TOC测定清洁方法验证方案.doc
清洁验证toc取样方法
清洁验证toc取样方法引言在进行数据分析的过程中，为了保证数据的可靠性和准确性，常常需要进行数据清洁工作。
数据清洁是一个繁琐的过程，需要检查数据的完整性、一致性、去除异常值等。
其中，toc（Table of Contents）取样方法是一种常用的检查数据完整性的方法。
toc取样方法toc取样方法，顾名思义，是通过检查数据的目录结构来验证数据的完整性。
在进行toc取样之前，首先需要将数据按照一定的规则整理成目录结构。
通常情况下，目录结构可以是文件夹之间的层级关系，也可以是表格中的行列关系等。
toc取样方法主要包括以下几个步骤：步骤一：整理数据将待验证的数据按照一定的规则整理成目录结构，如文件夹之间的层级关系，或者表格中的行列关系。
确保数据的每个维度都能够在目录结构中找到对应的位置。
步骤二：生成toc根据整理好的目录结构，生成toc（Table of Contents）文件。
toc文件是一个索引文件，记录了数据的目录结构和对应的文件名或者表格中的行列名。
步骤三：检查toc检查生成的toc文件，并与实际的数据进行比对。
确保toc文件中的目录结构和实际数据的目录结构一致，以此验证数据的完整性。
子步骤一：目录结构一致性检查对比toc文件中的目录结构和实际数据的目录结构，检查是否一致。
比对的方式可以是逐级对比，或者使用计算哈希值等方式。
子步骤二：文件名或行列名验证对比toc文件中的文件名或行列名和实际数据中的文件名或行列名，检查是否一致。
比对的方式可以是逐个比对，或者使用正则表达式等方式。
步骤四：处理异常值如果在进行toc取样的过程中发现数据的目录结构或者文件名行列名不一致，说明数据存在异常值或者缺失值。
此时需要进行相应的处理，如删除异常值，补充缺失值等。
步骤五：记录日志在进行toc取样的过程中，应该及时记录下检查结果和处理措施。
这样可以方便后续跟踪和分析，也可以提供数据清洁的可证明性。
结论通过toc取样方法可以有效验证数据的完整性，确保数据的可靠性和准确性。
擦拭法回收率(TOC)验证方案
擦拭法回收率（TOC）验证方案起草：______________ 起草日期：年月日审核：______________ 审核日期：年月日批准：______________ 批准日期：年月日目录1.概述2.验证范围及目的3.验证小组4.风险评估5.验证前准备6.验证内容7.验证结果与评价8.验证周期9.批准10.附件1.概述1.1验证背景目前公司在进行清洁验证时使用到棉签擦拭法（TOC）检测残留。
为了保证检验结果的准确性、可靠性，现针对擦拭法（TOC）回收率进行验证，以证明所采用的方法适合清洁验证检查。
可接受标准：回收率≥70%；，RSD≤10%；步骤：①准备1块300mm*300mm的平整光洁的不锈钢板；②在钢板上用钢锥划出200mm*200mm的区域每隔100mm划线形成16块50mm*50mm的方块；③配制TOC值为32mg/L的原料水溶液定量装入喷雾器；④将约10ml溶液尽量均匀地喷在200mm*200mm的区域内；⑤根据实际喷出的溶液量计算单位面积上的原料量约20ug/100mm2；⑥自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板；⑦用注射用水润湿棉签按擦拭取样方法擦拭钢板每一方块，每块换一根棉签，在钢板上取均布的8个方块；⑧将棉签分别放入TOC专用瓶中，定量加入40ml注射用水，加盖，轻摇，放置10min，使物质溶出，取空白棉签相同操作作为空白溶液；⑨使用TOC分析仪测定此棉签擦拭水样的TOC值；⑩计算擦拭回收率。
1.2验证记录填写注意事项1）文件记录的填写按照《检验数据及记录管理规程》进行记录和填写。
2）在验证过程中如果发现对验证无影响的错别字、排版错误，可由相关验证人进行修改，并签上姓名和日期。
3）每项验证均应由专业人员完成，完成后需签上姓名及日期。
4）验证完成后，各部门/车间应在报告接收后五个工作日内将所负责的项目填写完成经上一级负责人检查无误后提交至验证专员处(检验部在检验结果出具并接收报告后计算)，由验证专员及验证小组组长组织完成最终报告并报批，报告应在验证结束后十个工作日内完成。
清洁验证新方法—TOC法
清洁验证新方法—TOC法中药提取车间、中药制剂车间，以及共线生产多个品种的生产设备，为了保证最大限度降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险，根据GMP（2010年版）的要求，必须要制定共线生产设备清洗验证方案。
由此可见清洁验证的重要性。
对容易擦拭且表面平整的设备，采用棉签擦拭法；对不易擦拭取样的设备及管路，采用淋洗法。
根据设备的具体情况，确定可操作的清洗方法，要根据不同的清洗方法，通过测定微生物限度和总有机碳确定残留污染物的限度。
设备清洗使用擦拭法进行清洗验证的，相应的残留物检查，使用棉签擦拭法进行采集检查试样，加总有机碳检查用水溶解稀释后测定总有机碳；设备清洗使用淋洗法进行清洗验证的，相应的残留物检查，采集淋洗液作为检查试样测定总有机碳。
通过验证该分析方法的系统适用性、线性、准确度、重复性，确认该方法适合于设备清洗验证的检测要求，取样回收率验证取样方法的有效性。
验证目的通过TOC法的验证，确保该方法能够准确可靠地检测出共线生产设备清洗后的残留的污染物，能够符合预期的限度标准。
这是每一位制药行业的同仁都需要注意的。
验证范围适用于中药提取车间、中药制剂车间等共线生产相关设备清洗后，采集样品的TOC 测定方法的验证。
所以，TOC方法进行清洁验证，在医药和生物制药行业里，到底应该怎样定义呢？◆根据清洁过程而非产品简化验证方法；◆快速评估清洁过程的清洁能力；◆通过擦拭和淋洗取样法，优化关键清洁参数（TACT，即温度、动作、浓度与时间）；◆估量最坏的情形以及成分复杂的化合物，例如清洁剂；◆加快产品更换速度，更好地按计划生产。
TOC法的独特优势对于TOC法来说，将有机物设为专属物质时，无论其来源是产品、清洁剂、化学品、溶剂，还是副产物及微生物污染，要判断出任何残留物质是否存在，都能够地很好完成这一任务。
只要其分子结构中包含碳，就能够检测出任何的活性制药成分或者清洁用的残留物质。
而检测结果必须低于目标化合物物的限度，提高了清洁验证的严格性。
伤风停胶囊生产设备清洁验证检验方法（TOC法）验证
伤风停胶囊生产设备清洁验证检验方法（TOC法）验证摘要：TOC测定法（简称总有机碳测定），是一种非专属性分析方法，可将所有的物料、清洁剂、降解副产物、目标产物统统归结于目标产物，灵敏度高（可检测到1ppb），效率高，能够解决HPLC及GC检出限、定量限不能满足的问题。
关键词：TOC；方法验证清洁验证的检验方法验证是通过验证既定的检验分析方法的参数（定量限/检测限、精密度、准确度、线性/范围、样品溶液稳定性、系统适用性等内容），证明采用的检验分析方法适合清洁残留物限度相应的检测要求，确保所采用的检验方法能够可靠有效地控制残留物，准确评价设备的清洁效果，证明清洁程序的有效。
本清洁验证方法学验证通过对检验方法（TOC测定法）的系统适用性进行验证，保证TOC测定仪的准确度和灵敏度；通过回收率试验，验证取样过程的回收率和重现性，确保取样过程的回收率和重现性达到预定要求。
1.检测限度的确定1.1 检测限度的计算：伤风停胶囊生产设备表面化学残留可接受限度标准，通过浓度限度（10ppm）方法计算。
以10ppm为标准计算单位面积的残留量。
假设残留物均匀分布在设备内表面。
计算过程：10ppm=10μg/ml≌10mg/kg=10×10-6共线品种最小生产批量B：630kg则：每批残留物总量=630×10×10-6=630kg×10×10-6=6300mg表面残留物限度L=每批残留物总量/S，设备表面S =390080.72cm2，安全因子F=2，则表面残留物限度L=6300÷390080.72÷2=0.008075×103=8.075μg/cm2，从伤风停胶囊设备清洁验证限度计算—以浓度限度10×10-6（10ppm）计算的结果客观分析，采用以浓度限度10×10-6（10ppm）计算方法作为伤风停胶囊生产清洁验证的限度计算方法，其限度8.075μg/cm2作为伤风停胶囊生产清洁验证的标准限度。
药品清洁验证中用到的TOC法
药品清洁验证中的新方法—TOC法TOC法2005年美国食品药品管理局（USFDA）指出，在医药行业使用TOC方法来检测清洁过程后的残留物是可行的。
然而自1993年开始，制药行业一直以来都使用产品专属性方法（HPLC，ELISA）来检测残留物，所以如何使用TOC方法建立一个完整简便的清洁验证规程呢？制药行业的小伙伴们，也许都想要对TOC法有一个系统深入的了解。
TOC法中国2010年新版GMP要求所有制药企业需要对生产设备进行清洁验证，总有机碳TOC （Total Organic Carbon）分析是非常适用于清洁验证的分析方法。
与传统的HPLC方法相比较，TOC法的灵敏度更高，对于少数不溶于水的有机化合物也能检测到。
而且验证过程简单方便，无需设置其他参数。
验证概述中药提取车间、中药制剂车间，以及共线生产多个品种的生产设备，为了保证最大限度降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险，根据GMP（2010年版）的要求，必须要制定共线生产设备清洗验证方案。
由此可见清洁验证的重要性。
对容易擦拭且表面平整的设备，采用棉签擦拭法；对不易擦拭取样的设备及管路，采用淋洗法。
根据设备的具体情况，确定可操作的清洗方法，要根据不同的清洗方法，通过测定微生物限度和总有机碳确定残留污染物的限度。
设备清洗使用擦拭法进行清洗验证的，相应的残留物检查，使用棉签擦拭法进行采集检查试样，加总有机碳检查用水溶解稀释后测定总有机碳；设备清洗使用淋洗法进行清洗验证的，相应的残留物检查，采集淋洗液作为检查试样测定总有机碳。
通过验证该分析方法的系统适用性、线性、准确度、重复性，确认该方法适合于设备清洗验证的检测要求，取样回收率验证取样方法的有效性。
TOC法验证目的通过TOC法的验证，确保该方法能够准确可靠地检测出共线生产设备清洗后的残留的污染物，能够符合预期的限度标准。
这是每一位制药行业的同仁都需要注意的。
验证范围适用于中药提取车间、中药制剂车间等共线生产相关设备清洗后，采集样品的TOC测定方法的验证。
toc清洁验证方法学验证方案
toc清洁验证方法学验证方案TOC清洁验证方法学验证方案一、目的本方案的目的是验证TOC清洁验证方法对样品中有机污染物的去除效果，确保样品经过清洁方法处理后，TOC测定结果准确可靠。
二、原理总有机碳（TOC）分析是一种用于检测样品中有机碳含量的方法。
在清洁验证中，TOC分析可用于评估清洁效果，确保设备或物品在清洁后有机碳污染物的残留量在可接受的范围内。
三、试验材料与设备1. 清洁试剂：纯水、氧化剂（例如过氧化氢）、氢酸、乙醚等。
2. 试样：具有已知有机污染物含量的样品。
3. TOC测定仪器：例如TOC分析仪。
4. 温度控制设备：例如恒温水槽。
四、操作步骤1. 准备清洁试剂和设备，确保TOC分析仪校准良好。
2. 将已知有机污染物含量的试样进行标记，并记录初始的TOC值。
3. 将试样分成若干组，每组分别进行不同的清洁处理。
例如，一组采用纯水清洁，另一组采用氧化剂和氢酸混合液清洁等。
4. 对每组试样进行清洁处理，并控制适当的温度。
例如，在恒温水槽中加热清洁试剂和试样。
5. 清洁完成后，将每组试样冷却至室温，然后使用TOC分析仪测定其TOC 值。
6. 比较各组试样的TOC值，分析清洁效果。
7. 根据实验结果，评估清洁方法的可靠性和适用性。
五、结果分析1. 计算各组试样的TOC去除率，以评估清洁效果。
2. 将实验结果与预期限度进行比较，判断清洁方法是否符合要求。
3. 分析实验结果，总结清洁验证方法学验证的结论。
六、注意事项1. 在进行实验前，应确保所有试剂和设备符合质量要求，并经过校准和检查。
2. 在实验过程中，应严格控制温度、浓度等参数，以确保实验结果的准确性和可靠性。
3. 在实验结束后，应对所有设备和试剂进行适当的清洁和维护，以确保其长期性能和稳定性。
TOC测定清洁方法验证方案设计
TOC测定清洁方法验证方案设计TOC（Total Organic Carbon，全有机碳）测定是一种广泛应用于水质分析、环境监测和制药工业中的一种分析方法。
在实验室中进行TOC测定时，为确保结果的准确性和可靠性，必须对测定过程中的清洁方法进行验证。
本文将对TOC测定清洁方法验证方案进行设计，以保证实验数据的准确性和稳定性。
一、清洁方法验证的必要性在TOC测定中，水样接触的各种设备和试剂均可能造成污染并引入有机碳，从而影响测定结果的准确性。
因此，确保实验设备和试剂的洁净和无污染至关重要。
清洁方法的验证是评估清洁过程的有效性，以确保清洁后的设备和试剂不会对测定结果产生影响。
1.实验条件（1）实验室环境：确保实验室处于洁净状态，避免灰尘、化学污染物等对实验设备和试剂产生污染。
（2）实验设备和试剂：包括TOC仪器、玻璃仪器、瓶瓶罐罐等清洁工具，以及使用的试剂和溶剂。
2.清洁方法验证步骤（1）预清洁：使用洁净的水、无害清洁剂等对实验设备和试剂进行初步清洁，去除表面污垢。
（2）清洁：使用去离子水、有机溶剂等对设备和试剂进行彻底清洁，确保无污染。
（3）验证：对清洁后的设备和试剂进行验证，包括使用洁净水、空白试剂等进行测试。
（4）记录：记录清洁方法、验证结果等信息，以备查。
如发现不合格情况，应及时解决并重新进行验证。
3.清洁方法验证参数（1）TOC测定结果：使用清洁后的设备和试剂进行TOC测定，比较不同情况下的测定结果。
（2）空白试剂检测：使用洁净水、无机标准溶液等进行TOC测定，评估试剂本身的有机碳含量。
（3）系统灵敏度：对实验系统的灵敏度进行检测，以评估清洁方法对测定结果的影响。
4.清洁方法验证结果通过以上步骤的验证，可以评估清洁方法的有效性和可靠性，从而确定实验设备和试剂是否达到了清洁要求。
如果发现问题，应及时解决并重新进行清洁验证。
总之，TOC测定清洁方法验证是保证实验数据准确性和可靠性的重要环节，必须合理设计验证方案并认真执行。
TOC测定清洁方法验证的方案.doc
方案名称： TOC测定清洁方法验证方案方案登记号：MVa-P0012-00****制药有限公司验证方案目录1.验证方案审批 (3)2.验证概述 (4)3.验证目的 (4)4.验证范围 (4)5.验证日期 (4)6.验证组织及职责分工及资格确认 (4)7.验证用仪器及校正 (5)8.设备清洗残留微检查（总有机碳测定）方法验证准备 (5)9.系统适用性实验 (6)10.线性 (7)11.准确度 (7)12 重复性 (8)13棉签擦拭法取样回收率试验 (9)14 淋洗法取样回收率试验 (10)15 验证过程偏差分析 (11)16 验证结论与综合评价 (11)17.再验证 (11)1.验证方案审批起草：审核：批准：2.验证概述我公司中药提取车间、中药制剂车间，生产设备共线生产多个品种。
为保证最大限度降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险，我公司根据GMP（2010年版）的要求，制定共线生产设备清洗验证方案。
根据设备的具体情况确定可操作的清洗方法（如淋洗法，擦拭法等），并根据不同的清洗方法，通过测定微生物限度和总有机碳确定残留污染物的限度。
设备清洗使用擦拭法进行清洗验证的，相应的残留物检查，采使用棉签擦拭法进行采集检查试样，加总有机碳检查用水溶解稀释后测定总有机碳；设备清洗使用淋洗法进行清洗验证的，相应的残留物检查，采集淋洗液作为检查试样测定总有机碳。
通过验证该分析方法的系统适用性、线性、准确度、重复性，确认该方法适合于设备清洗验证的检测要求，取样回收率验证取样方法的有效性。
3.验证目的通过方法验证，确保该方法能够准确可靠的检测出共线生产设备清洗后的残留的污染物符合预期的限度标准。
4.验证范围本方案适用于中药提取车间、中药制剂车间等共线生产相关设备清洗后，采集样品的TOC测定方法的方法验证。
5.验证日期6.验证组织及职责分工及资格确认的工作能力，并经过质量管理部负责人签字认可后方可进行验证工作。
7.验证用仪器及校正7.1验证用仪器验证工作开始前应准备好验证所需的仪器仪表，这些仪器仪表必须经过校验并且在有效期内，否则不能用于验证工作。
清洁验证（TOC法）
清洁验证（TOC法）中药提取车间、中药制剂车间，以及共线生产多个品种的生产设备，为了保证最大限度降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险，根据GMP（2010年版）的要求，必须要制定共线生产设备清洗验证方案。
由此可见清洁验证的重要性。
点击图片，查看详情对容易擦拭且表面平整的设备，采用棉签擦拭法；对不易擦拭取样的设备及管路，采用淋洗法。
根据设备的具体情况，确定可操作的清洗方法，要根据不同的清洗方法，通过测定微生物限度和总有机碳确定残留污染物的限度。
设备清洗使用擦拭法进行清洗验证的，相应的残留物检查，使用棉签擦拭法进行采集检查试样，加总有机碳检查用水溶解稀释后测定总有机碳；设备清洗使用淋洗法进行清洗验证的，相应的残留物检查，采集淋洗液作为检查试样测定总有机碳。
通过验证该分析方法的系统适用性、线性、准确度、重复性，确认该方法适合于设备清洗验证的检测要求，取样回收率验证取样方法的有效性。
验证目的通过TOC法的验证，确保该方法能够准确可靠地检测出共线生产设备清洗后的残留的污染物，能够符合预期的限度标准。
这是每一位制药行业的同仁都需要注意的。
验证范围适用于中药提取车间、中药制剂车间等共线生产相关设备清洗后，采集样品的TOC测定方法的验证。
所以，TOC方法进行清洁验证，在医药和生物制药行业里，到底应该怎样定义呢？◆根据清洁过程而非产品简化验证方法；◆快速评估清洁过程的清洁能力；◆通过擦拭和淋洗取样法，优化关键清洁参数（TACT，即温度、动作、浓度与时间）；◆估量最坏的情形以及成分复杂的化合物，例如清洁剂；◆加快产品更换速度，更好地按计划生产。
TOC法的独特优势对于TOC法来说，将有机物设为专属物质时，无论其来源是产品、清洁剂、化学品、溶剂，还是副产物及微生物污染，要判断出任何残留物质是否存在，都能够地很好完成这一任务。
只要其分子结构中包含碳，就能够检测出任何的活性制药成分或者清洁用的残留物质。
而检测结果必须低于目标化合物物的限度，提高了清洁验证的严格性。
清洁验证中的TOC分析
专属性时展系数选择 类型
外用药物 口服药物 注射剂、眼科药物 研发新产品
保险系数选择 1/10 ～ 1/100 1/100 ～ 1/1000 1/1000 ～ 1/10，000 1/10.000 ～ 1/100，000
通常的取样方法有两种，即擦拭法 和淋洗法。在可以直接接触的设备表面 使用擦拭法，对于很难接触的设备部位， 例如无法拆开的管道等位置，可以考虑 使用淋洗法。在使用擦拭法时，容易受 到擦拭棉签本身溶解的干扰。由于专用
充填系统中，经过理论值—实测值的比 监控，辅助的监测光栅能够对分选的准 助压片机操作者完成压片机的启动、调
较后，当检测结果超出了规定的极限值 确性进行监测。
试和出现故障时的故障诊断。在医药产
（T1 和 T2 是不合格的），会对压片机进
品 生 产 企 业 中， 好 的 软 件 系 统 还 应 符
行调整。这样一来，整个调节回路也是
洗和保存，避免碳污染，影响实测结果。
表 2 棉签耐用性比较
类别
包衣罐内壁
自制棉球采样法
90 ppm
专用棉签擦拭法 0.58 ppm
化料罐内部 210 ppm 3.44 ppm
同批次）测得的 TOC 值，进行 SPC 分析， 可以得到该浓度水平下的 TOC 样本均 值 XTOC，及测试的标准偏差 σ。计算
● 保持药品制剂设备的清洁是有效 防 止 污 染 和 交 叉 污 染， 保 证 药 品 质量的重要举措。清洁验证是可证明用 于直接与产品接触的设备表面的清洁程 序具有再现性和有效性的书面证据，其 实施情况也已成为国内外 GMP 认证及 FDA 认证检查的重点关注项目。鉴于中 药制剂产品具有成分复杂、有关成分含 量难以测定、杂质不易检出、毒理学研 究数据少的特点，中药制剂企业在开展 清洁验证中，常面临选择目标化合物及 合适的分析方法的难题。
TOC清洁方法验证
1.目的通过对TOC清洁验证方法的专属性、准确度与精密度、线性、检测限和定量限、回收率（棉签擦拭法）进行验证，从而确定利用TOC进行清洁验证方法检验的可靠性。
通过TOC进行清洁方法的验证，其专属性好，准确度为-1.1%，检测限为2.88ppb、定量限为9.60ppb，在250ppb、500ppb、750ppb浓度范围内线性关系好，R为0.99999，棉签擦拭的平均回收率为81.6%。
2.相关标准品和检测材料蔗糖对照品溶液、无水葡萄糖、棉签、不锈钢镊子、钢板、具塞试管等2.2 检测设：TOC检测仪3.准确度以浓度为500ppb的蔗糖为对照溶液测定其准确度。
4.精密度取浓度为500ppm的蔗糖对照溶液连续测定3次，5.线性取浓度为250ppb、500ppb、750ppb的蔗糖对照溶液、由仪器设定自动扣除空白后的检测结果，进行线性分析结果如下：以三个浓度对应测定值做线性方程：y = 1.00200 x - 6.00000R 2 = 0.9999901002003004005006007008000100200300400500600700800浓度（μg/mL）峰面积6.1检测限（LOD ）LOD=3×0.96ppb=2.88ppb ；定量限（LOQ ）LOQ=10×0.96ppb=9.60ppb7.棉签擦拭法的回收率 7.1含C 储备液的配制以无水葡萄糖为原料，配制含C 为100ppm 的储备液，配制方法：取无水葡萄糖25mg ，用纯化水溶解，并稀释至100ml 。
取样量为25mg 。
含C 浓度计算方法：m(mg) ×72g/mol 25mg ×72g/mol计算公式=--------------------------- =------------------=100ppm 180g/mol ×100ml 180g/mol ×100ml 7.2不锈钢板的擦拭方法取1个棉签，用一面按下图所示，擦拭11道。
总有机碳TOC法在清洁验证中的应用
总有机碳TOC 法在清洁验证中的应用一、TOC 用于清洁验证优点：1、比HPLC 法检测速度更快，操作更简单；2、属于非专属性的检测方法，能检测出全部的有机物；3、拥有很高的灵敏度及很低的检测限，能测量出更微量的有机物残留；4、检测方法较容易验证；二、TOC 用于清洁验证缺点：1、受目标被测物之外的组分乃至微生物的干扰；而中药的除活性成分之外，还有许多的其它有机物都会干扰目标物的测定。
2、只适用于溶于水中且方法学验证回收率大于75%的有机物的残留量测定（即易溶于水的有机物）；3、无法检测无机物的残留量。
三、TOC 清洁验证的适用范围：适用于检测水溶性的有机药品的残留量，特别对此类原料药及西药的清洁验证应用较广，中成药也有较多应用，但因其有机组分复杂，无法一一算出它们的残留限度，检测过程中会有较多的干扰，因此在中药领域的清洁验证有一定的局限性。
四、残留量限度计算：1、擦拭法VSSA RFT TOCF SA T 0⨯⨯⨯⨯⨯=方法验证回收率L TOC 式中TOC 表示总有机碳的残留限度(ppm)；0L 表示上批次产品允许的残留量限度(mg)；SA 表示擦拭面积（cm 2）；TOCF T 表示目标化合物的碳与总重比（%）；RF T 表示目标化合物TOC 的取样回收率（%）；SSA 表示接触设备的总面积（cm 2）；V 表示TOC 擦拭物的稀释体积（L ）。
2、最终清洗水法VTOCF T 0方法验证回收率⨯⨯=L TOC 式中TOC 表示总有机碳的残留限度(ppm)；0L 表示上批次产品允许的残留量限度(mg)；TOCF T 表示目标化合物的碳与总重比（%）；V 表示TOC 擦拭物的稀释体积（L ）其中TOCF T 表示目标化合物的碳与总重比（%）。
举例计算：如丹参酮ⅡA 的分子式为：C 19H 18O 3那它的分子量为=12×19+1×18+16×3=294碳与总重比55.772941912=⨯=% 五、问答：1、TOC 检验方法要验证吗？答：要验证，有机物的种类千万种，并不是所有的有机物都适合用这个方法来测有机碳的含量，所以一定要进行检验方法学验证，就清洁验证的方法而言，主要验证的项目有专属性、精密度、线性范围、准确度、检测限和定量限、重复性、系统适用性（两份标准品作平行样进行结果比对） 具体要求如下：精密度RSD ：≤10%；检测限定量限：根据不同品牌的TOC 仪有不同的方法，通常在厂家提供的PQ 文件中有具体的方法限度；准确度：综合回收率≥75%，RSD≤10%；此回收率的结果作为校正因子应乘以样品测试的公式中计算出最终结果。
TOC清洁验证
美国GE公司SIEVERS品牌TOC仪器支持FDA清洁验证1,FDA关于清洁验证的目的:“The purpose of cleaning validation is to demonstrate that a particular cleaning process will consistently clean the equipment to a predetermined limit; the sampling and analytical test methods should be scientifically sound and provide adequate scientific rationale to support the validation”.2,清洁验证的历史1963 GMP Regulations: "Equipment shall be maintained in a clean and orderly manner.”1978 cGMP Regulations: Section 211.67 added describing equipment cleaning and maintenance.1993 FDA guided to inspections for cleaning validation.2002 Pharmaceutical cGMP’s for the 21st century: A risk based approach.3, 清洁验证的要求Cleaning of Process Equipment“Equipment and utensils shall be cleaned, maintained, andsanitized at appropriate intervals to prevent malfunctions or contamination that would alter the safety, identity, strength, quality, or purity of the drug product beyond the official or other established requirements”.- CFR 211.67 4,FDA关于清洁验证的限度When determining the acceptance limit, relevant factors generally include: (1) Evaluation of the therapeutic dose carryover; (2) toxicity of the potential contaminant; (3) concentration of the contaminant in the rinses; (4) limit of detection of the analytical test method; and, (5) visual examination. While we suggest that these factors be considered, relying only on visual examination would not be scientifically sound.” -Patricia L. Alcock , FDA CDER5,FDA关于 TOC用于清洁验证的回答问:Can Total Organic Carbon (TOC) be an acceptable method for detecting residues of contaminants in evaluating cleaning effectiveness? (Updated 5/18/2005)答:Yes. Since the publication of the inspection guide on cleaning validation in 1993, a number of studies have been published to demonstrate the adequacy of TOC in measuring contaminantresidues.TOC or TC can be an acceptable method for monitoring residues routinely and for cleaning validation. In order for TOC to be functionally suitable, it should first be established that a substantial amount of the contaminating material(s) is organic and contains carbon that can be oxidized under TOC test conditions. This is an important exercise because some organic compounds cannot be reliably detected using TOC.6, 清洁验证的采样Swabbing Technique7,GE 公司的清洁验证公式Sievers® Derivation of Acceptance Criteria)*001.0(maxmin C total batch swab X B Area V B Area A MAC =Example:Amin= 600 (mg)AreaSwab = 25 (cm2)Bbatch= 2,400,000 (mg)V= .025 (L)Areatotal = 500,000 (cm2)Bmax= 1200 (mg)XC= 42%MAC = 1.0 (mg/L)8,GE公司用于清洁验证的TOC仪器At-Line TOC for Cleaning Validation – 900 P(0.03 - 50000 ppb) On-Line TOC for Cleaning Validation - 500 RL(0.03 - 2500ppb)<TOC Applications in Pharmaceutical Cleaning Validation and Process Analysis Technologies > , By Hai Wei Zhu, Ph.D. GE Analytical Instruments。
制药行业中的清洁验证及分析方法TOC法浅析
制药行业中的清洁验证及分析方法 TOC法浅析摘要：近年来,各国的 GMP 法规已经认识到,需要从最初的原料药到最后的制剂生产，每一个环节认真都对待设备清洁这个关键的问题，从而要保证生产药品的质量。
因此，生产相关设备的清洁验证在制企业中占据非常重要的位置。
清洁验证对于cGMP生产至关重要，用以确保产品质量和患者安全。
总有机碳（TOC）检测是一种证明设备清洁度的合规方法。
TOC法可以在提高工艺效率的同时提供对清洁度的全面了解。
关键词：生产设备；残留；清洁验证；取样；总有机碳（TOC）检测法1清洁验证概述在制药企业中，中药提取车间、中药制剂车间，以及共线生产设备（共线指的是一条生产线上的设备用于生产不同品种的药品），在每一个产品生产结束后，需要对相关设备中的残留物（药物活性成分（API）、药品赋形剂、蛋白质、蛋白质副产品和清洁剂或成分）进行清洁。
有效的清洁验证会带来诸多的好处，降低交叉污染的风险，延长设备的使用寿命，降低产品投诉的发生率，降低药监部门和其他机构检查不合格的风险。
2清洁验证的规定早在1963年美国颁布GMP条例中就有生产设备必须保持洁净有序的状态的规定。
近几年，各国的GMP法规也已经认识到，设备的清洁验证非常的重要。
在保证产品质量方面,无论是最初的原料药还是到最后的制剂生产，设备的清洁都是一个关键的问题。
为达到相关法规规范的要求，药品生产企业应保证产品的残留，可以通过一定的清洁程序从设备表面清除，并提供书面证据证明各种污染和交叉污染已被有效防止。
国家药品生产质量管理规范2010年修订中，明确规定药品生产过程的关键设备必须进行清洁验证。
清洁验证为设备清洁sop的确定提供依据，以清洁验证的结果为依据，对设备清洁sop进行修订补充完善。
3开展设备清洁验证的取样方法在制药行业中，清洁的概念是指设备中各种残留物(药物活性成分（API）、药品赋形剂、蛋白质、蛋白质副产品和清洁剂或成分)的总量低至不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。
清洁分析方法(TOC)验证方案
清洁验证分析方法(TOC)验证方案目录1.介绍 (4)2.目的 (4)3.范围 (4)3.1范围内 (4)3.2范围外 (4)4.职责 (4)4.1奥星职责 (4)4.2[名称]药业职责 (4)5.缩略语 (6)6.法规指南 (7)6.1法规 (7)6.2指南 (7)7.参考文件 (8)8.方法描述 (9)8.1测定方法描述 .............................................................................................. 错误!未定义书签。
8.2规程............................................................................................................. 错误!未定义书签。
8.3限度............................................................................................................. 错误!未定义书签。
9.验证设计 (9)9.1验证不确定性控制措施 (12)9.2潜在风险清单 .............................................................................................. 错误!未定义书签。
9.3试验设计 (12)10.文件管理规范 (13)11.测试项目列表 (15)12.测试描述和可接受标准 (16)12.1人员确认 (16)12.2仪器/设备确认和校准确认 (16)12.3文件确认 (17)12.4标准品/试剂确认 (17)12.5样品确认...................................................................................................... 错误!未定义书签。
清洁验证新方法——TOC法
揭密清洁验证新方法——TOC法2005年美国食品药品管理局（USFDA）指出，在医药行业使用TOC方法来检测清洁过程后的残留物是可行的。
然而自1993年开始，制药行业一直以来都使用产品专属性方法（HPLC，ELISA）来检测残留物，所以如何使用TOC方法建立一个完整简便的清洁验证规程呢？制药行业的小伙伴们，也许都想要对TOC法有一个系统深入的了解。
中国2010年新版GMP要求所有制药企业需要对生产设备进行清洁验证，总有机碳TOC （Total Organic Carbon）分析是非常适用于清洁验证的分析方法。
与传统的HPLC方法相比较，TOC法的灵敏度更高，对于少数不溶于水的有机化合物也能检测到。
而且验证过程简单方便，无需设置其他参数。
验证概述中药提取车间、中药制剂车间，以及共线生产多个品种的生产设备，为了保证最大限度降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险，根据GMP（2010年版）的要求，必须要制定共线生产设备清洗验证方案。
由此可见清洁验证的重要性。
对容易擦拭且表面平整的设备，采用棉签擦拭法；对不易擦拭取样的设备及管路，采用淋洗法。
根据设备的具体情况，确定可操作的清洗方法，要根据不同的清洗方法，通过测定微生物限度和总有机碳确定残留污染物的限度。
设备清洗使用擦拭法进行清洗验证的，相应的残留物检查，使用棉签擦拭法进行采集检查试样，加总有机碳检查用水溶解稀释后测定总有机碳；设备清洗使用淋洗法进行清洗验证的，相应的残留物检查，采集淋洗液作为检查试样测定总有机碳。
通过验证该分析方法的系统适用性、线性、准确度、重复性，确认该方法适合于设备清洗验证的检测要求，取样回收率验证取样方法的有效性。
验证目的通过TOC法的验证，确保该方法能够准确可靠地检测出共线生产设备清洗后的残留的污染物，能够符合预期的限度标准。
这是每一位制药行业的同仁都需要注意的。
验证范围适用于中药提取车间、中药制剂车间等共线生产相关设备清洗后，采集样品的TOC测定方法的验证。
gmp清洁验证toc标准
gmp清洁验证toc标准
GMP（良好生产规范）清洁验证的TOC（总有机碳）标准是指在进行清洁验证时，需要将设备表面的有机碳含量控制在一定范围内，以确保设备的清洁效果和药品生产的质量。
具体而言，清洁验证的TOC标准需要根据设备和产品的具体情况而定，一般需要符合相关法规和规范的要求。
在清洁验证过程中，需要对设备进行清洗和检测，以确保设备表面的有机碳含量符合标准。
如果设备表面残留的有机碳含量超标，需要进行进一步的处理和清洁，直到符合标准为止。
以上内容仅供参考，建议查阅关于GMP清洁验证的书籍或者咨询制药工程领域专业人士获取更多专业解答。
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方案名称： TOC测定清洁方法验证方案方案登记号： MVa-P0012-00****制药有限公司验证方案目录1. 验证方案审批 ................................................ 错误 !未定义书签。
2. 验证概述 .................................................... 错误 !未定义书签。
3. 验证目的 .................................................... 错误 !未定义书签。
4. 验证范围 .................................................... 错误 !未定义书签。
5. 验证日期 .................................................... 错误 !未定义书签。
6. 验证组织及职责分工及资格确认 ................................ 错误 !未定义书签。
7. 验证用仪器及校正 ............................................ 错误 !未定义书签。
8. 设备清洗残留微检查（总有机碳测定）方法验证准备.............. 错误 !未定义书签。
9. 系统适用性实验 .............................................. 错误 !未定义书签。
10. 线性 ....................................................... 错误 !未定义书签。
11. 准确度 ..................................................... 错误 !未定义书签。
12 重复性 ..................................................... 错误 !未定义书签。
13 棉签擦拭法取样回收率试验 . ................................... 错误 !未定义书签。
14 淋洗法取样回收率试验 ....................................... 错误 !未定义书签。
15 验证过程偏差分析 ........................................... 错误 !未定义书签。
16 验证结论与综合评价 ......................................... 错误 !未定义书签。
17. 再验证 ..................................................... 错误 !未定义书签。
1.验证方案审批起草：方案起草签名日期分析中心审核：方案审核签名日期质量管理部 /QA分析中心 / 主任批准：方案的批准签名日期质量管理部部长2.验证概述我公司中药提取车间、中药制剂车间，生产设备共线生产多个品种。
为保证最大限度降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险，我公司根据GMP（ 2010年版）的要求，制定共线生产设备清洗验证方案。
根据设备的具体情况确定可操作的清洗方法（如淋洗法，擦拭法等），并根据不同的清洗方法，通过测定微生物限度和总有机碳确定残留污染物的限度。
设备清洗使用擦拭法进行清洗验证的，相应的残留物检查，采使用棉签擦拭法进行采集检查试样，加总有机碳检查用水溶解稀释后测定总有机碳；设备清洗使用淋洗法进行清洗验证的，相应的残留物检查，采集淋洗液作为检查试样测定总有机碳。
通过验证该分析方法的系统适用性、线性、准确度、重复性，确认该方法适合于设备清洗验证的检测要求，取样回收率验证取样方法的有效性。
3.验证目的通过方法验证，确保该方法能够准确可靠的检测出共线生产设备清洗后的残留的污染物符合预期的限度标准。
4.验证范围本方案适用于中药提取车间、中药制剂车间等共线生产相关设备清洗后，采集样品的 TOC测定方法的方法验证。
5.验证日期6.验证组织及职责分工及资格确认验证人员名单及职责分工人员部门职务/职称培训档案姓名职责组成编号负责验证期间各部门的协调及整个验证过程的具体实施；确保验证过程能按方案组长分析中心主任 / 工程师规定的程序进行；负责验证方案和报告的审核；负责验证过程中偏差的调查和评价，负责验证文件的管理归档。
分析中心工程师负责验证方案的起草及具体实施，负责对各种验证资料（验证结果）的整理，验证分析中心工程师记录的填写，并将验证资料及时交于相关责任人审核评价，整理归档。
质量管理部工程师设备工程部计量员负责验证方案的审核以及验证报告的评价。
保证检验用仪器、设施、计量器具、仪表被确认并在有效期内；保证验证过程中动力设备的正常运行。
参与验证的所有人员已经过相关 SOP及验证知识的培训，具备从事分析验证的工作能力，并经过质量管理部负责人签字认可后方可进行验证工作。
7.验证用仪器及校正验证用仪器验证工作开始前应准备好验证所需的仪器仪表，这些仪器仪表必须经过校验并且在有效期内，否则不能用于验证工作。
仪器的校正仪器名称型号仪器编号校验有效生产厂家测量精度校验证书号期至电热恒温干燥箱电子天平电导率仪TOC检查仪8.设备清洗残留微检查（总有机碳测定）方法验证准备总有机碳取样瓶用白猫清洁剂 10%溶液刷洗后，然后用去离子水清洗 3 次以上，24 小时内使用，使用前使用样品溶液润洗至少 2 次。
总有机碳检查用水取新制的超纯水，检测TOC＜ mg/L ，电导率＜μS/cm（25℃）即得。
检测项目123平均值TOC (mg/L)电导率μ S/cm（25 ℃）结论：检查人：复核人：日期：蔗糖对照品溶液取经105 ℃干燥至恒重的蔗糖对照品（批号：）适量，精密称定mg，用 500 mL总有机碳检查用水溶解并定容（每升含碳10 mg），即得（批号：）。
将蔗糖对照品溶液贮备液（每升含碳10 mg），分别用总有机碳检查用水稀释 200、100、 50、20、10 倍，得每升含碳量分别为L、 L、 L、 mg/L 、 mg/L 、的蔗糖标准溶液。
1,4- 对苯醌对照品溶液贮备液取 1,4- 对苯醌对照品（批号：）适量，精密称定mg，用 500 mL总有机碳检查用水溶解并定容（每升含碳10 mg），即得（批号：）。
将 1,4- 对苯醌对照品溶液贮备液（每升含碳10 mg），用总有机碳检查用水稀释20 倍，得每升含碳量为mg/L 的1,4- 对苯醌标准溶液。
9.系统适用性实验实验方法取总有机碳检查用水，含碳量为 mg/L 的蔗糖对照品溶液和 1，4- 对苯醌对照品溶液分别进样检测，依次记录总有机碳响应值，按照下式计算：[(rss－ rw)/(rs－rw)]×100%rw 为总有机碳检查用水的响应值；rs 为蔗糖对照品溶液的响应值；rss 为 1，4- 对苯醌对照品溶液的响应值判断标准根据上式计算所得到的 1，4- 对苯醌对蔗糖的响应效率值应在 85%～ 115%的范围内。
测定结果及结论总有机碳响应值123平均值rwrsrss响应效率结论：检查人：复核人：日期：10.线性实验步骤将总有机碳检查用水及含碳量分别为L、L、L、 mg/L 、 mg/L 、的蔗糖标准溶液，分别进样检测，依次记录总有机碳响应值，将检测所得总有机碳值与其对应的浓度采用直线回归进行线性拟合，计算 R2值。
结果判定标准R2应≥。
测定结果及结论蔗糖标准溶液 mg/L总有机碳响应值回归方程2相关系数 R附：线形图结论：检查人：复核人：日期：11.准确度实验步骤将总有机碳检查用水、含碳量分别为L、 mg/L 、 mg/L 的蔗糖标准溶液，分别进样检测，按照下式计算各浓度样品的回收率。
回收率 =（T?K）/B × 100%T：标准溶液测量值；K：总有机碳检查用水测量值；B：标准溶液理论值。
结果判定标准各浓度样品的回收率应在85%～115%的范围内。
测定结果及结论蔗糖标准溶液 mg/L总有机碳测量值总有机碳检查用水测量值回收率结论：检查人：复核人：日期：12重复性实验步骤将总有机碳检查用水、含碳量分别为L、 mg/L 、 mg/L 的蔗糖标准溶液，分别进样检测，每个浓度的样品进样 6 次，考察不同浓度的样品的TOC检测值，验证重复性。
结果判定标准单个浓度精密度的RSD应≤ %。
测定结果及结论蔗糖标准溶液123456RSD Lmg/Lmg/L结论：检查人：复核人：日期：13棉签擦拭法取样回收率试验实验步骤2取表面光滑的不锈钢平板一块，划出25cm 的区域。
用在 TOC检查用水中清2洗过的无菌棉签擦拭25cm 的表面，置 100mlTOC检查用水中，超生处理 5 分钟，精密量取 10ml，加 TOC检查用水中稀释至100ml，得擦拭法取样回收率空白样品溶液；取 1ml 含碳量分别 mg/L 的蔗糖标准溶液，均匀涂敷在划出的225cm区域，2晾干，用在 TOC检查用水中清洗过的无菌棉签擦拭该 25cm 的区域，置 100mlTOC 检查用水中，超生处理 5 分钟，得擦拭法取样回收率样品溶液。
重复配制 6 份取样回收率样品溶液。
取 TOC检查用水中、取样回收率空白样品溶液、取样回收率样品溶液分别进样测定。
按下式计算回收率回收率 =（T?K） / × 100%T：；取样回收率样品溶液测量值；K：取样回收率空白样品溶液测量值；:100ml 取样回收率样品溶液的理论值。
结果判定标准平均回收率应大于 70% 。
测定结果及结论序号 1 2 3 4 5 6 样品溶液测量值回收率空白样品溶液测量值平均回收率RSD结论：检查人：复核人：日期：14淋洗法取样回收率试验取表面光滑的不锈钢平板一块，划出25cm2的区域。
取 1ml 含菌数为 50～100cfu 的枯草芽孢杆菌菌悬液，均匀涂敷在划出的25cm2 区域，晾干，用无菌注射用水得淋洗法取样回收率样品溶液。
重复配制 6 份取样回收率样品溶液，分别进行薄膜过滤法计数培养。
计算回收率，平均回收率应大于70% 。
实验步骤2取表面光滑的不锈钢平板一块，划出 25cm 的区域。
用 TOC检查用水淋洗该区域，接受淋洗液 100ml，得擦拭法取样回收率空白样品溶液；2 取 1ml 含碳量分别 mg/L 的蔗糖标准溶液，均匀涂敷在划出的 25cm区域，晾干，用 100mlTOC检查用水淋洗该区域，接受淋洗液，得淋洗法取样回收率样品溶液。
重复配制 6 份取样回收率样品溶液。
取 TOC检查用水中、取样回收率空白样品溶液、取样回收率样品溶液分别进样测定。