老年射血分数保留的心力衰竭的最新研究进展

老年射血分数保留的心力衰竭的最新研究进展

中国现已快速步入老龄化社会，预计2050年中国60岁以上老年人将达31%，老年HF-PEF的患者不断增多，目前研究该类疾病与收缩功能减弱的心衰有着相似的不良预后。此文对HF-PEF的流行病学、诊断、病理生理学机制、治疗等方面的研究进展给予综述：

1流行病学

据左心室射血分数（LVEF），心衰可分为LVEF降低的心衰（heart failure with reduced left ventricular ejectionfraction，HF-REF）和LVEF保留的心衰（HF-PEF）[1]。流行病学研究表明，超过半数的心衰患者为HF-PEF患者，且患病率仍在增加[2，3]。HF-PEF以老年人、女性多见；与HF-REF相比，高血压患者多见，而既往患心肌梗塞者少见[4]。冠心病、高血压、心房颤动、糖尿病可加重HF-PEF 病情[5]。

2诊断

有关HF-PEF的诊断标准中，影响较大的包括三个指南，分别是：欧洲心脏病学会（ESC）急性/慢性心力衰竭诊断治疗指南（2012年）[6]、美国心脏病学会基金会/美国心脏病协会（ACCF/AHA）心力衰竭管理指南（2013年）[7]、中

国心力衰竭诊断和治疗指南（2014年），三个指南对HF-PEF 的认识趋于一致。我国的最新心衰指南中指出HF-PEF的诊断标准如下[1]：

2.1主要临床表现①有典型的心衰症状和体征；②LVEF 正常或轻度下降（≥45%），并且左心室不扩大；③有相关的结构性心脏病存在证据（例如左心室肥厚、左心房扩大）和（或）舒张功能不全；④超声心动图检查无心瓣膜病，并且排除心包疾病、肥厚型心肌病、限制型（浸润性）心肌病等。另指出：考虑治疗、预后等方面，将LVEF>50%作为临床诊断标准可能更好[1]。

2.2其他BNP或NT-proBNP的测定具有参考价值，但尚存在争论。指南建议BNP/ NT-proBNP作为慢性心衰的常规检查：BNP?35 ng/L，NT-proBNP?125ng/L 时不支持慢性心衰，也可作为评估预后的指标[1]。

在临床实际工作中，需要注意一些问题，如心脏彩超诊断的特异性低，近期有研究显示：通过应变成像（Strain Imaging）技术测定219例HF-PEF患者，发现有许多均存在潜在的收缩功能障碍[8]。所以，需要有更客观的检查方法用于HF-PEF的诊断，尤其是有呼吸困难症状的老年患者。在老龄患者中，心室僵硬度的增加往往伴随着血管的硬化，HF-PEF患者的LVEF随着时间，也逐渐出现下降[9]。

3病理生理机制

HF-PEF的发生是个复杂的过程，其病理生理机制尚不明确。目前认为主要包括心室壁僵硬度增加和心室主动松弛能力受损，导致舒张末期压增高，发生心衰[1]。心肌僵硬度增加包括细胞外成分的改变（如纤维化），也包括心肌细胞自身的改变[10]。值得注意的是左心室僵硬和舒张功能障碍只是HF-PEF的重要成分，而不是全部，心血管危险因素之间的相互作用，并存的内科疾病，共同促进内皮功能障碍、心脏血管硬化、舒张功能障碍等。近年来，一些临床研究提示新的病理生理学机制，现介绍如下：

3.1轻度炎症、内皮功能障碍，可以增加活性氧的产生，损伤一氧化氮（NO）生物利用度，对心脏结构和功能有不利影响，可能与HF PEF的演变与发展有关。

3.2肌联蛋白（Titin）Titin是一个巨大的骨架结构蛋白，在心肌被动弹性功能方面起分子弹簧的作用。收缩时储存能量，放松时释放能量。僵硬的Titin增加舒张心肌细胞的僵硬度。研究发现：HF-REF和HF-PEF两组之间Titin亚型表达是不同的，HF-PEF患者的N2BA/N2B比值的减小。

蛋白激酶A或蛋白激酶G可以磷酸化N2B亚单位，进而减小心肌细胞静息状态的僵硬度。环磷酸鸟苷（cGMP）可激活蛋白激酶G，因此增加cGMP水平可能降低HF-PEF 心肌僵硬度。这个结论为HF-PEF的治疗提供了一条新途径。目前通过该途径发挥作用的成分主要包括两种：磷酸二酯酶

-5抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）。PDE5抑制剂可抑制cGMP水解，提高其水平，减少心肌细胞僵硬度；sGC 是NO 信号通路中的关键酶，sGC 在NO 的激活下催化GMP 转化成cGMP，口服活性的可溶性鸟

4治疗

目前，尚无特异性的干预手段，治疗重在控制基础病因、合并症。常规治疗方法包括控制血压、房颤、冠心病等原发心血管疾病，降低发病率，如有容量负荷过重的症状，可应用利尿剂对症治疗。现就近来的药物研究进展举例如下：

4.1螺内酯TOPCAT 研究是大规模的临床试验，验证螺内酯对HF-PEF患者的疗效，入选3445名HF-PEF患者，随机分成螺内酯治疗组和安慰剂对照组，近期该项研究结果揭晓：在射血分数保留的心衰患者，螺内酯治疗没有显著减少因心血管原因死亡、心脏骤停、住院治疗的主要复合终点。

4.2西地那非西地那非属于磷酸二酯酶-5抑制剂，理论上可通过抑制cGMP水解，增加cGMP含量，激活蛋白激酶G，减少心肌细胞僵硬度。但目前的研究并未显示出明显优势。现举例如下：

一项研究纳入患肺动脉高压、新发呼吸困难且LVEF≥50%的44例患者，发现，西地那非可降低LV壁厚，LV质量指数（LVMI），二尖瓣血流舒张期压力下降时间，等容舒张时间和E/E′比。

另有研究（RELAX 研究）纳入216例心衰患者，NYHAII类-IV，左室射血分数>50%，分为对照组和西地那非干预组，随访24w，主要观察终点是6min步行距离、最大氧耗量等。24w后，观察西地那非和安慰剂组之间并无显著差异。

总之：目前研究尚未发现持续有效的药物。基于HF-PEF 的主要病理生理机制和确定所处疾病的发展阶段，仍然是应对HF-PEF的最佳治疗策略。5现状和预后评估寻找针对HF-PEF的有效的诊断和最佳治疗仍是目前面临的巨大挑战，在临床实践工作中存在一定程度的误区。近期有研究提示：通过"心肌灌注成像和负荷超声心动图"等检查发现，呼吸困难患者发生心肌缺血事件的比例较典型心绞痛患者明显减低，与此同时，呼吸困难患者和胸痛患者相比，有较高的全因死亡率（死亡率4.9% vs 2.3%），因此，非缺血性病因可能是在呼吸困难的患者发生不良事件的发生率较

高的原因，需积极寻找其潜在的危险因素，综合治疗，改善预后。

总之：通过药理学、检测技术、信号通路等研究，更好地阐明HF-PEF相关的病理生理机制，进行心衰的诊断、危险分层。最终促进更有效的个体化治疗，仍是目前HF-PEF 诊治过程中的重要方向。

参考文献：