PALL 完整性检测讲座
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数据完整性检查要点讲课教案
数据完整性检查要点数据完整性数据完整性（data integrity）：是指数据的准确性和可靠性，用于描述存储的所有数据值均处于客观真实的状态。
–并不是计算机化系统实施后才出现的–适用于电子数据和手工（纸质）数据–企业应当处于一种基于数据完整性风险的可接受控制状态数据的属性基本原则A（attributable）—可溯源L（legible）—清晰C（contemporaneous）—同步O（original or true copy）—原始或真实复制A（accurate）—准确数据人工观察填写的纸质记录仪器、设备通过复杂的计算机化系统产生的图谱或电子记录。
纸质记录对文件和记录版本（变更）进行控制对原始空白记录进行控制对空白记录的发放进行控制对已填写记录的修改进行控制图谱或电子记录电子方式产生的原始数据采用纸质或PDF格式保存应当显示数据的留存过程，以包括所有原始数据信息、相关审计跟踪和结果文件、每一分析运行过程中软件/系统设置标准一个给定的原始数据系列重建所需的所有数据处理运行情况（包括方法和审计跟踪），经过确认的复本。
一旦打印或转换成静态PDF，图谱记录则失去了其被再处理的能力，不能对基线或隐藏区域进行更详细的审核或检查。
以数据库格式存在的动态电子记录则可以进行追踪、趋势分析和查询、查看隐藏区域，放大基线以将积分情况查看的更清楚。
数据审计跟踪数据审计跟踪（audit trial）：是一系列有关计算机操作系统、应用程序及用户操作等事件的记录，用以帮助从原始数据追踪到有关的记录、报告或事件，或从记录、报告、事件追溯到原始数据。
如果计算机系统用于电子捕获、处理、报告或存贮原始数据，系统设计应能保持提供全面审计追踪的保存，能够显示对数据进行的所有更改。
对数据的所有更改，应可以显示做这些更改的人，更改均应有时间记录，并给出理由。
用户不应具备修订或关闭审计追踪的能力。
不需要包括每个系统活动（例如，用户登录/退出，键盘敲击等）。
CFDI药品培训数据完整性检查培训课件
对数据进行校验，检查是 否存在逻辑错误或格式错 误。
2. 运用技术手 段
运用技术手段如数据清洗 、人工智能等，对错误数 据进行清洗和修正。
3. 加强人员培 训
加强相关工作人员的培训 ，提高其对药品数据的理 解和处理能力。
04
CFDI药品数据完整性检 查案例分析
案例一
01
总结词
该药品生产企业由于对数据完整性重视不足，导致在CFDI检查中出现
CFDI药品数据完整性检查的概念
定义
CFDI药品数据完整性检查是指按照国家法规和标准，对药品 生产、流通、使用等环节的数据进行全面、系统、规范的核 查和评估，以确保数据的真实、准确、完整和可追溯性。
目的
通过数据完整性检查，可以有效地发现和解决数据存在的不 准确、不完整、不一致等问题，提高数据的可信度和质量， 保障药品安全和有效。
案例二
总结词
该药品批发企业在数据传输过程中出现问题，导致CFDI检查不通过。
详细描述
该企业在将药品销售数据传输给CFDI时，由于网络故障等原因，导致数据传输不完整或丢 失，从而影响了CFDI的检查。
建议措施
该企业应加强对数据传输的监控和管理，确保数据的完整性和准确性。同时，应与CFDI保 持密切联系，了解检查要求和注意事项，以避免类似问题的再次发生。
步骤3：实施核查和分析
CFDI药品数据完整性检查的流程和方法
对数据进行逐项核查，确保数 据的准确性和完整性
对核查结果进行记录和分析， 发现数据中存在的问题和隐患
步骤4：制定改进措施和建议
CFDI药品数据完整性检查的流程和方法
根据核查结果，制定相应的改进措施和建议
明确责任人和时间表，确保改进措施得到有效执 行 步骤5：总结和反馈
2. 运用技术手 段
运用技术手段如数据清洗 、人工智能等，对错误数 据进行清洗和修正。
3. 加强人员培 训
加强相关工作人员的培训 ，提高其对药品数据的理 解和处理能力。
04
CFDI药品数据完整性检 查案例分析
案例一
01
总结词
该药品生产企业由于对数据完整性重视不足，导致在CFDI检查中出现
CFDI药品数据完整性检查的概念
定义
CFDI药品数据完整性检查是指按照国家法规和标准，对药品 生产、流通、使用等环节的数据进行全面、系统、规范的核 查和评估，以确保数据的真实、准确、完整和可追溯性。
目的
通过数据完整性检查，可以有效地发现和解决数据存在的不 准确、不完整、不一致等问题，提高数据的可信度和质量， 保障药品安全和有效。
案例二
总结词
该药品批发企业在数据传输过程中出现问题，导致CFDI检查不通过。
详细描述
该企业在将药品销售数据传输给CFDI时，由于网络故障等原因，导致数据传输不完整或丢 失，从而影响了CFDI的检查。
建议措施
该企业应加强对数据传输的监控和管理，确保数据的完整性和准确性。同时，应与CFDI保 持密切联系，了解检查要求和注意事项，以避免类似问题的再次发生。
步骤3：实施核查和分析
CFDI药品数据完整性检查的流程和方法
对数据进行逐项核查，确保数 据的准确性和完整性
对核查结果进行记录和分析， 发现数据中存在的问题和隐患
步骤4：制定改进措施和建议
CFDI药品数据完整性检查的流程和方法
根据核查结果，制定相应的改进措施和建议
明确责任人和时间表，确保改进措施得到有效执 行 步骤5：总结和反馈
PALL过滤器-完整性检测原理
FDA：除菌滤膜必需通过>107/cm2的假单胞细菌挑战 ：除菌滤膜必需通过
© Pall Corporation 2005
关于除菌滤膜的一些神话 滤膜就是一层薄膜 细菌都是被滤膜表面的小孔截住的 0.2 µm滤膜的意思就是膜的孔径都小 滤膜的意思就是膜的孔径都小 于等于 0.2 µm
© Pall Corporation 2005
© Pall Corporation 2005
Life Sciences
泡点检测常见问题
Filtration. Separation. Solution. SM
Bubble point within limits限值内 限值内 Bubble point outside limits限值外 限值外 Bubble point not obtainable无法达到 无法达到 泡点 Line pressure too low气源压力不足 气源压力不足
© Pall Corporation 2005
液体细菌挑战实验装置
Test Filter Regulated Air Supply Analysis Membrane Bacterial Suspension Pressure Vessel
© Pall Corporation 2005
Measuring Cylinder
时间
© Pall Corporation 2005
自动泡点试验 提供更准确的BP值吗?
排除了操作者因素. 4排除了操作者因素. 4提供可重复的数值, 但是... 提供可重复的数值, 但是... 4程序预设的公式？仅为数学推算公式 程序预设的公式？ 4泡点判定的标准？不同厂商间存在差别 泡点判定的标准？ 4背景扩散的影响？－－灵敏度随膜面积增 背景扩散的影响？－－ ？－－灵敏度随膜面积增 大而降低
PALL完整性测试仪
在系统中或在程序上所进行的任何更改都会有记录。测 试结果可以进行电子签名。系统设置、测试程序、用户 数据和测试结果等都可以很容易地输出到计算机网络或 外部闪存驱动器。
接口连接
在仪器的背面有许多可以连接不同系统设备的连接口。 USB端口可以连接外部的打印机、鼠标、键盘、条形码 阅读器或闪存驱动器。串行端口可用于连接其他 Palltronic仪器或PLC。一个以太网端口和一个无线网络 适配器可连接计算机网络。在仪器侧面还有一些其他端 口，可用于连接外部压力传感器和外置排气阀。
根据GAMP（优良的自动化生产规范）指南而开发，完全 符合21 CFR 11要求，Palltronic Flowstar IV测试仪有完整 的验证文件包，包括安装指南和操作验证 （IQ/OQ）等。
体积流量测量
Palltronic Flowstar IV完整性测试仪对气压和流量测量 具有高度灵敏性。高灵敏度的压力传感器有很多来源， 但检测范围从0.01到1000mL/min的高度精确的气体流 量传感器却并不容易获得。然而即便如此，制药生产行 业还是需要该检测范围内的传感器，以保障成功的完整 性测试。
Palltronic Flowstar IV完整性测试仪采用的是颇尔公司开 发的、专门用于完整性检测的专利技术——体积流量测 量技术。现行的流量计由一个阀组件模块（包括三个高 精度压力传感器），一个压力调节器，三个精确定义的 腔体和专有的计算控制程序组成。
其中一个压力传感器用于持续测量过滤系统中的气体压 力，另外两个传感器常用于校验内部腔体的压力。由于 气体通过润湿的过滤器时会扩散（如前进流测试），因 此完整性测试仪需要不断地将气体补充到过滤系统中。 气体量可以通过特制的腔体精确测量，测量值就可表征 气体在过滤器中的扩散速度。
D-SOP-006-038-00Palltronic Flowstar XC完整性测试仪操作规程
文件编号：D-SOP-006-038版本号：00Palltronic Flowstar XC 完整性测试仪操作规程颁发部门：质量保证部分发部门：□质量保证部 □质量控制部 □制剂生产部 □原料生产车间 □设备部 □仓库 □人力资源部 □行政部 □营销中心 □研发中心 □研究所 □总经理办公室一、目的规范 Palltronic Flowstar XC 完整性测试仪操作。
二、范围适用于Palltronic Flowstar XC 完整性测试仪的操作。
三、职责操作人员严格按本规程操作，工艺员、QA 负责监督。
四、内容1.过滤器在线完整性测试前准备工作起草人 审核人 审核人 审核人 审核人 批准人 部门制剂生产部 质量 保证部 制剂 生产部 制剂 生产部 制剂 生产部 主管 副总经理 姓名 王家声李中文 王长平 赵忠 王继伟王建平 签名 日期执行日期年 月 日文件编号：D-SOP-006-038 版本号：00 Palltronic Flowstar XC完整性测试仪操作规程1.1确认已灭菌的过滤器型号与要求一致，并处于干燥状态。
1.2确认药液配制过滤系统有“已灭菌”状态标识牌并在灭菌有效期内；将已灭菌干燥的过滤器安装到药液过滤系统中相应的位置。
1.3药液过滤器预润湿（具体管道示意图见附件2）1.3.1药液配制过滤系统1中的药液过滤器预浸润（1）确定耐压罐罐底阀（HV22）关闭，打开耐压罐投料口，往耐压罐中加入2升注射用水，关闭投料口。
（2）确定物料输送9（HV26）、物料输送10（HV27）、药液储罐1清洗阀（HV30）关闭。
（3）打开药液储罐1呼吸过滤器阀门（HV31）、药液阀（HV29），使过滤器下游处于与大气压相同的放空状态。
（4）打开物料输送11（HV28）和物料输送8（HV25）使系统处于放空状态。
（5）打开耐压罐压缩空气进气阀（HV20），调节压缩空气流量，当压力表（P07）压力达0.28MPa（2.8bar）时，逐开耐压罐底阀（HV22）让过滤器腔内充满注射用水并使其内部空气由药液过滤器上端呼吸阀排出。
完整性检测 ppt课件
完整性检测
PPT课件
1
❖完整性定义
❖ 完好的 ❖ 完全的 ❖ 未受损坏的 ❖ 完整性检测试验的目的是确定滤芯是否完好， ❖ 不是测量孔径
PPT课件
2
完整性检测目的
滤芯制造商
❖ 认证 ❖ 生产质量控制
滤芯用户
❖ 确认滤芯级别 ❖ 确认滤芯正确安装 ❖ 确认滤芯未受损坏 ❖ 确认滤芯符合制造规格 ❖ 确认此滤芯和那些经制造商认证的滤芯一样 ❖ 工艺认证文件 ❖ 批次记录文件
60
截留效率
PPT课件
58
完整性试验不能告诉您什么
❖ 过滤器实际的“第一个泡点” ❖ 最大膜孔尺寸 ❖ 尺寸超标的膜孔是否存在
PPT课件
59
完整性试验告诉了您什么
❖ 过滤器未受损坏并组装完好 ❖ 这支过滤器和 那些经过和细菌拦截试验关联
认证的过滤器完全一样 ❖ 这支滤芯和那些正常生产的滤芯完全一样
PPT课件
❖ 水浸入试验-“将滤芯性能和完整性试验相关联”
PPT课件
9
完整性试验和微生物拦截的关联
❖ 一种非破坏性完整性试验必须和一种破坏性
试验如细菌挑战试验相关联 ❖ 关联的定义
通过非破坏性试验的过滤器必须通过破坏性检 测如细菌拦截验证（用户完整性检测标准）
PPT课件
10
FDA 关于除菌级过滤器细菌挑战试验 的指南
进行完整性检测的滤壳或夹持器连接 ❖ 启动完整性监测仪，输入试验程序和数据 ❖ 将润湿的滤芯或膜片装入滤壳和夹持器中，
完整性监测仪自动进行检测并判定结果
PPT课件
8
关于完整性试验的FDA指南
❖ “实现这一点的途径就是关联过滤器的性能数 据与完整性试验数据。”
❖ “前进流、泡点、压力衰减试验是允许的完 整性检测试验”
PPT课件
1
❖完整性定义
❖ 完好的 ❖ 完全的 ❖ 未受损坏的 ❖ 完整性检测试验的目的是确定滤芯是否完好， ❖ 不是测量孔径
PPT课件
2
完整性检测目的
滤芯制造商
❖ 认证 ❖ 生产质量控制
滤芯用户
❖ 确认滤芯级别 ❖ 确认滤芯正确安装 ❖ 确认滤芯未受损坏 ❖ 确认滤芯符合制造规格 ❖ 确认此滤芯和那些经制造商认证的滤芯一样 ❖ 工艺认证文件 ❖ 批次记录文件
60
截留效率
PPT课件
58
完整性试验不能告诉您什么
❖ 过滤器实际的“第一个泡点” ❖ 最大膜孔尺寸 ❖ 尺寸超标的膜孔是否存在
PPT课件
59
完整性试验告诉了您什么
❖ 过滤器未受损坏并组装完好 ❖ 这支过滤器和 那些经过和细菌拦截试验关联
认证的过滤器完全一样 ❖ 这支滤芯和那些正常生产的滤芯完全一样
PPT课件
❖ 水浸入试验-“将滤芯性能和完整性试验相关联”
PPT课件
9
完整性试验和微生物拦截的关联
❖ 一种非破坏性完整性试验必须和一种破坏性
试验如细菌挑战试验相关联 ❖ 关联的定义
通过非破坏性试验的过滤器必须通过破坏性检 测如细菌拦截验证（用户完整性检测标准）
PPT课件
10
FDA 关于除菌级过滤器细菌挑战试验 的指南
进行完整性检测的滤壳或夹持器连接 ❖ 启动完整性监测仪，输入试验程序和数据 ❖ 将润湿的滤芯或膜片装入滤壳和夹持器中，
完整性监测仪自动进行检测并判定结果
PPT课件
8
关于完整性试验的FDA指南
❖ “实现这一点的途径就是关联过滤器的性能数 据与完整性试验数据。”
❖ “前进流、泡点、压力衰减试验是允许的完 整性检测试验”
pall完整性原理培训
© 颇尔公司 2007年
不太适合进行起泡点试验的应用
起泡点值难于确定的滤膜及其过滤器
很难定义终点 可能造成错误性通过或者错误性失败 更复杂的滤筒结构 不对称膜或者多级层 ―严密” 0.1 µm 和病毒过滤膜 大（大面积）滤筒安装 扩散流干涉 见到冒出气泡前空气的积聚效应
Life Sciences
过滤器 完整性试验
FDA 培训，华盛顿哥伦比亚特区 2005年3月 简化版
Filtration. Separation. Solution. SM
完整性试验基础：完整性定义
未受损害的、完全的 完整的、所有的 全部的、未受损害的
© 颇尔公司 2007年
过滤器完整性试验的目标
© 颇尔公司 2007年
完整性试验和微生物拦截的关联
一种非破坏性完整性试验必须和一种破
坏性试验如细菌挑战试验相关联
关联的定义 通过非破坏性试验的过滤器必须通过
破坏性检测如细菌拦截验证.
© 颇尔公司 2007年
FDA关于除菌级过滤器 细菌挑战试验的指南
"一个除菌级过滤器必须是当以 >107cfu/cm2 假单胞菌(Pseudomonas diminuta) 进行挑战时下 游滤出液无菌的过滤器."
© 颇尔公司 2007年
前进流完整性试验的认证
滤芯完整性试验值和细菌挑战试验关联 认证资料包括在滤芯开发过程中得到的
完整性试验结果。这种资料是必须的以 获得最坏 情况下的滤芯样品从而涵盖全 部滤芯生产变数
© 颇尔公司 2007年
前进流完整性试验的认证
过滤器制造商应进行成品过滤器耐受认
证。对成品过滤器取样进行细菌挑战试验
完整性测试方法
滤芯完整性检测
完整性检测
亲水性膜
疏水性膜
前进流 压力衰减 泡点 水侵入
© Pall Corporation 2004
滤芯的前进流和泡点检测
孔需要完全润湿 使用低表面张力的溶剂如：乙醇/水混合 物 检测完需去除溶剂 注意易燃问题
© Pall Corporation 2004
Life Sciences
冻干装瓶 无菌分装
生产过程中的产品保护
工厂间无菌容器 在生产和灌装的无菌产品储罐
© Pall Corporation 2004
在规定间歇时间内滤芯的测试
WFI 罐上的呼吸器 低生物负荷产品储罐上的呼吸器 灭菌柜上的呼吸器 发酵罐空气过滤器 发酵罐排气过滤器 仪器上空气过滤器
© Pall Corporation 2004
© Pall Corporation 2004
直接流量测量手段
恒压检测
更稳定、可靠、准确
上游流量测量 不依赖于上游体积
无需计算和确认将压力衰减 转换为流量
不需测量体积-更简单更有效
© Pall Corporation 2004
Life Sciences
产品润湿完整性测试
Filtration. Separation. Solution. SM
"实现这一点的途径就是关联过滤器的性能数 据与完整性试验数据."
U.S. Food and Drug Administration (FDA) June, 1987,
Guideline On Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing
© Pall Corporation 2004
无菌制药工艺中滤器完整性检测技术-Pall
对于滤芯生产商来说, 0.2µm 除菌级滤芯 应符合 ASTM （美国试验材料协会）的 方法使用浓度至少为107/cm2假单孢菌细
菌挑战试验
Confidential
膜过滤器完整性检测类型
破坏性检测
非破坏性检测
颗粒挑战
微生物挑战
前进流 压力保持 泡点 水侵入
微生物拦截测试是最敏感的确认过滤除菌能力的完整性检测方法 非破坏性完整性检测是对微生物拦截能力的间接反映
第四十三条 进入无菌生产区的生产用气体（不包括可燃性 气体）均应经过除菌过滤。用于无菌生产的公用介质（如压 缩空气、氮气）的除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性应定期 检查。
Confidential
美cGMP
FDA Guidance for Industry –Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing （Sept. 2004）
可完全润湿某些类型的的滤膜，但不推荐此法
Confidential
正确连接
外置排 气阀接 近过滤 器并且 置于顶 部
进口关 闭，出 口打开
Confidential
足够的运行 测试压力
完整性检测时用户需要考虑以下几点
完整性检测流体 压力气源 温度 过滤器供应商提供的标准限
值是否与细菌挑战相关联 完整性测试仪
检测终点难以确定 可能导致检测误判 使用0.1 µm及高精度滤芯压力可能太高 大面积、多芯过滤器 空气扩散（前进流）流量干扰判断 泡点曲线较难判断 不反映过滤器面积
Confidential
水侵入检测
—疏水性滤芯完整性检测
Confidential
水侵入（WIT）的原理
菌挑战试验
Confidential
膜过滤器完整性检测类型
破坏性检测
非破坏性检测
颗粒挑战
微生物挑战
前进流 压力保持 泡点 水侵入
微生物拦截测试是最敏感的确认过滤除菌能力的完整性检测方法 非破坏性完整性检测是对微生物拦截能力的间接反映
第四十三条 进入无菌生产区的生产用气体（不包括可燃性 气体）均应经过除菌过滤。用于无菌生产的公用介质（如压 缩空气、氮气）的除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性应定期 检查。
Confidential
美cGMP
FDA Guidance for Industry –Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing （Sept. 2004）
可完全润湿某些类型的的滤膜，但不推荐此法
Confidential
正确连接
外置排 气阀接 近过滤 器并且 置于顶 部
进口关 闭，出 口打开
Confidential
足够的运行 测试压力
完整性检测时用户需要考虑以下几点
完整性检测流体 压力气源 温度 过滤器供应商提供的标准限
值是否与细菌挑战相关联 完整性测试仪
检测终点难以确定 可能导致检测误判 使用0.1 µm及高精度滤芯压力可能太高 大面积、多芯过滤器 空气扩散（前进流）流量干扰判断 泡点曲线较难判断 不反映过滤器面积
Confidential
水侵入检测
—疏水性滤芯完整性检测
Confidential
水侵入（WIT）的原理
过滤器完整性检测200904 符合fda
Life Sciences过滤器完整性检测国家食品药品监督管理局颇尔生命科学技术研究中心长沙2009年4月▪过滤器-可靠▪过滤系统-完全▪滤芯-无缺陷完整性定义可以进行完整性检测的滤芯种类▪除菌级过滤器（亲水性、疏水性）▪除病毒过滤器完整性检测通常只用于膜式过滤器完整性检测目的▪确认正确安装▪确认过滤系统达到验证性能▪检测破损不是检测滤膜微孔的“孔径”完整性检测意义4滤芯制造商认证生产质量控制4滤芯用户确认滤芯级别确认滤芯正确安装确认滤芯未受损坏确认滤芯符合制造规格确认此滤芯和经制造商认证的滤芯一样 工艺认证批次记录细菌截留能力可重复从生产流体中去除所有微生物从而得到无菌流体的滤芯可以称之为合适的除菌级滤芯。
这种滤芯孔径一般为0.2um或者更小。
FDA无菌工艺指南2004对于滤芯生产商来说, 0.2µm 除菌级滤芯应符合ASTM （美国试验材料协会）的方法使用浓度至少为107/cm2假单孢菌细菌挑战试验膜过滤器完整性检测类型破坏性检测非破坏性检测颗粒挑战微生物挑战前进流泡点压力保持水侵入微生物拦截测试是最敏感的确认过滤除菌能力的完整性检测方法非破坏性完整性检测是对微生物拦截能力的间接反映非破坏性方法与过滤性能相关联细菌去除效率非破坏性检测关联用户进行完整性检测非破坏性方法与过滤性能相关联破坏性方法非破坏性方法前进流前进流泡点泡点水侵入水侵入压力衰减压力衰减细菌挑战细菌挑战液体过滤器的完整性检测当前法规要求“灭菌后滤芯的完整性在使用前和使用后通过一种适当的方式进行确认。
E.C. GMP Guide液体过滤器的完整性检测当前法规要求“滤器的完整性测试可以在使用前进行，在使用后要求按常规进行. ”FDA “Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing”September, 2004何时进行完整性检测?▪使用后和(或)使用前▪消毒前或消毒后?▪在线或不在线?气体过滤器的完整性检测当前法规要求关键点的空气过滤器和呼吸器的完整性必须使用后进行确认European GMP每次使用后过滤器的测试▪在主要包装材料的气体空间▪冻干装瓶▪无菌分装▪生产过程中的产品保护▪工厂间无菌容器▪在生产和灌装的无菌产品储罐滤芯完整性检测完整性检测亲水性膜疏水性膜前进流√√压力衰减√√泡点√√水侵入√非破坏性完整性检测原理前进流（Forward Flow）压力衰减/保持（Pressure Decay/Hold ）泡点检测（Bubble Point）--------均源自相同的机理:检测或观察：从润湿滤膜的一侧向另一侧穿透的气体流量Life Sciences泡点检测原理－润湿的重要性润湿液体通过界面张力的分子引力，被牢牢锁定在微孔间隙中原理－表面张力的作用气压足够大的气体压力下，液体被挤出微孔. . . . . . . 定义为泡点压力“Bubble Point Pressure”原理－气体扩散穿透润湿的滤膜上游下游高压低压润湿的滤膜润湿膜的泡点上游下游加压压力降低滤膜泡点Pressure (bar)234F l o w 1000800400600200原理－泡点压力与孔径d d/2p2p充分润湿的滤膜，泡点压力和开孔孔径成反比. . . 意味着越小的孔径，对应越高的泡点2.10不断增高气压，直至在下游出现“气泡”。
PALL滤芯完整性检测讲座
u_integtest.ppt 9/4/98
完整性检测目的
滤芯用户
确认滤芯正确安装 确认滤芯未受损坏 确认滤芯符合制造规格 确保使用效果
u_integtest.ppt 9/4/98
滤芯完整性检测试验类型
破坏性
非破坏性
颗粒挑战 细菌挑战 前进流 压力保持 泡点 水浸入
细菌截留试验对除菌能力是最灵敏的完整性检测试验。非 破坏性的完整性试验是和细菌挑战试验关联的替代性试验
排污阀
滤壳上游充满水
通大气
u_integtest.ppt 9/4/98
水侵入试验（HydroCorr ）
• HydroCorr测试是基于水在疏水性滤膜表面存在表面 张力和毛细管现象发展出来的。HydroCorr是一种高 度灵敏，不用醇类而根据水流量进行疏水性滤膜完整 性测试的方法。
• 把水压进最大的膜孔所需要的最小压力称为水侵入压 力。进行HydroCorr测试时的压力低于水侵入压力。 对于一个完整的过滤器，将不会有水通过过滤膜而导 致下游污染。另外，由于滤膜没有被润湿所以可以在 完整性测试完后马上投入使用而只需要最少的或不需 要干燥工作。这将降低在生产一批产品时碰到完整性 不合格过滤器的可能性。
u_integtest.ppt 9/4/98
关于完整性试验的 FDA指南
"实现这一点的途径就是关联过滤器的性能 数据与完整性试验数据."
U.S. Food and Drug Administration (FDA) June, 1987, Guideline On Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing
测试：测定大流量开始时的气体压力 测定结果随测定方法变化
完整性检测仪
Fully Protected Printer
完善的打印机
非击打式打印机——不产生颗粒 快速 —— 一般低于十秒 安静 易于保存的打印结果 防水的打印结果 可长期保存的打印结果
测试结果的存贮与取出
测试结果和文件格式
柱状图和曲线图显示 打印输出曲线图可选 本机存储10,000个结果 测试结果可分别传送到计算机和打印机 存储的结果不能被更改
完整性试验和微生物拦截的关联
一种非破坏性完整性试验必须和一种 破坏性试验如细菌挑战试验相关联
关联的定义
通过非破坏性试验的过滤器必须通过
破坏性检测如细菌拦截验证
FDA关于除菌级过滤器 细菌挑战试验的指南
“一个除菌级过滤器必须是当以 7 2 >10 cfu/cm 假单胞菌(Pseudomonas diminuta) 进行挑战时下游滤 出液无菌的过滤器.”
完整性定义
完好的 完全的 未受损坏的
完整性检测试验的目的 是确定滤芯是否完好 不是测量孔径
完整性检测目的
滤芯制造商
认证 生产质量控制
滤芯用户
确认滤芯级别 确认滤芯正确安装 确认滤芯未受损坏 确认滤芯符合制造规格 确认此滤芯和那些经制造商认证的滤芯一样 工艺认证文件 批次记录文件
认证计划
总结项目,明确成功的措施,并且明文
规定验收准则。 由用户正式书写成文 在技术发布之前, 颇尔认证计划定义 设计文件和资质。 用户有用的部分
提供文件资料
功能规范 硬件设计规范 软件设计规范 质量计划
硬件和软件检测规范
硬件配置与设计规范的需求一致 软件检测
Integral Printer
Light weight
PALL完整性测试仪
水侵入测试
水侵入测试广泛应用在制药生产中对除菌级气体过滤器 进行在线完整性测试。Palltronic Flowstar IV仪器为非常 敏感的水侵入测试进行了特殊的设计，并且经过专门验 证。水侵入测试具有和前进流测试相同的特点和优势。
同时具备的其它优点： 未测量的上游体积不会影响测试结果的精度 测试过程中水位的变化不会影响结果的精度 非常敏感的体积流量测量技术，可以精确地测量水 流量低至0.03mL/min
Palltronic Flowstar IV完整性测试仪可以进行所有类别 的气体压力测试，并且准确、可靠地完成相关测试，提 供可重现的结果。
独特的设计
Palltronic Flowstar IV是一款具有高度灵敏性的测试仪器， 专门为所有使用场合而设计，包括实验lowstar IV 仪器特点：
型号 优化的用户界面 多功能菜单 设计满足高标准的制药生产 所需
适用于洁净室 防尘防溅 (IP54) 自检 体积流量测试 流速和压力的校准 基本的完整性测试功能(FF， BP，联合FF/BP，WIT，检 漏，压力衰减测试)
泡点测试优点： 避免滤芯润湿不完全时产生错误结果 避免滤芯有微小破损时产生错误结果 可快速地获得测试结果 获得的测试结果重现性好 适合测试所有形式的膜，从小面积膜片到弹筒式滤芯
前进流和泡点联合测试
Palltronic Flowstar IV测试仪可以在单次测试中同时测 定前进流和泡点值。联合测试的程序经过仔细设计以尽 可能缩短测试时间，同时也确保测试结果的精确性。
前进流测试
前进流测试是制药生产行业中是最常用的过滤器完整性 测试方法。大部分过滤器生产厂商都推荐用前进流方法 对滤芯或者囊式滤器进行完整性测试。
Palltronic Flowstar IV测试仪能相当精确地快速完成前 进流测试。体积流量组件可以在几分钟的时间内完成范 围为0.1-1000mL/min的前进流测试，并能精确到0.1 mL/min 或 3%。
水侵入测试广泛应用在制药生产中对除菌级气体过滤器 进行在线完整性测试。Palltronic Flowstar IV仪器为非常 敏感的水侵入测试进行了特殊的设计，并且经过专门验 证。水侵入测试具有和前进流测试相同的特点和优势。
同时具备的其它优点： 未测量的上游体积不会影响测试结果的精度 测试过程中水位的变化不会影响结果的精度 非常敏感的体积流量测量技术，可以精确地测量水 流量低至0.03mL/min
Palltronic Flowstar IV完整性测试仪可以进行所有类别 的气体压力测试，并且准确、可靠地完成相关测试，提 供可重现的结果。
独特的设计
Palltronic Flowstar IV是一款具有高度灵敏性的测试仪器， 专门为所有使用场合而设计，包括实验lowstar IV 仪器特点：
型号 优化的用户界面 多功能菜单 设计满足高标准的制药生产 所需
适用于洁净室 防尘防溅 (IP54) 自检 体积流量测试 流速和压力的校准 基本的完整性测试功能(FF， BP，联合FF/BP，WIT，检 漏，压力衰减测试)
泡点测试优点： 避免滤芯润湿不完全时产生错误结果 避免滤芯有微小破损时产生错误结果 可快速地获得测试结果 获得的测试结果重现性好 适合测试所有形式的膜，从小面积膜片到弹筒式滤芯
前进流和泡点联合测试
Palltronic Flowstar IV测试仪可以在单次测试中同时测 定前进流和泡点值。联合测试的程序经过仔细设计以尽 可能缩短测试时间，同时也确保测试结果的精确性。
前进流测试
前进流测试是制药生产行业中是最常用的过滤器完整性 测试方法。大部分过滤器生产厂商都推荐用前进流方法 对滤芯或者囊式滤器进行完整性测试。
Palltronic Flowstar IV测试仪能相当精确地快速完成前 进流测试。体积流量组件可以在几分钟的时间内完成范 围为0.1-1000mL/min的前进流测试，并能精确到0.1 mL/min 或 3%。
完整性检测仪
结论
1. 前进流、压力保持和泡点试验均基于：透过润
湿滤膜的气体流量
2. 这些试验能够表明某一支过滤器是否和那些经
过和细菌拦截试验关联认证的过滤器完全一样 。
3. 完整性试验不是对滤膜中最大膜孔的直接测量 4. 是关联，而非仅仅是完整性试验，预定了微生
物截留效率
Palltronic 完整性检测仪发展史
U.S. Food and Drug Administration (FDA) June, 1987, Guideline On Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing
P. diminuta 已更名为 Brevundimonas diminuta
电子记录须知
21 CFR Part 11 须知:
有限制的系统访问
▪ 无用户ID,不准访问 ▪ 四级访问权限 ▪可激活250个用户 ID ▪ 访问系统失败的情况可由系统管理员
察看
电子记录须知
21 CFR Part 11 须知:
有限制的系统访问
▪ 一级 – 操作员
▪ 访问FF, BP, FF/BP, WIT, 流量检查, 空气清洁, 检
完整性试验和微生物拦截的关联
一种非破坏性完整性试验必须和一种
破坏性试验如细菌挑战试验相关联
关联的定义
通过非破坏性试验的过滤器必须通过
破坏性检测如细菌拦截验证
FDA关于除菌级过滤器 细菌挑战试验的指南
“一个除菌级过滤器必须是当以 >107cfu/cm2
假单胞菌(Pseudomonas diminuta) 进行挑战时下游滤 出液无菌的过滤器.”
▪ IQ ▪ OQ1 – 在参考仪器上完成通用资质认
除菌过滤知识讲座
＊ P.diminuta(假单胞菌)挑战
可以进行完整性检测的滤芯种类
除菌级过滤器（亲水性、疏水性） 除病毒过滤器 部分预过滤器
完整性检测通常只用于膜式过滤器
完整性检测目的
确认正确安装 检测破损 确认过滤系统达到验证性能
完不整性是检检测测对滤于保膜证微产孔品质的量“和孔批径次 ”分
布
放行是一项重要的工艺控制步骤
PDA技术报告26 液体除菌过滤(2008年新 版)
PDA——Parenteral Drug Association， 注射用药物协会
除菌级过滤器—术语定义的历史
演变
1987年
通过107/cm3缺陷假单胞菌（P.diminuta）挑战，下游滤出液无菌的过滤器
2004年
通过适当验证，能从流体中滤除全部微生物的过滤器
EU guidelines to GMP Annex 1
ISPE评论—对于不能进行除菌过滤的 悬浮液和疫苗可能是个问题。
建议：当最终产品不能进行除菌过滤， 每种组分必须无菌检测及无菌混合。
过滤器一次性使用
114.同一过滤器的使用时间不得超出 一个工作日（除非经过验证）。
EU guidelines to GMP Annex 1
EU guidelines to GMP Annex 1
生物负荷控制
生物负荷-“特定物品灭菌前，其相关微生物的总量”
生产工艺控制的宗旨：将未过滤制品的生物负荷 降至最低。 对于未经灭菌处理的散装溶液，应当测定其生物 负荷，以了解生物潜在污染源的特征倾向。
FDA “Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing”September,2004
可以进行完整性检测的滤芯种类
除菌级过滤器（亲水性、疏水性） 除病毒过滤器 部分预过滤器
完整性检测通常只用于膜式过滤器
完整性检测目的
确认正确安装 检测破损 确认过滤系统达到验证性能
完不整性是检检测测对滤于保膜证微产孔品质的量“和孔批径次 ”分
布
放行是一项重要的工艺控制步骤
PDA技术报告26 液体除菌过滤(2008年新 版)
PDA——Parenteral Drug Association， 注射用药物协会
除菌级过滤器—术语定义的历史
演变
1987年
通过107/cm3缺陷假单胞菌（P.diminuta）挑战，下游滤出液无菌的过滤器
2004年
通过适当验证，能从流体中滤除全部微生物的过滤器
EU guidelines to GMP Annex 1
ISPE评论—对于不能进行除菌过滤的 悬浮液和疫苗可能是个问题。
建议：当最终产品不能进行除菌过滤， 每种组分必须无菌检测及无菌混合。
过滤器一次性使用
114.同一过滤器的使用时间不得超出 一个工作日（除非经过验证）。
EU guidelines to GMP Annex 1
EU guidelines to GMP Annex 1
生物负荷控制
生物负荷-“特定物品灭菌前，其相关微生物的总量”
生产工艺控制的宗旨：将未过滤制品的生物负荷 降至最低。 对于未经灭菌处理的散装溶液，应当测定其生物 负荷，以了解生物潜在污染源的特征倾向。
FDA “Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing”September,2004
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压力
由扩散流引起的 微小压力衰减
时间
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疏水性膜式过滤器的水浸入试验
上游体积充满水
水浸入
孔 压力
疏水性滤材 上游体积充满水
孔 疏水性滤材
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水浸入(直接流量)试验
完整性检测仪 调节的气源 可选择： 缓冲体积 疏水膜滤芯 水源
相对容易操作
结果受以下因素影响
在标准实验设备，条件 和操作者操作下可重复
压力提高的速度； 滤壳下游形状 下游导管直径； 观察者经验
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润湿的膜孔及前进流
小于泡点的压力
气体分子
滤材 通过润湿膜孔的扩散流和气体压力、溶解度/扩散性、 膜孔径、厚度和面积有关。膜孔开放时，流速急剧上升。
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滤膜泡点试验特点
用于精度 <1 um 的滤膜. 最初用于小面积膜片. 而后用于囊式过滤器，滤芯和多支滤芯的
系统 能用以确认滤芯完整性. 在较高的压力和较大的膜面积时，灵敏度
降低.
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泡点类试验
原理：需要一定压力冲破液膜，最初气体大流量 从最大的膜孔流出
推算泡点 (KL)
以流速测量为基础
空气流量/ PSI
KL
所加气体压力, PSI
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前进流(扩散流)试验
用以大膜面积滤芯，准确测定全部扩散流和通过 开 放膜孔的流量*
在滤芯开发过程中，过滤器制造商必须测试泡点 下的多个压力点以确定前进流试验压力
试验压力必须设置为在此压力下扩散流稳定、可重 复及较低，既不会冲破液膜又大到足够检测出微小
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完整性试验检测的滤芯种类?
精度 <1 um的膜式过滤器 一些预过滤器 膜式终过滤器 除菌级膜式过滤器 除病毒膜式过滤器 疏水性气体过滤器 (WIT)
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过滤器完整性检测
泡点试验（常用的） 前进流试验 水浸入试验（疏水性滤器）
联认证的过滤器完全一样 这支滤芯和那些正常生产的滤芯完全一样
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使用完整性试验仪器注意点
试验溶液 压力气源 温度
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试验溶液
标准 "参考" 试验溶液水: 亲水和疏水性过滤器
亲水性过滤器： 疏水性过滤器：
乙醇/水: 疏水性过滤器
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扩散流试验测量
上游体积中的压力保持在试验压力.
通过过滤器的全部气体流量均被测量(在上游检 测或在下游检测，包括扩散流及通过任何开放 膜孔的流量)
在上游检测为保持试验压力所需的气体补充流量 避免了测量带给下游无菌管道的污染
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完整性检测试验步骤
用润湿溶液润湿滤芯或膜片
将气源、电源与完整性检测仪连接，再 与可进行完整性检测的滤壳或夹持器连接
启动完整性检测仪，输入试验程序和数据
将润湿的滤芯或膜片装入滤壳和夹持器中， 完整性检测仪自动进行检测并判定结果
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压力气源
能够使用的气源:
空气 氮气 氩气
不能使用的气源 :
二氧化碳 (化学兼容性) 氧气
(化学反应性)
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温度
试验期间温度变化不大于 1°C 液体温度控制在室温条件下
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自动上游压力衰减试验
提供上游压力并按预设压力增幅增加 测量每一增幅下的压力衰减 (由全部扩散流和开
放膜孔流量引起). 由压力衰减值，按预定程序公式计算压力衰减值
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自动泡点试验
泡点区
由开放膜孔 流量引起的 压力衰减
Integrity Testing 完整性检测
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内容提要
什么是完整性检测 为什么要做完整性检测 完整性检测的滤芯类型 完整性检测说明了什么
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完整性定义
完好的 完全的 未受损坏的
完整性检测试验的目的 是确定滤芯是否完好 不是测量孔径
测试：测定大流量开始时的气体压力 测定结果随测定方法变化
手动泡点 滤芯手动泡点 推算泡点 (KL) 自动测定泡点
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手动膜片泡点试验
装在滤壳中的润湿膜片
空2气 或氮气 气源
压力调节
压力表
观察到的气泡 水漕
不断提高压力直至试验溶液从滤膜上最大膜孔排出， 在下游收集容器中观察到连续气泡
气源
压力表
压力调节
润湿的滤芯
装满水的刻度容器
测量置换 体积
试验压力由一块高灵敏度的压力表控制， 扩散流和通过开放膜孔的流量在下游测量
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自动滤芯完整性检测仪优点
适用于不同规格的滤芯 程序化，功能多 打印结果避免了描述错误 试验重现性提高 上游试验避免了对下游装置的污染
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关于完整性试验的 FDA指南
"前进流、泡点、压力衰减试验 是允许的完整性检测试验"
水浸入试验 - "...将滤芯性能和完整性试验相
关联 ."
U.S. Food and Drug Administration (FDA) June, 1987, Guideline On Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing
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手动滤芯泡点试验装置
气源
压力表 压力调节 装在滤壳中的 已润湿的滤芯
连续气泡
水槽
不断提高压力直至连续气泡在下游出现 包括扩散流和通过开放膜孔的大气流
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手动泡点
优点
限制
适合小膜面积的过滤器
由于扩散误差， 对大面积过滤器灵敏度低
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完整性检测目的
滤芯用户
确认滤芯正确安装 确认滤芯未受损坏 确认滤芯符合制造规格 确保使用效果
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滤芯完整性检测试验类型
破坏性
非破坏性
颗粒挑战 细菌挑战 前进流 压力保持 泡点 水浸入
细菌截留试验对除菌能力是最灵敏的完整性检测试验。非 破坏性的完整性试验是和细菌挑战试验关联的替代性试验
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自动前进流(压力保持/衰减)试验
压力传感装置
测量上游体积 进行压力保持/衰减试验 计算、报告前进流值
试验与上游体积，试验压力和压力衰减/时间有关
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自动前进流(直接流量)试验
质量流量计装置 在上游进行直接的前进流测量 排出了时间因素和以下误差 上游体积测量 压力衰减测量 前进流计算
的变化
* David B. Pall, PDA Annual Meeting, 1973, Bulletin of the Parenteral Drug Association,
Volume 29, No. 4, July-August, 1975
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手动前进流试验装置
完整性检测原理
前进流，压力保持(扩散型)，和泡点试验均基 于下述基本方法：
测量或观察在一种气体压力梯度下， 从已润湿的滤膜一端透过到另一端 的气体体积
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泡点试验原理
基于毛细孔模型 液体表面张力和膜孔润湿接触角度决定膜孔
润湿程度 润湿的膜孔阻碍了气流 在一定的气体压力下，液膜被冲开，最初的
• 在Hydrocorr测试过程当中测定的是折叠过滤器结构尺 寸上被挤压而产生的水流量。这将不会损坏过滤器。
• 和其它可以在设备上运行的测试一样，水流量的完整 性测试方法(HydroCorr)符合FDA关于除菌级滤芯的完 整性测试的要求。HydroCorr的测试结果可以和细菌 挑战实验相关联。
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关于完整性试验的 FDA指南
"实现这一点的途径就是关联过滤器的性能 数据与完整性试验数据."
U.S. Food and Drug Administration (FDA) June, 1987, Guideline On Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing
排污阀
滤壳上游充满水
通大气
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水侵入试验（HydroCorr ）
• HydroCorr测试是基于水在疏水性滤膜表面存在表面 张力和毛细管现象发展出来的。HydroCorr是一种高 度灵敏，不用醇类而根据水流量进行疏水性滤膜完整 性测试的方法。
• 把水压进最大的膜孔所需要的最小压力称为水侵入压 力。进行HydroCorr测试时的压力低于水侵入压力。 对于一个完整的过滤器，将不会有水通过过滤膜而导 致下游污染。另外，由于滤膜没有被润湿所以可以在 完整性测试完后马上投入使用而只需要最少的或不需 要干燥工作。这将降低在生产一批产品时碰到完整性 不合格过滤器的可能性。