未发现该药的严重不良反应,没有凝血酶原活性[13]㊂综合二期临床试验数据,确定了5g I d a r u c i z u m a b 的临床受益,并进行了三期临床试验㊂三期试验期中期数据招募90例患者,A 组为接受达比加群酯治疗过程中出现无法控制或危及生命的出血患者(51例),B 组为需紧急手术或介入性操作的患者(39例)㊂最终结果显示:在4小时内逆转达比加群酯抗凝作用[其效应采用凝血酶凝固时间(d T T )㊁蛇静脉酶凝结时间(E C T )衡量]达到100%,且具有活性的达比加群酯浓度降低,无相关严重不良事件的发生[14]㊂R E -V E R S E A D T M 最新研究共招募494例患者,结果与中期研究结果一致㊂所报告的严重不良反应不是药物本身所导致㊂A 组中有颅外出血的患者,达到确切的中位止血时间为3.5~4.5小时㊂B 组中93%患者在手术中的止血时间正常,术前注射I d a r u c i z u m a b 的中位时间为1.6小时㊂随访3个月总血栓事件发生率为6.3%,30天病㊃909㊃‘临床荟萃“ 2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2017,V o l 32,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.死率为12.3%(A)和12.4%(B),90天病死率为18.7%(A)和18.5%(B),66%的死亡患者发生血栓事件前未接受抗凝治疗[15]㊂最新公布的R E-V E R S E A D终点结果示4小时内5g I d a r u c i z u m a b 逆转效应可在100%患者中看到,逆转与年龄㊁性别㊁基线肾功能或达比加群酯的浓度无关[16]㊂R E-V E C T O评估I d a r u c i z u m a b在临床实践环境中的使用模式,预计于2018年底完成㊂总之,I d a r u c i z u m a b 可以逆转达比加群酯的抗凝效应,且具有剂量依赖性,5g I d a r u c i z u m a b可4小时内逆转治疗量的达比加群酯的抗凝活性㊂1.2 A n d e x a n e t A n d e x a n e t是无内在活性的重组F X a变构体㊂A n d e x a n e t与游离直接F X a抑制剂具有高度亲和性,按1ʒ1结合后恢复内源性F X a的活性;此外,A n d e x a n e t竞争性地结合低分子肝素或活化的戊多糖抗凝血酶Ⅲ,从而间接逆转抗凝效应㊂临床前期试验证实A n d e x a n e t可逆转F X a抑制剂的抗凝作用㊂啮齿类动物模型中,A n d e x a n e t缩短凝血酶原时间㊁减小国际标准化比率㊂另一大鼠实验中,给予断尾后皮下注射低分子肝素或磺达肝素,静脉注射A n d e x a n e t后可减少大鼠出血㊁降低未结合低分子肝素或磺达肝素的血药浓度[17],在动物实验安全有效的基础上,依次推进临床试验进程,并取得良好的数据反馈㊂在一期临床试验中,32例健康志愿者随机给予不同剂量的A n d e x a n e t(30㊁90㊁300㊁600m g)或安慰剂,1次/d,连续给药28天㊂取志愿者血浆后,将50n g/m l利伐沙班加入到血浆样本内,结果显示,A n d e x a n e t能够剂量相关性地逆转利伐沙班的抗F X a活性[18]㊂试验期间没有血栓形成或其他不良反应等事件的出现㊂二期试验进一步证实A n d e x a n e t 逆转F X a抑制剂的能力与血液中游离的F X a抑制剂具有相关性,无严重的不良反应,没有出现F X a相关抗体,但是有短暂的D-二聚体(D-d i m e r)㊁凝血酶片段1㊁凝血酶片段2增加[19-20]㊂一些相关的二期试验还在研究中㊂三期随机双盲对照试验A N N E X A-A 和A N N E X A-R用于评价服用阿哌沙班和利伐沙班健康志愿者的安全性和有效性,结果示:应用A n d e x a n e t2~5分钟后可快速降低抗F X a的活性,而静脉持续给药后该效应可被延迟㊂A N N E X A-A/ A N N E X A-R两组中凝血酶浓度均较原先增加ȡ96%㊂在随访中未出现严重的不良反应,仍有短暂的D-d i m e r㊁凝血酶片段1㊁凝血酶片段2增加[21]㊂三期试验在无严重不良反应的基础上,针对大出血患者施行多中心㊁前瞻性㊁开放性A N N E X A-4试验[22]㊂该试验初期招募67例(平均年龄77岁)在使用F X a抑制剂18小时内出现大出血的患者,所有患者接受首次静脉注射A n d e x a n e t,随后给予2小时弹丸式给药,12小时内评估患者抗F X a活性变化和临床止血效果㊂接受首次静脉注射A n d e x a n e t后,利伐沙班治疗组抗F X a活性相对基线降低89%,阿派沙班治疗组抗F X a活性相对基线降低93%㊂从2小时维持静脉输液期间,抗F X a活性水平可保持,停止给药后4小时利伐沙班治疗组抗F X a活性相对基线下降39%,而阿派沙班治疗组相对基线下降30%㊂1例应用依诺肝素治疗的患者,抗F X a活性从最初用A n d e x a n e t前的0.61U/m l减少到用药末0.15U/ m l,停止用药后4小时抗F X a活性为0.46U/m l㊂12小时后,37例患者临床止血效果良好㊂截至2016年6月17日对这67例患者分析结果示:A n d e x a n e t首次静脉注射或随后2小时静脉滴注可显著降低X a 抑制剂相关急性大出血患者的抗F X a的活性,有效止血率为79%,未发现中和性抗体,仅有短暂的D-d i m e r㊁凝血酶片段1㊁凝血酶片段2增加㊂随访30天18%的患者出现血栓栓塞事件,认为是由患者高凝所致[22]㊂总之,A n d e x a n e t可以逆转F X a抑制剂抗凝作用,但是具有剂量依赖性,停药后抗F X a活性会稍有反弹但无严重不良反应㊂紧急逆转抗F X a抑制剂抗凝作用的试验仍需要大量数据反馈㊂1.3 A r i p a z i n e A r i p a z i n e是一种水溶性小分子阳离子化合物,以非共价氢键结合的方式连接口服凝血酶抑制剂㊁F X a抑制剂㊁磺达肝素或低分子肝素上,以阻止其发挥抗凝作用㊂临床前试验研究证实A r i p a z i n e可以逆转多种抗凝剂的效应,对凝血过程没有影响[23]㊂S u l l i v a n等[24]通过测定抗F X a活性的方法,证实A r i p a z i n e可逆转利伐沙班或阿哌沙班的抗凝作用,且A r i p a z i n e与华法林及常用的心血管药物和抗癫痫药物不产生相互作用㊂未应用新型抗凝剂的样本中,A r i p a z i n e不会改变标准的凝血酶活动度,不影响肝酶微粒体的代谢㊂临床试验在前期试验成功基础上正在进行㊂A r i p a z i n e相关的一期试验,共招募80例健康志愿者,每人首先依度沙班60 m g口服,然后A r i p a z i n e100~300m g静脉注射,通过检测凝血时间,观察到A r i p a z i n e能够逆转依度沙班的抗凝血活性㊂该药可在10分钟内将凝血时间减少至患者正常基线值的10%,起效迅速,可在10~ 30分钟内使凝血基线恢复至正常值,并且可以持续24小时㊂其没有严重不良事件发生,促凝活性的标记(D-d i m e r㊁凝血酶原片段㊁组织因子途径抑制剂)都不变[25]㊂二期㊁三期试验尚在进行中㊂㊃019㊃‘临床荟萃“2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2017,V o l32,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.2发展前景I d a r u c i z u m a b治疗受试者中,头痛占所有不良反应的5%[15,26]㊂在R E-V E R S E研究之前并没有报道相关血栓事件[12-13]㊂最新报道认为血栓形成与I d a r u c i z u m a b应用关系不大[15]㊂从目前数据看, I d a r u c i z u m a b耐受性良好㊂2015年美国食品药品监督管理局(F D A)已认证通过达比加群酯的特异性逆转剂I d a r u c i z u m a b,同时第4版(2016)‘欧洲创伤性严重出血和凝血病管理指南“[8]也将I d a r u c i z u m a b 写入其中,作为拮抗达比加群酯1B类推荐㊂显然该药有望作为逆转达比加群酯抗凝剂的首选用药㊂鉴于该药物特异性拮抗达比加群酯抗凝效应,因而应用范围较窄,但最近国内对新型抗凝药物成本效果分析中,我国少数发达地区达比加群酯显示的成本效果优于其他抗凝药[27]㊂随着医疗改革逐步深化,达比加群酯有望在我国扩大使用范围,I d a r u c i z u m a b 的存在价值不容小觑㊂就A n d e x a n e t作用机制来看,拮抗抗凝药物范围较I d a r u c i z u m a b广泛,为现在普遍使用的低分子肝素或璜达肝素提供解救方法㊂但仍缺少A n d e x a n e t逆转低分子肝素㊁磺达肝癸钠的临床数据㊂试验中出现的D-d i m e r㊁凝血酶片段1㊁凝血酶片段2增加,与血栓不良事件的关系不能完全排除㊂A n d e x a n e t的研究进程远慢于I d a r u c i z u m a b,但我们仍期待该药的相关研究,以便逆转多种抗凝剂效应㊂目前A r i p a z i n e正在研究初期,其逆转各抗凝剂的效应不够明确,还需进一步比较观察㊂A r i p a z i n e逆转多种抗凝药㊁易检测㊁不需要持续给药的优点将促进该药进一步临床研究应用㊂新型口服抗凝药特异性拮抗剂的研究正在进行中,我们需要更多临床数据支持㊂目前F D A已批准I d a r u c i z u m a b上市,一些合并特殊疾病(妊娠㊁哺乳期患者㊁肾功能减退)的研究结果还有待观察统计㊂而A n d e x a n e t未发现严重不良反应,其抗凝范围较广泛更值得我们期待㊂当然A r i p a z i n e的研究成果能够带给患者更多选择㊂参考文献:[1]S t a m b l e r B S.A n e w e r a o f s t r o k e p r e v e n t i o n i n a t r i a lf i b r i l l a t i o n:c o m p a r i ng an e w g e n e r a t i o no f o r a l a n t i c o a g u l a n t sw i t hw a r f a r i n[J].I n tA r c h M e d,2013,6(1):46.[2] M e g a J L,W a l k e r J R,R u f f C T,e t a l.G e n e t i c s a n d t h e c l i n i c a lr e s p o n s e t o w a r f a r i n a n d e d o x a b a n:f i n d i n g s f r o m t h er a n d o m i s e d,d o u b l e-b l i n d E N G A G E A F-T I M I48t r i a l[J].L a n c e t,2015,385(9984):2280-2287.[3]颜建龙,赛音夫,L AM H O A N G T R U C,等.新型口服抗凝药对我国非瓣膜性心房颤动患者治疗效果与安全性的M e t a分析[J].中国全科医学,2017,20(11):1341-1347.[4] C r o w t h e r M,C r o w t h e r MA.A n t i d o t e s f o r n o v e l o r a la n t i c o a g u l a n t s:c u r r e n t s t a t u s a n d f u t u r e p o t e n t i a l[J].A r t e r i o s c l e rT h r o m bV a s cB i o l,2015,35(8):1736-1745.[5] M a j e e dA,H w a n g H G,C o n n o l l y S J,e t a l.M a n a g e m e n t a n do u t c o m e s o fm a j o rb l e e d i n g d u r i n g t r e a t m e n tw i t hd a b i g a t r a no rw a r f a r i n[J].C i r c u l a t i o n,2013,128(21):2325-2332. 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利伐沙班临床研究与应用进展
利伐沙班临床研究与应用进展利伐沙班是一种新型的口服抗凝药物，在临床上的应用日益广泛，为多种疾病的治疗带来了新的选择和突破。
本文将对利伐沙班的临床研究和应用进展进行详细阐述。
一、利伐沙班的作用机制利伐沙班是一种高选择性、直接抑制凝血因子 Xa 的口服药物。
凝血因子 Xa 处于凝血级联反应的中心位置，抑制其活性可以有效阻断凝血过程。
与传统的抗凝药物相比，利伐沙班具有作用靶点明确、起效迅速、药物相互作用少等优点。
二、临床研究进展1、预防静脉血栓栓塞症（VTE）在骨科大手术如髋关节置换术和膝关节置换术中，利伐沙班已被广泛研究用于 VTE 的预防。
多项临床试验表明，与低分子肝素等传统抗凝药物相比，利伐沙班在预防深静脉血栓形成和肺栓塞方面具有相似甚至更优的疗效，且出血风险并未显著增加。
2、治疗 VTE对于已经发生的 VTE，利伐沙班也展现出了良好的治疗效果。
研究显示，利伐沙班在治疗急性VTE 时，其有效性和安全性与华法林相当，但在使用的便利性上具有明显优势，无需频繁监测凝血指标。
3、预防非瓣膜性房颤患者的卒中非瓣膜性房颤患者发生卒中的风险较高，抗凝治疗是预防卒中的重要手段。
利伐沙班在这一领域的研究取得了显著成果。
临床试验证实，利伐沙班能够有效降低非瓣膜性房颤患者的卒中风险和全身性栓塞事件，且出血风险在可接受范围内。
4、其他领域的研究除了上述常见的应用领域，利伐沙班在一些其他疾病中的应用也在探索之中，如急性冠状动脉综合征、癌症相关血栓等。
三、临床应用优势1、口服给药，使用方便患者无需接受注射治疗，提高了治疗的依从性。
2、起效迅速能够在较短的时间内发挥抗凝作用，为疾病的治疗争取时间。
3、药物相互作用少与其他药物联合使用时，发生相互作用的风险较低，减少了潜在的不良反应。
4、固定剂量，无需频繁监测与华法林等需要频繁监测凝血指标并调整剂量的药物不同，利伐沙班通常采用固定剂量，简化了治疗方案。
四、临床应用注意事项1、出血风险虽然利伐沙班的出血风险相对较低，但仍需警惕。
新型口服抗凝药物在治疗心房颤动中的研究进展
2 阿哌沙班
在 血 液 凝 固 的 过 程 中， 内、 外凝血途径均可生成 ＦＸａ， 可与 Ｃａ ２＋ 和 ＦＶａ 在磷脂膜表面形成一种复合物， 即 ＦＸａ－ＦＶａ－Ｃａ ２＋－ 磷 脂 复 合 物， 从 而 激 活 凝 血 途 径。 阿哌沙班是考虑用于房颤抗凝的一种有效的高选择性 的 Ｘａ 凝血酶抑制剂， 具有良好的生物利用度， 与血浆 蛋 白 结 合 率 约 为 ８７％ ［１５］， 口 服 以 后 在 体 内 迅 速 吸 收， １．５－３．３ｈ 就可达最高血药浓度。其吸收不受食物、 机体 ｐＨ 变化的影响。可以经过多种途径代谢， ７５％ 经肝脏 代谢， 其余由肾脏代谢。李庆勇 ， 牛锁成 ［１６］ 等 Ｍａｔｅ 分 析了解阿哌沙班与华法林抗凝治疗的疗效以及不良反 应的发生情况， Ｇｒａｎｇｅｒ ［１７］ 等纳入了有血栓形成的房颤 患者 １８２０１ 例， 采用随机、 双盲、 多中心的方法将患者 分为阿哌沙班组和华法林组， 阿哌沙班组 ９１２０ 例， 华 法林 ９０８１ 例， 阿哌沙班组给予常规剂量服药， 按常规 随访； 华法林组根据凝血指标 ＩＮＲ 水平调节华法林剂 量， 达到预定目标 （ＩＮＲ 在 ２．０ ~ ３．０） 以后， 用维持剂量， 随访≥ １ 年， 结果发现阿哌沙班组明显降低房颤患者 P< ０．０１］； 全因病死率 ［ＲＲ＝０．８８（９５％ＣＩ： ０．８０－０．９９）， 脑 P ＝０．０４］； 卒中发生率 ［ＲＲ＝０．５８（９５％ＣＩ： ０．３４－０．９８）， 颅 P< ０．０１］。 内出血发生率 ［ＲＲ＝０．４６（９５％ＣＩ： ０．３４－０．６１），
0 引言
心房颤动 （ＡＦ Ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）简 称 房 颤， 是一 种最常见的心律失常 ［１］， 主要是指心房电活动由规则 有 序 窦 性 Ｐ 波 变 为 快 速 无 序 的 颤 动 波， 是严重的心 房 电 活 动 紊 乱。 其 发 病 率 和 患 病 率 随 着 年 龄 在 逐 年 增长， 根据流行病学调查， 我国房颤总患病率 ０．７７％， 在 ５０－５９ 岁 人 群 仅 为 ０．５％， 在 ≥ ８０ 岁 人 群 中 则 高 达 ［２］ ７．５％ 。房颤发生时， 心房的有效收缩受限， 心排血量 较正常心律时减少 ２５％。血液在左心耳处瘀滞， 并发 体循环栓塞， 使其发生缺血性脑卒中的风险增加 ４－５ 倍 ［３］。而国内外研究显示， 房颤经过正规有效抗凝治 疗以后， 脑卒中的发生率则会下降 ６０％。因此， 抗凝是 房颤治疗的基石， 在预防血栓事件的发生方面起到至 关重要的作用。 作为目前临床上最常用的抗凝药物 －－ 华法林主 要 作 用 是 拮 抗 维 生 素 Ｋ， 抑 制 活 化 凝 血 因 子 ＩＩ， ＶＩＩ， ＩＸ， Ｘ 的生成来抑制血液凝固 ［４］， 属于双香豆素类抗凝 药 物 的 一 种， 在 针 对 抗 凝 方 面 的 疗 效 是 毋 庸 置 疑 的， 且是许多抗凝药物都无法替代的。然而， 华法林本身 也有其不足之处， 如以下方面： ①治疗窗比较窄； ②药 物起效的速度缓慢， 一般在用药 ３－４ 天之后才开始起 到 抗 凝 的 效 果； ③ 易 受 药 物 及 食 物 等 因 素 的 影 响； ④ 需定期使用国际标准化比值 （ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ ｒａｔｉｏ， ＩＮＲ） 监测抗凝强度， 以至于在临床上的应用受到 较多限制 ［５］。因此， 就需要临床研究者研制出更安全 可靠的其它抗凝药物。近年来， 新研发的新型口服抗 凝药 （ ｎｅｗ ｏｒａｌ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔｓ， ＮＯＡＣｓ） 开始逐渐的为 房颤患者抗凝治疗提供了更多的临床选择 ［６］。
新型口服抗凝药在非瓣膜性房颤合并脑血管病中的研究进展
新型口服抗凝药在非瓣膜性房颤合并脑血管病中的研究进展张曼曼;梁志刚;詹焱
【期刊名称】《国际医药卫生导报》
【年(卷),期】2023(29)1
【摘要】抗凝治疗被认为是非瓣膜性心房颤动(房颤)患者缺血性卒中预防策略的基石。
新型口服抗凝药相较于传统口服抗凝药华法林,具有起效快、半衰期短、药物相互作用少以及无需频繁监测凝血指标等优点,被普遍应用于预防治疗中,大幅降低了非瓣膜性房颤患者缺血性卒中的发生风险。
但对于合并颅内动脉粥样硬化狭窄、急性缺血性卒中、颅内出血、颅内微出血等增加卒中及出血风险的非瓣膜性房颤患者,临床抗凝治疗及启动时间的选择无疑是个挑战。
本文将对新型口服抗凝药在合并常见脑血管病的非瓣膜性房颤患者中的应用进行综述,为临床治疗与预防提供参考。
【总页数】5页(P10-14)
【作者】张曼曼;梁志刚;詹焱
【作者单位】滨州医学院;青岛大学附属烟台毓璜顶医院神经内科
【正文语种】中文
【中图分类】R54
【相关文献】
1.高龄老年非瓣膜性心房颤动患者应用新型口服抗凝药抗凝治疗有效性及安全性评价研究
2.新型口服抗凝药在治疗非瓣膜性房颤合并冠心病中的研究进展
3.新型口
服抗凝药预防非瓣膜性房颤发生脑卒中的研究进展4.新型口服抗凝药在非瓣膜性心房颤动中抗凝治疗进展5.新型口服抗凝药与华法林治疗非瓣膜性房颤合并糖尿病患者的安全性与有效性的Meta分析
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新型抗凝药物的临床应用与研究进展
新型抗凝药物的临床应用与研究进展血栓性疾病严重危害人类的健康，有较高的致残率和致死率。
肝素，低分子肝素与华林法降低了血栓性事件的致残率和致死率，也减少了静脉血栓的复发及急性冠脉综合征（ACS）介入治疗后主要不良心脏事件（MACE）的发生率。
但这些药物的应用也存在一定的局限性。
肝素、低分子肝素作用位点较多，须监测抗凝指标以调整剂量；另一方面，肝素类药物可与血小板因子-4（PF4）结合产生抗原，进而产生肝素诱导的血小板减少症，以致在部分患者中的应用受限。
华法林是口服抗凝制剂，虽然性价比较高，但其治疗窗窄，代谢受到饮食及药物的影响较大，增加出血的风险，其治疗过程中需密切监控，因此，亟需研发抗凝效果好、副作用小、经济效益比高的新型抗凝药物。
1. 新型抗凝药物概述凝血过程是一系列凝血因子相继激活的过程，需要多种凝血因子的参与，最终形成不溶性纤维蛋白。
目前研发出的多种新型抗凝药物，针对凝血过程的特定环节，具有较高的靶向性，抗凝作用强且安全性高。
总体来说，分为凝血激活过程抑制剂，凝血活化过程抑制剂和凝血酶抑制剂（图1）。
图1：新型抗凝药物的作用位点2. 凝血激活过程抑制剂当血管损伤后，TF（组织因子）可以和血液中的Ⅶ和Ⅶa因子结合，通过内源或外源性途径触发凝血级联反应。
因此，TF/Ⅶa复合物成为抗凝药物研发的靶点。
目前，针对此靶点研发的药物包括重组TFPI（替法可近），线虫抗凝肽（NAPc2）等。
2.1 替法可近（TFPI）：是内皮细胞上发现的生理性TF抑制剂。
动物实验已证实，TFPI可以改善凝血功能，提高存活率，提示其预防急性血管内血栓形成的能力。
有临床研究表明，与安慰剂相比，替法可近可显著降低败血症患者的全因死亡率，但其出血风险并无增加。
但还需要大样本的临床研究来进一步证实其有效性与安全性。
2.2 重组线虫抗凝肽（NAPc2）：是一个由85个氨基酸残基组成的多肽，NAPc2首先与Ⅹ因子及Ⅹa因子结合，然后抑制TF/Ⅶa复合物中的Ⅶa，达到抗凝的作用。
血栓治疗的新进展最新研究和方法介绍
血栓治疗的新进展最新研究和方法介绍血栓是血液凝块在血管内形成的一种病理状态，可阻塞血管并引发严重的并发症。
近年来，针对血栓治疗的研究不断取得新的进展，使得相关的治疗方法得到了改进和更新。
本文将介绍一些最新的研究和方法，以助于更好地了解血栓治疗的新进展。
1. 抗凝治疗方面：抗凝治疗广泛应用于预防和治疗血栓形成。
传统的抗凝药物如肝素和华法林已经应用多年，但存在服药繁琐、副作用多等问题。
近期，一种新型的直接口服抗凝剂——新型口服抗凝药物（NOAC）被引入临床实践，并取得了显著的成效。
与传统抗凝药物相比，NOAC具有更方便的用药方式、更稳定的效果和更低的出血风险。
2. 血栓溶解治疗方面：血栓溶解治疗是通过溶解血栓来恢复血管通畅的方法。
目前，常用的溶栓药物有组织型纤溶酶原激活剂（tPA），以及它的衍生物和变体。
然而，传统的溶栓治疗由于副作用较大，如出血风险较高，限制了其在临床应用中的推广。
为此，科研人员致力于开发更为安全和有效的血栓溶解治疗方法。
近期的研究表明，通过改进溶栓药物的分子结构或利用纳米技术扩大药物的靶向性，有望实现更好的疗效和更低的副作用。
3. 血栓机械取栓治疗方面：近年来，血栓机械取栓治疗作为一种介入治疗手段受到广泛关注。
该方法通过导管植入到血管内部，使用特定的器械将血栓取出或击碎，以恢复血管通畅。
目前，机械取栓治疗已经成为急性大面积血栓形成的首选治疗方法，取得了令人瞩目的疗效。
研究也表明，机械取栓治疗可以与其他治疗方法，如溶栓治疗或抗凝治疗相结合，获得更好的治疗效果。
4. 个体化治疗方面：血栓形成的原因和机制在不同的患者身上可能存在差异。
因此，个体化治疗成为当前的研究热点之一。
通过基因检测和个体化评估，可以更准确地判断患者的血栓风险，并针对性地选择最适合的治疗方法。
个体化治疗还可以优化药物的剂量和疗程，使治疗更为有效，并减少副作用的发生。
综上所述，血栓治疗的新进展不断推动着相关临床工作的发展。
新型口服抗凝药在房颤患者治疗中的研究进展
新型口服抗凝药在房颤患者治疗中的研究进展新型口服抗凝药物（NOACs）是近年来在房颤患者治疗中取得的重要突破。
传统的抗凝治疗主要依赖于维生素K拮抗剂（VKA，如华法林），但使用VKA存在剂量调整困难、狭窄的治疗窗口以及食物和药物的相互作用等问题。
NOACs是一类直接作用于凝血酶酶原活化物（FⅡa）或活化因子X（FⅩa）的药物，可以用于预防和治疗各种血栓性疾病，包括非瓣膜性房颤导致的缺血性卒中和栓塞性事件的风险。
房颤是一种常见的心律失常，患者容易形成血栓，进而引发脑梗塞、心肌梗死等严重并发症。
传统的预防性抗凝治疗主要依赖于VKA，但VKA的副作用和治疗监控的要求限制了其在临床中的广泛应用。
NOACs因其方便的口服给药、快速的开始和结束作用以及不需要经常性监测而备受关注。
目前，已有多个临床试验评估了NOACs在房颤患者中的使用效果和安全性。
其中最重要的试验莫过于ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF-TIMI 48和RE-LY等。
这些试验均证明了NOACs相对于VKA的优势。
ROCKET-AF试验是一个随机、双盲、非劣效性试验，比较了达比加群和华法林在非瓣膜性房颤患者中的安全性和有效性。
结果显示，达比加群不劣于华法林，并且使用达比加群的患者罹患中风和系统性栓塞的风险更低。
ARISTOTLE试验是另一个重要的临床试验，比较了阿哌沙班和华法林在房颤患者中的效果。
结果显示，阿哌沙班相对于华法林具有更好的安全性和卓越的预防缺血性卒中和栓塞事件的能力。
ENGAGE AF-TIMI 48试验也比较了达比加群和华法林在房颤患者中的效果。
与ROCKET-AF试验和ARISTOTLE试验相比，该试验的结果相对更为复杂和矛盾。
RE-LY试验是第一项评估新型口服抗凝药物达比加群和华法林之间的优劣的试验。
该试验共纳入了18000多例房颤患者。
结果显示，相较于华法林，达比加群在预防中风和系统性栓塞的效果不亚于华法林，并且在全因病死率和出血副作用上有明显的优势。
新型口服抗凝药物的研究进展
新型口服抗凝药物的研究进展何改平(综述);张彬(审校)【摘要】The new oral anticoagulants(NOAC) target on eitherthrombin(dabigatran etexilate) or clot-ting factor Xa ( rivaroxaban and apixaban ) for the prevention and treatment of thrombosis .Compared with vitamin K inhibitors ( such as warfarin ) , NOAC have pharmacologic advantages of rapid onset/offset of action,few druginteractions,predictable pharmacokinetics,and no requirement for regular coagulation moni-toring.Recent clinical trials have demonstrated the efficacy and safety of NOAC in preventing and treating stroke in patients with atrial fibrillation and venous thromboembolism as well as venous thromboembolism in patients after hip or knee arthroplasty .%新型口服抗凝药物（NOAC）通过凝血酶（达比加群酯）或凝血因子Xa（利伐沙班和阿哌沙班）途径预防和治疗血栓。
与维生素K抑制剂（如华法林）比较，NOAC优势明显，起效快、代谢迅速、药物相互作用少、药动学预测性好、不需要常规监测凝血功能。
近期临床试验证实了 NOAC 预防心房颤动患者卒中和栓塞、骨科手术后静脉血栓栓塞症的安全性和有效性。
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卒中风险的房颤患者抗凝应用不足
▪ 由于华法林应用的挑战，尽管指南推荐，仍旧近一半华法林适合的患者接受阿司匹 林或不接受抗栓治疗
▪ 在接受华法林治疗的患者中，许多患者INR未在合适范围导致治疗不佳或停止治疗
~20%1,2 CHADS2=0 ASA or不治疗3
50%-60%
接受华法林治疗
1,4,5
~45%1,2 CHADS2≥2 华法林3
华法林抗凝机制
（抑制肝脏合成IIa、VII、IX、 X、 蛋白C 蛋白S）
内源性凝血途
X径IIa
外源性凝血途径
×VIIa 组织因子
XIa
×IXa
×蛋白C/蛋白S
×Xa ×IIa
纤维蛋白原
Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237
纤维蛋白
药理作用机制
凝血因子Ⅱ Ⅶ Ⅸ Ⅹ
64
62
未进行抗栓治疗 65
19
13 11
28 23
20 15
10
%
0 卒中前
卒中后 住院期间
卒中后 3个月
卒中后 12个月
总体
图：房颤患者卒中前后抗栓治疗的情况（n=499）；该图中的数值是基于入选患者总数的百分比。
CHINA QUEST是在中国37个城市、62个中心进行的一项前瞻性研究，入选了4782例缺血性脑卒中 的患者。本研究从中筛选了499例有房颤的患者（这些患者均有12月以上的随访结果），根据抗栓治 疗的方法分成三组：未进行抗栓治疗组、抗血小板治疗组和华法林治疗组。
Int J Stroke. 2011 Dec 14. doi: 10.1111/j.1747-4949.2011.00716.x.
中国房颤住院患者使用华法林INR达标率较低
华法林在治疗范围内的患者
仅18%
未检测INR 16.70%
INR 2.0~3.0 18.2%
INR＜1.5 44.7%
Hu et al, 2008
IINNRR＜＜22..00 ININRR22..00~~33..00
101000%%
*
90%
8800%%
70%
6600%% 54
44
50%
4400%%
30%
2200%%
10%
0%0% 北北美美 南南美美
P ≤0.005 vs. 北美
*
67 西西欧欧
59 东东欧欧
47 中中东东
*
40
非非洲洲
*
34
印印度度
抗凝治疗是房颤患者治疗的核心策略
房颤的自然进程和处理策略——欧洲2012房颤处理指南
基础疾病的治疗——“上游治疗”
抗凝治疗
室率控制 抗心律失常药 消融
转复
无症状 阵发
AF 持续
长期持续 永久
ESC GUIDELINES. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.
70%
6600%%
50%
*
4400%%
*
**
*
30%
2200%%
10%
*
00%% 北 北美美 南南美美 西西欧欧 东东欧欧 中中东东 非非洲洲 印印度度 中 中国国 亚亚洲洲
引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布
抗凝药物使用达标率：严重不足
基于三个最近的INR控制情况（%）
新型口服抗凝药物的 研究新进展
Consequences of Atrial Fibrillation
卒中合并房颤与短期和长期死亡率
NASIS 2004队列研究(n=2175)
死亡率（%）
短期
P<0.001
P=0.01
长期 P<0.001
Y. Schwammenthal et al. Int J Cardiol. 2010 Sep 17. [Epub ahead of print]
+~35%1,2
CHADS2=1 ASA or 华法林3
40%-50% 未接受 华法林治疗1,4,5
~30% 患者1年内 停止华法林治疗 8
~50% 患者 INR控制在适当的范围6,7
10%-25%
未治疗1,4,5
20%-30%
应用 ASA治疗1,4,5
1. Nieuwlaat R et al. Eur Heart J. 2006;27:3018.3026. 2. Lip GYH et al. Chest. 2009;137:263-272.
*
36
中中国国
IINNRR＞＞3.30.0
*
38
亚亚洲洲
引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布
CHINA QUEST研究：房颤患者，在卒中发生 前后，抗凝比例均非常低
80
70
患 者
60
所 占
50
百 分
40
比 （ 30
54 38
） 20
10 8
华法林治疗 抗血小板治疗
70
卒中伴房颤与致残率
卒中后严重残疾发生率（%）
Lin et al. stroke 1996
卒中后（月）
房颤患者 是预防卒中危机的关键人群
房颤患者卒中风险增加5倍
房颤患者是
预防卒中危机的 关键人群
房颤导致了全球约15~20%的卒中 房颤所致卒中致死率、致残率升高 亚太地区房颤患者数量庞大
房颤患者的数量预计还会上升
应用率低：受益绝对数少！ 达标率低：疗效打折扣！
Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67
全球房颤 REGISTRY研究 - 2011 ESC发布
47个国家；163个中心；15174例患者
= 参与的国家
地区
北美
中心（个） 18
患者（例） 1802
南美 23 1127
活性 结合于磷脂表面
华法林
蛋白S 蛋白C
1.KO-reductase- warfarin 敏感 2.K-reductase -warfarin 相对抵抗 8
华法林时代为房颤卒中预防带来了希望与失望
希望 与安慰剂相比，华法林可显著降低卒中风险达64%
失望 诸多局限性限制了华法林的临床使用
• 存在食物和药物之间的相互作用 • 需要频繁调整剂量 • 治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄 • 需要频繁监测INR（就医、抽血） • 代谢的基因多态性 • 起效慢需与注射抗凝药物重叠使用
西欧 19 1975
东欧 22 2536
中东 8
896
非洲 20 1089
印度 22 2520
中国 20 1951
亚洲 11 1278
全球房颤 REGISTRY研究: 房颤抗凝治疗现状堪忧，我国更为突出
既往有房颤病史的患者，CHADS2 ≥2者给予OAC
90%
8800%%
*P ≤0.005 vs. 北美