洋地黄在治疗慢性心力衰竭中地位的再
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［%， E］ 。上述研究表明， 洋地黄抑制心力衰竭时神经内分泌 高
的恶化。没有证据表明地高辛可使无症状的左室收缩功能 障碍 （’VW- 心功能 2 级） 受益。目前认为， 左心室收缩功能 障碍为主的轻、 中度心力衰竭患者 （不论有无心房颤动） 均应 予洋地黄治疗， 舒张功能障碍为主的心衰及右心衰并房颤者 可考虑给予洋地黄治疗。心力衰竭治疗中使用洋地黄的意 义在于改善症状， 提高生活质量， 但尚无提高存活率和改善 预后的有力证据。 三、 洋地黄制剂和用法 洋地黄制剂中， 地高辛是经过安慰剂对照试验评估和被 美国 L1- 批准可用于慢性心力衰竭治疗的洋地黄制剂中惟 一的药物。目前多采用自开始即用固定的维持量给药方法， 称为维持量疗法， 对于 !# 岁以上或肾功 # & "%B T # & %B =C * 4； 能受损者， 地高辛宜用小剂量 （# & "%B =C 每日 " 次或隔日 " 次） 。必要时， 如为了控制房颤的心室率， 可采用较大剂量 （#&E!B T #&B# =C * 4） ， 但不宜作为窦性心律心力衰竭患者的常
［J， $， !］ 可受益 。停用地高辛则可导致血流动力学和临床情况
水平提高， 从而发挥正性肌力作用。
但是长期以来， 人们对洋地黄治疗心力衰竭的作用过分归因 于正性肌力作用。近年来发现洋地黄的作用部分是与非心 肌组 织 ’( * + ,-./ 酶 的 抑 制 有 关， 副交感传入神经的
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提高了位于左心室、 左心房和右心 ’( ) * + ) ,-./ 酶受抑制， 房入口处、 主动脉弓和颈动脉窦的压力感受器的敏感性， 抑 制性传入冲动的数量增加， 进而使中枢神经系统下达的交感 兴奋性减弱。此外， 肾脏的 ’( ) * + ) ,-./ 酶受抑制， 可减少 肾小管对钠的重吸收， 增加钠向远曲小管的转移， 导致肾脏 分泌肾素减少。 % & 神经内分泌系统的过度激活是促使心力衰竭进入恶 性循环的重要因素。给中,重度心力衰竭患者静脉注射毛花 甙丙或地高辛， 采用微神经电位图直接记录肌肉传出交感神 经冲动的研究表明， 洋地黄有明显的交感神经抑制和外周血
中华心血管病杂志 %##% 年 E 月第 E# 卷第 E 期
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继续教育园地・ ・
洋地黄在治疗慢性心力衰竭中地位的再评价
吕卓人 薛小临 姜馨 唐海波
随机化、 双盲、 安慰剂对照方法， 观察经地高辛合用利尿剂或 血管紧张素转换酶 （ -0I） 抑制剂治疗心功能已稳定的患者 在地高辛中断治疗后的病情变化。结果均显示： 地高辛治疗 中断后可引起血流动力学恶化、 左心室射血分数 （ KHIL） 降 低、 运动耐量下降、 生活质量评分降低， 但恢复地高辛治疗后 症状改善。目前规模最大由 E#% 个中心参与的 12M （ 49C96(@9N
伴窦性心律患者中的使用效果。两试验入选者均为窦性心 律、 左心室收缩功能障碍为主的轻、 中度心力衰竭患者， 采用
作者单位： !"##$" 西安交通大学医学院
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中华心血管病杂志 $""$ 年 + 月第 +" 卷第 + 期
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更加安全。至于血清地高辛浓度的测定， 尚无证据支持该法 可在临床上指导地高辛剂量的选择， 因为地高辛的放免测定 法只有助于洋地黄中毒而非地高辛疗效的评估。 临床试验已证实停用地高辛后可使症状恶化，因此如 病因不能去除， 又无洋地黄中毒， 原则上应长期应用地高辛， 而且地高辛使用方便， 价格低廉， 疗效确切， 安全可靠。地高 辛一般在已使用利尿剂和 567 抑制剂， 但症状仍未控制的 情况下联合应用， 特别推荐用于心力衰竭伴快速心室率的房 颤患者， 尽管! 8受体阻滞剂对控制运动时的心室率更有效。 尽管传统上经常强调洋地黄的不良反应多， 但近来的临床报 告指出大多数心力衰竭患者对地高辛具有良好的耐受性， 地
规治疗方法。 合适的药物剂量是治疗的关键之一。已有证据表明， 较
［!］ 低剂量的地高辛既能改善心力衰竭患者的左室功能 ， 又能
室率的心房颤动患者。一般而言， 急性心力衰竭并非地高辛 的应用指征， 除非伴有快速心室率的心房颤动。急性心力衰 竭应使用其他合适的治疗措施 （常为静脉给药） ， 地高辛仅可 作为长期治疗措施的开始阶段而发挥部分作用。尚不推荐 地高辛用于无症状的左室收缩功能障碍 （9:;5 心功能 / 级） 的治疗。 参 考 文 献
系统的过度激活， 降低交感神经的兴奋性， 增强副交感神经 活性， 是其治疗慢性心力衰竭的重要机制之一。 二、 适应证 洋地黄在心力衰竭合并心房颤动的治疗中， 其使用价值 得到了公认。但对心力衰竭并窦性心律、 左室舒张功能障碍 为主的心力衰竭等， 洋地黄的治疗作用一直存在争议。
［J］ ［B］ 、 研究评价了地高辛在心力衰竭 /FGHI1 F-来自百度文库2-’0I
［$］ 研究 ， 为随机化、 安慰剂对照试验， 9>O?N69C(69;> CA;5< 6A9(@）
洋地黄作为传统的正性肌力药， 已应用于心力衰竭的 治疗 %## 余年， 但对其使用价值及安全性的评价一直存在争 议。近年来， 一批随机化、 对照、 双盲、 大规模、 设计严密的临 床研究提供了大量有力的证据， 为正确评价及应用洋地黄奠 定了基础。 一、 洋地黄治疗心力衰竭的机制 洋地黄是通过抑制心力衰竭心肌 " & 实验室的研究证明， 细胞膜 ’( ) * + ) ,-./ 酶， 使细胞内 ’( ) 水平升高， 促进 ’( ) , 细胞内 0( 0( 交换，
［!， ,］ 高辛的不良反应主要出现在大剂量用药时 。这些观察
结果提示地高辛的治疗量范围 （治疗量与中毒量的比值） 并 非像以往所担忧的那么狭窄。至于长期使用地高辛， 有研究 显示即使血清浓度维持在一般认为的治疗剂量范围内， 但也 有不良的心血管作用。还有研究显示长期应用地高辛可能 增加心肌梗死或猝死的危险性， 而临床上并无典型的洋地黄 中毒的征象。 综上所述， 地高辛是一种有效、 安全、 使用方便、 价格低 廉的， 目前作为心力衰竭治疗的辅助药物。对大部分患者是 有效的， 能改善心力衰竭患者的临床状况， 而且不受基础治 疗的影响。鉴于地高辛对心力衰竭死亡率的下降没有作用， 不存在推迟使用会影响存活率的可能性， 因此地高辛的早期 应用并非必要。建议先使用那些能减少死亡和住院危险的 药物 （567 抑制剂和 ! ， 如果症状改善欠佳， 应 8受体阻滞剂） 及早使用地高辛。如果可以确定患者对 567 抑制剂或 ! 8受 体阻滞剂的反应良好， 并足以控制症状， 此时才能停用地高 辛。如果某患者仅使用地高辛， 则应该加用 567 抑制剂或 8 受体阻滞剂。尽管! 8受体阻滞剂对于控制运动时心室率的 ! 增加可能较为有效， 但地高辛更适宜于心力衰竭伴有快速心
［"］ 管扩张作用 。在任何血流动力学作用出现前， 即可观察到
洋地黄持续地降低交感神经活动。长期口服地高辛的神经 内分泌作用也已得到证实。随机化、 对照、 多中心的 123. （45678 9:;<(=9>? =5@697?>6?A 6A9(@） 研究表明， 心力衰竭患者予 以地高辛 # & %B =C * 4 治疗 $ 个月后， 血浆去甲肾上腺素、 肾素 水平明显下降 （ ! D # & #B） ， 而副交感神经活性指标显著升
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还提示， 即使地高辛血浆浓度在 " # 1 2 $ # " 3( ) ’4 的治疗范围 内， 随血浆地高辛浓度增高， 心力衰竭死亡率增加。目前还 不清楚大剂量地高辛对心力衰竭的治疗是否比小剂量更有
［!， ,］ 效 ； 但是， 可以认为小剂量的地高辛 （" # -$1 2 " # $1 ’( ) *）
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进一步证实了地高辛在窦性心律心力衰竭患者中的应用价 值。该试验观察了 $ P## 例窦性心律 KHIL!# & JBQ 及 RPP 例 窦性心律 KHIL S # & JBQ （舒张功能障碍为主） 的中、 轻度心 力衰竭患者，在常规使用利尿剂和 -0I 抑制剂的基础上加 用地高辛或安慰剂， 随访 %P T BP 个月 （平均 E! 个月） 。结果 显示， 地高辛虽不能降低心力衰竭患者的总死亡率 （ ! U # & P#） ， 但可减缓因心力衰竭恶化而死亡的趋势 （! U ）因其他原因导致死亡轻度增加， 该作用被抵消了） ； 还 # & #$（ 可改善运动耐量及左室功能， 减少患者因心力衰竭加重的住 院率 %PQ （ ! D # & ##"） ； 对 KHIL S # & JBQ 的舒张功能不全者 无不良后果， 其效果与 KHIL! # & JBQ 者相同。上述研究证 实： 地高辛不仅可用于心力衰竭伴窦性心律者， 也可用于舒 张功能不全者。 一系列安慰剂对照试验结果显示， 经 " T E 个月的地高 辛治疗， 可改善中、 轻度心力衰竭患者的症状， 提高生活质 量， 增强心功能和运动耐量， 不论是窦性心律还是心房颤动， 缺血性还是非缺血性心肌病、 是否合并使用 -0I 抑制剂， 均
纠正神经 内 分 泌 异 常。而 当 地 高 辛 剂 量 由 （ " # $" % " # "& ） （" # +, % " # --）’( ) * 时， 左室功能虽进一步增加， ’( ) *增加至
［,］ 但神经内分泌异常及临床症状并未进一步改善 。较大剂
量的地高辛有诱发室性心律失常的倾向
［!］
， ./0 研究的资料
的恶化。没有证据表明地高辛可使无症状的左室收缩功能 障碍 （’VW- 心功能 2 级） 受益。目前认为， 左心室收缩功能 障碍为主的轻、 中度心力衰竭患者 （不论有无心房颤动） 均应 予洋地黄治疗， 舒张功能障碍为主的心衰及右心衰并房颤者 可考虑给予洋地黄治疗。心力衰竭治疗中使用洋地黄的意 义在于改善症状， 提高生活质量， 但尚无提高存活率和改善 预后的有力证据。 三、 洋地黄制剂和用法 洋地黄制剂中， 地高辛是经过安慰剂对照试验评估和被 美国 L1- 批准可用于慢性心力衰竭治疗的洋地黄制剂中惟 一的药物。目前多采用自开始即用固定的维持量给药方法， 称为维持量疗法， 对于 !# 岁以上或肾功 # & "%B T # & %B =C * 4； 能受损者， 地高辛宜用小剂量 （# & "%B =C 每日 " 次或隔日 " 次） 。必要时， 如为了控制房颤的心室率， 可采用较大剂量 （#&E!B T #&B# =C * 4） ， 但不宜作为窦性心律心力衰竭患者的常
［J， $， !］ 可受益 。停用地高辛则可导致血流动力学和临床情况
水平提高， 从而发挥正性肌力作用。
但是长期以来， 人们对洋地黄治疗心力衰竭的作用过分归因 于正性肌力作用。近年来发现洋地黄的作用部分是与非心 肌组 织 ’( * + ,-./ 酶 的 抑 制 有 关， 副交感传入神经的
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提高了位于左心室、 左心房和右心 ’( ) * + ) ,-./ 酶受抑制， 房入口处、 主动脉弓和颈动脉窦的压力感受器的敏感性， 抑 制性传入冲动的数量增加， 进而使中枢神经系统下达的交感 兴奋性减弱。此外， 肾脏的 ’( ) * + ) ,-./ 酶受抑制， 可减少 肾小管对钠的重吸收， 增加钠向远曲小管的转移， 导致肾脏 分泌肾素减少。 % & 神经内分泌系统的过度激活是促使心力衰竭进入恶 性循环的重要因素。给中,重度心力衰竭患者静脉注射毛花 甙丙或地高辛， 采用微神经电位图直接记录肌肉传出交感神 经冲动的研究表明， 洋地黄有明显的交感神经抑制和外周血
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更加安全。至于血清地高辛浓度的测定， 尚无证据支持该法 可在临床上指导地高辛剂量的选择， 因为地高辛的放免测定 法只有助于洋地黄中毒而非地高辛疗效的评估。 临床试验已证实停用地高辛后可使症状恶化，因此如 病因不能去除， 又无洋地黄中毒， 原则上应长期应用地高辛， 而且地高辛使用方便， 价格低廉， 疗效确切， 安全可靠。地高 辛一般在已使用利尿剂和 567 抑制剂， 但症状仍未控制的 情况下联合应用， 特别推荐用于心力衰竭伴快速心室率的房 颤患者， 尽管! 8受体阻滞剂对控制运动时的心室率更有效。 尽管传统上经常强调洋地黄的不良反应多， 但近来的临床报 告指出大多数心力衰竭患者对地高辛具有良好的耐受性， 地
规治疗方法。 合适的药物剂量是治疗的关键之一。已有证据表明， 较
［!］ 低剂量的地高辛既能改善心力衰竭患者的左室功能 ， 又能
室率的心房颤动患者。一般而言， 急性心力衰竭并非地高辛 的应用指征， 除非伴有快速心室率的心房颤动。急性心力衰 竭应使用其他合适的治疗措施 （常为静脉给药） ， 地高辛仅可 作为长期治疗措施的开始阶段而发挥部分作用。尚不推荐 地高辛用于无症状的左室收缩功能障碍 （9:;5 心功能 / 级） 的治疗。 参 考 文 献
系统的过度激活， 降低交感神经的兴奋性， 增强副交感神经 活性， 是其治疗慢性心力衰竭的重要机制之一。 二、 适应证 洋地黄在心力衰竭合并心房颤动的治疗中， 其使用价值 得到了公认。但对心力衰竭并窦性心律、 左室舒张功能障碍 为主的心力衰竭等， 洋地黄的治疗作用一直存在争议。
［J］ ［B］ 、 研究评价了地高辛在心力衰竭 /FGHI1 F-来自百度文库2-’0I
［$］ 研究 ， 为随机化、 安慰剂对照试验， 9>O?N69C(69;> CA;5< 6A9(@）
洋地黄作为传统的正性肌力药， 已应用于心力衰竭的 治疗 %## 余年， 但对其使用价值及安全性的评价一直存在争 议。近年来， 一批随机化、 对照、 双盲、 大规模、 设计严密的临 床研究提供了大量有力的证据， 为正确评价及应用洋地黄奠 定了基础。 一、 洋地黄治疗心力衰竭的机制 洋地黄是通过抑制心力衰竭心肌 " & 实验室的研究证明， 细胞膜 ’( ) * + ) ,-./ 酶， 使细胞内 ’( ) 水平升高， 促进 ’( ) , 细胞内 0( 0( 交换，
［!， ,］ 高辛的不良反应主要出现在大剂量用药时 。这些观察
结果提示地高辛的治疗量范围 （治疗量与中毒量的比值） 并 非像以往所担忧的那么狭窄。至于长期使用地高辛， 有研究 显示即使血清浓度维持在一般认为的治疗剂量范围内， 但也 有不良的心血管作用。还有研究显示长期应用地高辛可能 增加心肌梗死或猝死的危险性， 而临床上并无典型的洋地黄 中毒的征象。 综上所述， 地高辛是一种有效、 安全、 使用方便、 价格低 廉的， 目前作为心力衰竭治疗的辅助药物。对大部分患者是 有效的， 能改善心力衰竭患者的临床状况， 而且不受基础治 疗的影响。鉴于地高辛对心力衰竭死亡率的下降没有作用， 不存在推迟使用会影响存活率的可能性， 因此地高辛的早期 应用并非必要。建议先使用那些能减少死亡和住院危险的 药物 （567 抑制剂和 ! ， 如果症状改善欠佳， 应 8受体阻滞剂） 及早使用地高辛。如果可以确定患者对 567 抑制剂或 ! 8受 体阻滞剂的反应良好， 并足以控制症状， 此时才能停用地高 辛。如果某患者仅使用地高辛， 则应该加用 567 抑制剂或 8 受体阻滞剂。尽管! 8受体阻滞剂对于控制运动时心室率的 ! 增加可能较为有效， 但地高辛更适宜于心力衰竭伴有快速心
［"］ 管扩张作用 。在任何血流动力学作用出现前， 即可观察到
洋地黄持续地降低交感神经活动。长期口服地高辛的神经 内分泌作用也已得到证实。随机化、 对照、 多中心的 123. （45678 9:;<(=9>? =5@697?>6?A 6A9(@） 研究表明， 心力衰竭患者予 以地高辛 # & %B =C * 4 治疗 $ 个月后， 血浆去甲肾上腺素、 肾素 水平明显下降 （ ! D # & #B） ， 而副交感神经活性指标显著升
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还提示， 即使地高辛血浆浓度在 " # 1 2 $ # " 3( ) ’4 的治疗范围 内， 随血浆地高辛浓度增高， 心力衰竭死亡率增加。目前还 不清楚大剂量地高辛对心力衰竭的治疗是否比小剂量更有
［!， ,］ 效 ； 但是， 可以认为小剂量的地高辛 （" # -$1 2 " # $1 ’( ) *）
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进一步证实了地高辛在窦性心律心力衰竭患者中的应用价 值。该试验观察了 $ P## 例窦性心律 KHIL!# & JBQ 及 RPP 例 窦性心律 KHIL S # & JBQ （舒张功能障碍为主） 的中、 轻度心 力衰竭患者，在常规使用利尿剂和 -0I 抑制剂的基础上加 用地高辛或安慰剂， 随访 %P T BP 个月 （平均 E! 个月） 。结果 显示， 地高辛虽不能降低心力衰竭患者的总死亡率 （ ! U # & P#） ， 但可减缓因心力衰竭恶化而死亡的趋势 （! U ）因其他原因导致死亡轻度增加， 该作用被抵消了） ； 还 # & #$（ 可改善运动耐量及左室功能， 减少患者因心力衰竭加重的住 院率 %PQ （ ! D # & ##"） ； 对 KHIL S # & JBQ 的舒张功能不全者 无不良后果， 其效果与 KHIL! # & JBQ 者相同。上述研究证 实： 地高辛不仅可用于心力衰竭伴窦性心律者， 也可用于舒 张功能不全者。 一系列安慰剂对照试验结果显示， 经 " T E 个月的地高 辛治疗， 可改善中、 轻度心力衰竭患者的症状， 提高生活质 量， 增强心功能和运动耐量， 不论是窦性心律还是心房颤动， 缺血性还是非缺血性心肌病、 是否合并使用 -0I 抑制剂， 均
纠正神经 内 分 泌 异 常。而 当 地 高 辛 剂 量 由 （ " # $" % " # "& ） （" # +, % " # --）’( ) * 时， 左室功能虽进一步增加， ’( ) *增加至
［,］ 但神经内分泌异常及临床症状并未进一步改善 。较大剂
量的地高辛有诱发室性心律失常的倾向
［!］
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