血友病治疗中国指南(2020年版)
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血友病治疗中国指南 （2020年版）
背景
背景
✓血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血 友病B两种。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺 乏，分别由相应的凝血因子基因突变所致。
✓为了规范国内同行的诊疗行为以及为有关部门提供政策制定依据，我们先后 制订了相关血友病中国专家共识/指南。
✓血友病B的替代治疗首选基因重组FⅨ制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复 合物（PCC），无上述条件时可选用新鲜冰冻血浆等。每输注1 IU/kg 体重 的FⅨ可使体内FⅨ活性（FⅨ∶C）提高1％，FⅨ在体内的半衰期约为18～ 24 h，要使体内FⅨ保持在一定水平需每天输注1 次。
三、替代治疗的实施
（一）按需治疗和围手术期替代治疗 ✓按需治疗是指有明显出血时给予wenku.baidu.com替代治疗，目的在于及时止血。及时充分
节和肌肉功能为目标的治疗，通常分为以下三种： （1）初级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于第2 次关节出血前及年龄 小于3 岁且无明确证据（查体或影像学检查）证实存在关节病变； （2）次级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于关节有2 次或多次出血后， 但查体和（或）影像学检查没有发现关节病变； （3）三级预防治疗：查体和影像学检查证实存在关节病变后才开始规律性持 续替代治疗。我们建议在发生第一次关节出血或者严重肌肉出血或颅内出血 或其他危及生命的出血即应开始预防治疗。
四、并发症的处理
（一）抑制物的处理 抑制物的处理包括控制出血和清除抑制物。 1. 控制出血：出血包括急性出血、诱导免疫耐受治疗（ITI）中或失败后的出 血以及艾美赛珠单抗治疗中的突破性出血。 （1）大剂量FⅧ/FⅨ：仅限用于低滴度抑制物（≤5 BU/ml）和非高反应型抑制 物（再次输注FⅧ/FⅨ后抑制物滴度＞5 BU/ml）的患者。按1 BU/ml 可中和20 U/kg 外源性FⅧ/FⅨ计算中和体内抗体所需的FⅧ/FⅨ剂量，再加上达到预期 因子水平需额外增加的FⅧ/FⅨ剂量。如果输注后因免疫记忆致抗体滴度升高， 达到高反应型抑制物标准，应改用旁路制剂止血。
三、替代治疗的实施
✓ 关于预防治疗，国际上没有统一的标准方案。 ✓ 最低剂量为英国1976年在血友病A中使用12 IU/kg，每周1 次。目前欧美常用以下三种预防
治疗方案： （1）瑞典Malmö方案（大剂量方案）：每剂25～40 IU/kg，血友病A患者每周3 次，血友病B 患者每周2 次。 （2）荷兰Utrecht 方案（中剂量方案）：每剂15～30 IU/kg，血友病A患者每周3 次，血友病B 患者每周2 次。 （3）加拿大升阶梯方案（仅限血友病A）：每剂50 IU/kg 每周1 次→每剂30 IU/kg 每周2 次→ 每剂25 IU/kg 隔日1 次。 ✓ 有比较研究显示：虽然荷兰的中剂量方案临床结局（包括5 年出血次数和关节评分）稍差于
可同时桥接FⅨa 和FⅩ，使FⅩ在没有FⅧ的情况下得以继续激活，重新恢复 天然的凝血通路。该药在美国和欧盟获批用于合并或不合并FⅧ抑制物的血 友病A患者的常规预防治疗，国内已获批用于血友病A合并FⅧ抑制物患者的 常规预防治疗。 ➢推荐的给药方案为前4 周给予负荷剂量3 mg/kg 每周1 次皮下注射，以快速达 到目标血药浓度，第5 周起给予维持剂量1.5 mg/kg每周1 次。
的按需治疗不仅可以及时止血止痛，更可阻止危及生命的严重出血的发展。 但按需治疗只是出血后治疗，无法阻止重型血友病患者反复出血导致关节残 疾的发生。围手术期替代治疗是指手术前、手术中和手术后进行的替代治疗， 目的在于保证血友病患者手术的顺利实施和手术后的顺利康复。
三、替代治疗的实施
（二）预防治疗 ✓预防治疗是指为了防止出血而定期给予的规律性替代治疗，是以维持正常关
✓近两年来，各种长效凝血因子产品和非因子类产品相继问世，部分产品已经 在我国上市。因此，有必要对于过去的共识/指南进行更新。
✓本指南仅讨论血友病的治疗，着重讨论非手术治疗，关于血友病的诊断、骨 科手术等请参见文献和文献。
✓另外，各种长效凝血因子产品由于国内尚未上市，本指南也暂时不涉及。
一、治疗原则
瑞典的大剂量组，但社会参与度和生活质量两组结果相似，而且中剂量方案明显减少治疗 费用，且并未增加骨关节病变发生，因此从长远来看，其效价比优于大剂量方案。
三、替代治疗的实施
✓基于我国实际情况，目前仍普遍采用的是以下低剂量方案： ➢血友病A：FⅧ制剂10 IU/kg 体重每周2～3 次； ➢血友病B：FⅨ制剂20 IU/kg 体重每周1 次。 ✓非因子类产品的上市彻底改变了血友病A替代治疗模式。 ➢艾美赛珠单抗是一种双特异性单克隆抗体，通过模拟FⅧa 的辅因子功能，
✓血友病患者应该在血友病中心接受综合关怀团队的诊疗与随访。 ✓急性出血时应及早到附近的专业医疗机构接受治疗或者在家庭进行自我注射。
➢ 早期治疗可以减少疼痛、功能障碍以及远期残疾，并显著减少因并发症导 致的住院。
➢ 家庭治疗必须由血友病中心的专业人员密切监管，且只有在患者及其家属 得到充分的教育和培训后才能开始进行。
✓血友病患者应避免肌肉注射和外伤。 ✓原则上禁服阿斯匹林或其他非甾体类解热镇痛药以及所有可能影响血小板功
能的药物。 ✓若有出血应及时给予足量的替代治疗，进行手术或者其他创伤性操作时，应
进行充分的替代治疗。
二、替代治疗的药物选择和给药方法
✓血友病A的替代治疗首选基因重组FⅧ制剂或病毒灭活的血源性FⅧ制剂，无 上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。每输注1 IU/kg 体重的FⅧ可使 体内FⅧ活性（FⅧ∶C）提高2％。FⅧ在体内的半衰期约8～12 h，要使体内 FⅧ保持在一定水平需每8～12 h 输注1 次。
四、并发症的处理
（2）旁路制剂：适用于高滴度抑制物（＞5 BU/ml）的患者或ITI 失败或ITI 治疗中出血的患者。 ✓可供选择的“旁路途径”药物包括基因重组活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）及
PCC。rFⅦa 的使用方法为静脉注射90 μg/kg 每2～4 h 1 次或270 μg/kg 单次 给药。 ✓国外采用活化凝血酶原复合物（aPCC）50～70 IU/kg每12～24 h 1 次，止血 效果与rFⅦa 大致相同。 ✓目前，国内尚无aPCC 供应，建议用PCC 替代，例如国产血源性四因子PCC 50～100 IU·kg-1·d-1。rFⅦa和aPCC 都没有获批用于预防治疗。 ✓西班牙的指南建议rF Ⅶa 90～120 μg/kg 每周3 次或aPCC（85±15）IU/kg 每 周3 次。
背景
背景
✓血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，可分为血友病A和血 友病B两种。前者为凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者为凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺 乏，分别由相应的凝血因子基因突变所致。
✓为了规范国内同行的诊疗行为以及为有关部门提供政策制定依据，我们先后 制订了相关血友病中国专家共识/指南。
✓血友病B的替代治疗首选基因重组FⅨ制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复 合物（PCC），无上述条件时可选用新鲜冰冻血浆等。每输注1 IU/kg 体重 的FⅨ可使体内FⅨ活性（FⅨ∶C）提高1％，FⅨ在体内的半衰期约为18～ 24 h，要使体内FⅨ保持在一定水平需每天输注1 次。
三、替代治疗的实施
（一）按需治疗和围手术期替代治疗 ✓按需治疗是指有明显出血时给予wenku.baidu.com替代治疗，目的在于及时止血。及时充分
节和肌肉功能为目标的治疗，通常分为以下三种： （1）初级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于第2 次关节出血前及年龄 小于3 岁且无明确证据（查体或影像学检查）证实存在关节病变； （2）次级预防治疗：规律性持续替代治疗，开始于关节有2 次或多次出血后， 但查体和（或）影像学检查没有发现关节病变； （3）三级预防治疗：查体和影像学检查证实存在关节病变后才开始规律性持 续替代治疗。我们建议在发生第一次关节出血或者严重肌肉出血或颅内出血 或其他危及生命的出血即应开始预防治疗。
四、并发症的处理
（一）抑制物的处理 抑制物的处理包括控制出血和清除抑制物。 1. 控制出血：出血包括急性出血、诱导免疫耐受治疗（ITI）中或失败后的出 血以及艾美赛珠单抗治疗中的突破性出血。 （1）大剂量FⅧ/FⅨ：仅限用于低滴度抑制物（≤5 BU/ml）和非高反应型抑制 物（再次输注FⅧ/FⅨ后抑制物滴度＞5 BU/ml）的患者。按1 BU/ml 可中和20 U/kg 外源性FⅧ/FⅨ计算中和体内抗体所需的FⅧ/FⅨ剂量，再加上达到预期 因子水平需额外增加的FⅧ/FⅨ剂量。如果输注后因免疫记忆致抗体滴度升高， 达到高反应型抑制物标准，应改用旁路制剂止血。
三、替代治疗的实施
✓ 关于预防治疗，国际上没有统一的标准方案。 ✓ 最低剂量为英国1976年在血友病A中使用12 IU/kg，每周1 次。目前欧美常用以下三种预防
治疗方案： （1）瑞典Malmö方案（大剂量方案）：每剂25～40 IU/kg，血友病A患者每周3 次，血友病B 患者每周2 次。 （2）荷兰Utrecht 方案（中剂量方案）：每剂15～30 IU/kg，血友病A患者每周3 次，血友病B 患者每周2 次。 （3）加拿大升阶梯方案（仅限血友病A）：每剂50 IU/kg 每周1 次→每剂30 IU/kg 每周2 次→ 每剂25 IU/kg 隔日1 次。 ✓ 有比较研究显示：虽然荷兰的中剂量方案临床结局（包括5 年出血次数和关节评分）稍差于
可同时桥接FⅨa 和FⅩ，使FⅩ在没有FⅧ的情况下得以继续激活，重新恢复 天然的凝血通路。该药在美国和欧盟获批用于合并或不合并FⅧ抑制物的血 友病A患者的常规预防治疗，国内已获批用于血友病A合并FⅧ抑制物患者的 常规预防治疗。 ➢推荐的给药方案为前4 周给予负荷剂量3 mg/kg 每周1 次皮下注射，以快速达 到目标血药浓度，第5 周起给予维持剂量1.5 mg/kg每周1 次。
的按需治疗不仅可以及时止血止痛，更可阻止危及生命的严重出血的发展。 但按需治疗只是出血后治疗，无法阻止重型血友病患者反复出血导致关节残 疾的发生。围手术期替代治疗是指手术前、手术中和手术后进行的替代治疗， 目的在于保证血友病患者手术的顺利实施和手术后的顺利康复。
三、替代治疗的实施
（二）预防治疗 ✓预防治疗是指为了防止出血而定期给予的规律性替代治疗，是以维持正常关
✓近两年来，各种长效凝血因子产品和非因子类产品相继问世，部分产品已经 在我国上市。因此，有必要对于过去的共识/指南进行更新。
✓本指南仅讨论血友病的治疗，着重讨论非手术治疗，关于血友病的诊断、骨 科手术等请参见文献和文献。
✓另外，各种长效凝血因子产品由于国内尚未上市，本指南也暂时不涉及。
一、治疗原则
瑞典的大剂量组，但社会参与度和生活质量两组结果相似，而且中剂量方案明显减少治疗 费用，且并未增加骨关节病变发生，因此从长远来看，其效价比优于大剂量方案。
三、替代治疗的实施
✓基于我国实际情况，目前仍普遍采用的是以下低剂量方案： ➢血友病A：FⅧ制剂10 IU/kg 体重每周2～3 次； ➢血友病B：FⅨ制剂20 IU/kg 体重每周1 次。 ✓非因子类产品的上市彻底改变了血友病A替代治疗模式。 ➢艾美赛珠单抗是一种双特异性单克隆抗体，通过模拟FⅧa 的辅因子功能，
✓血友病患者应该在血友病中心接受综合关怀团队的诊疗与随访。 ✓急性出血时应及早到附近的专业医疗机构接受治疗或者在家庭进行自我注射。
➢ 早期治疗可以减少疼痛、功能障碍以及远期残疾，并显著减少因并发症导 致的住院。
➢ 家庭治疗必须由血友病中心的专业人员密切监管，且只有在患者及其家属 得到充分的教育和培训后才能开始进行。
✓血友病患者应避免肌肉注射和外伤。 ✓原则上禁服阿斯匹林或其他非甾体类解热镇痛药以及所有可能影响血小板功
能的药物。 ✓若有出血应及时给予足量的替代治疗，进行手术或者其他创伤性操作时，应
进行充分的替代治疗。
二、替代治疗的药物选择和给药方法
✓血友病A的替代治疗首选基因重组FⅧ制剂或病毒灭活的血源性FⅧ制剂，无 上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。每输注1 IU/kg 体重的FⅧ可使 体内FⅧ活性（FⅧ∶C）提高2％。FⅧ在体内的半衰期约8～12 h，要使体内 FⅧ保持在一定水平需每8～12 h 输注1 次。
四、并发症的处理
（2）旁路制剂：适用于高滴度抑制物（＞5 BU/ml）的患者或ITI 失败或ITI 治疗中出血的患者。 ✓可供选择的“旁路途径”药物包括基因重组活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）及
PCC。rFⅦa 的使用方法为静脉注射90 μg/kg 每2～4 h 1 次或270 μg/kg 单次 给药。 ✓国外采用活化凝血酶原复合物（aPCC）50～70 IU/kg每12～24 h 1 次，止血 效果与rFⅦa 大致相同。 ✓目前，国内尚无aPCC 供应，建议用PCC 替代，例如国产血源性四因子PCC 50～100 IU·kg-1·d-1。rFⅦa和aPCC 都没有获批用于预防治疗。 ✓西班牙的指南建议rF Ⅶa 90～120 μg/kg 每周3 次或aPCC（85±15）IU/kg 每 周3 次。