胃malt淋巴瘤临床与诊治进展

RLH + + 多克隆Ig
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病理分类
2001年世界卫生组织（WHO）恶性淋巴瘤分 类
MALT结外边缘区B细胞淋巴瘤(3848%)（原低恶性MALT淋巴瘤）
胃淋巴瘤
弥漫性大B细胞淋巴瘤(伴或不伴边 缘区MALT淋巴瘤) (45-59%) （原高恶性MALT淋巴瘤） 其他
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胃MALT淋巴瘤的阶梯式诊断流程
RT-PCR PCR 原位杂交 免疫组化 病理 选材
检测t( 11; 18) ( q21; q21)易位, 可作为Hp治疗 效果的标记, 有此易位者抗Hp效果不好 从DNA 水平确定单克隆性,精确地在亚临床、亚 病理阶段检出恶性克隆(阳性率85%) mRNA水平检测Ig轻链限制性, 区别肿瘤性或反 应性浆细胞, 鉴别炎症与早期肿瘤(>75%) 检测活检组织中免疫球蛋白( Ig)轻链限制性 (简单、快捷，阳性率20%-50%) 资深病理医师阅片，共同磋商 重复取材、多处深取，粘膜切除（EMR）
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胃MALT淋巴瘤发病的假说
H.Pylori感染
刺激
直接的抗原 刺激
B细胞
3-三体性
T细胞 异常克隆
低恶性MALT淋巴瘤（H.Pylori依赖型）
t(11:18) API2-MLT融合 t(1:14) BCL10截断突变 BCL10 核表达
低恶性MALT淋巴瘤（H.Pylori非依赖型）
Isaacson 的GLH组织学分级标准
分级 0级 Ⅰ级 Ⅱ级 Ⅲ级 Ⅳ级 大 体 描 述 正常粘膜 慢性活动性胃炎（CAG） 滤泡性胃炎（CAG伴LF） 形 态 学 特 点 无淋巴滤泡（LF），固有膜（LP） 内散在的浆细胞。 无LF及淋巴上皮病损（LEL）； LP内小淋巴细胞聚集。 有明显的LF，LP内大量浆细胞， 无LEL。 可疑浸润，可能是反应性 LF周围小淋巴细胞弥漫浸润，
合并以下4种条件容易患胃MALT淋巴瘤: HP相 关的慢性胃炎 自身免疫性疾病 免疫缺陷性疾病 如AIDS 长期应用免疫抑制剂.
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辅助检查
内镜检查： 以胃窦部多见，病变虽多形性、多灶性、跨区域 但胃蠕动功能尚存。 可见肿块或结节、溃疡及浸润改变，难与癌肿区 别 根据大体形态将其分为息肉型、溃疡型及浸润型。
不同分期系统比较
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根除HP治疗
许多试验已经评价了抗生素治疗胃MALT淋巴 瘤的有效性，大约2/3局限性胃MALT淋巴瘤患 者在根除HP治疗后达到肿瘤完全缓解（CR） Stolte回顾总结了744例早期胃MALT淋巴瘤, 抗 Hp后71%可以治愈。 日本报告完全与部分缓解率为83% , 但每年约 5%病例复发。 个别报告根除Hp甚至使胃外如唾液腺、十二指 肠、小肠、直肠的淋巴瘤消退
组织形态上与HP阳性慢性胃炎重叠
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病理诊断
肿瘤早期难与反应性淋巴增殖鉴别 活检时注意深取、重复取材，甚至圈套黏膜大 块取材，或黏膜下切除（ESD） 一般活检诊断阳性率为30％～50％，粘膜大块 活检可使诊断的阳性率达到80% 一次活检阴性不能否定诊断 MALT淋巴瘤平均活检3.3次
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化疗方案
CHOP+利妥昔单抗（首选） CHOP： 环磷酰胺注射液750mg/m2，5%GS，静滴，第1天 阿霉素50mg/m2，5%GS，静滴，第1天 长春新碱1.4mg/m2溶于0.9%NS，静注，第1天 泼尼松50-100mg/m2口服，第1-5天 （5d一疗程，3-4周重复，共6-8疗程） 利妥昔单抗（美罗华）： 利妥昔单抗注射液375mg/m2，0.9%NS，静滴，每 周1次，4周1疗程，共6-8疗程）
X线钡餐：粘膜皱襞粗大而无狭窄，病变多发、多 灶及跨区域、跨幽门多见（确诊率仅10%）。 大体形态上内镜及钡餐诊断率均较低极易误诊胃癌
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内镜下表现
Gastritis-like MALTomas
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内镜下表现
Multifocal atrophy pattern MALTomas
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根除HP治疗
Wundisch等对ⅠE期胃MALT淋巴瘤进行抗生素根 治H pylori治疗（n=120） 116人(97%)经过一线的抗生素治疗HP得到根除, 而其余4人经过二线抗生素治疗后HP也得到了根 治. 80%的患者(96/120)经过抗HP治疗后获得CR 出现CR在应用抗生素治疗后1-28 mo 61%(59/96)能在前3 mo就获得CR 临床CR的患者5 a无复发率平均为71%(68%-81%)
胃MALT淋巴瘤的研究与诊治进展
概述
MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)粘膜相关淋巴样组织 1983年由Peter Isaacson提出 抗原刺激——免疫应答及局部炎症——免疫反 应性淋巴增殖——淋巴瘤 从无到有，由良到恶 几乎全是Ｂ细胞来源，多呈低恶性特征 与其他结内淋巴瘤生物学行为完全不同，而与 某些上皮相关的淋巴组织如肺、涎腺、甲状腺、 肠道淋巴瘤等具有一些共性。
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超声内镜
(a) 胃镜显示沿胃体大弯侧分布的多个小的结 节样病变；(b) EUS显示胃黏膜层增厚(箭头)伴 黏膜下层浅表性浸润
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病理诊断
组织病理学诊断是金标准 胃活检诊断困难 容易发生漏取、误取
常规活检组织小、难以观察粘膜全层；
挤压变形的干扰 病变性质：粘膜下层、广泛浸润、多灶性
偶尔侵入腺管。
可疑浸润，可能是淋巴瘤 LF周围中心细胞样（CCL）细胞 弥漫浸润，少量LEL。
Ⅴ级
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低恶性MALT淋巴瘤
LP内CCL弥漫浸润，明显的LEL 。
与反应性淋巴增殖（RLH）区别
病理所见 淋巴滤泡 中心细胞样细胞 淋巴上皮损害 浆细胞 核内包涵体 免疫组化染色
GML + + + + 单克隆Ig
（适用于诊断不清的病例，主要用于区分GML与RHL）
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排除继发性淋巴瘤
Dawson原发性胃肠淋巴瘤诊断标准： （1）无浅表淋巴结肿大 （2）无肝脾肿大 （3）周围血白细胞分类正常 （4）胸片无纵膈淋巴结肿大 （5）手术时除区域淋巴结受累外，未发现其他肿 块。
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治疗方案
胃MALT淋巴瘤分期
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HP感染后胃MALT淋巴瘤发生机制
遗传异常的获得 3-三体性 60%
t(11;18)(q21;q21) ：50% API2-MLT融合


t(1;14)(p22;q32)：5% 解除BCL-10表达限制
抑癌基因失活及癌基因激活（p53, bcl-2, c-myc, p15/p16, Fas)
P53，DCC，APC
高恶性MALT淋巴瘤
(现为弥漫性大B细胞淋巴瘤）
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临床特点
临床表现：起病隐匿，症状非特异性，上腹部 不适、上腹痛、食欲下降、体重下降和上消化 道出血等症状，晚期与胃癌鉴别困难。 发病年龄：较胃癌平均小10岁。国外55 岁，国 内48.2岁 男女比：1 1.5：1，女性不少见。
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放疗
对于H pylori根治无效或者不适用抗H pylori治疗的患者, 首选放疗 有效的照射野应包括全胃以及胃周淋巴结; 如果食管下 端或者十二指肠也受到侵犯, 那么放射野应该相应的扩 大. 治疗剂量通常为30 Gy左右 Sloan-Kettering癌症纪念医院：51名HP阴性的胃 MALT淋巴瘤患者, 中位放疗剂量为30 Gy, 5 a无病生存 率、总生存率和疾病特异生存率分别为89%, 83%和 100% Park等:6例HP阴性/抗HP治疗无效的Ⅰ期和Ⅱ期的胃 MALT淋巴瘤患者进行单一放射治疗. 中位照射剂量是 30.6 Gy, 照射胃及胃周淋巴结4 wk时间, 结果显示所有 患者治疗均有效, 6 a无瘤生存率100%.
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胃MALT淋巴瘤发病的假说
Isaacson 推测H.pylori到胃淋巴瘤分为3个步骤: H.pylori感染引起慢性胃炎导致淋巴细胞增生形 成MALT H.pylori感染产物激活黏膜内T细胞进而诱导3号 染色体变异, 致使MALT的B细胞产生克隆性增 生 在已形成肿瘤基因变化的基础上, 细胞增殖基因 表达产物增加, 出现染色体易位t(1;14), 致使对T 细胞依赖性的解除, 促使低度恶性MALT淋巴瘤 向高度恶性转化.
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化疗
早期胃MALT淋巴瘤病灶比较局限, 多不使用单纯 化疗，用于放疗有禁忌症、术后辅助治疗或联合 其他治疗方法共同应用 应用抗生素复发的患者, 单药化疗或放疗可以获 得80%-90%的5 a生存率. 而多药联合化疗如CHOP, 可以治疗单药化疗仍然无效的患者 利妥昔单抗是一种能与CD20 抗原特异性结合的 单克隆抗体，近来的多项研究显示，R-CHOP与 单用CHOP 化疗相比可显著提高有效率、生存率 及无瘤生存时间。
HP感染后胃MALT淋巴瘤发生机制
MALT的获得——粘膜免疫反应 Enno等：猫胃螺旋杆菌建立的小鼠模型 发现 类似胃黏膜淋巴上皮损害 说明Hp在胃黏膜的定 植—局部免疫反应—MALT Lee等：26%终生感染的小鼠发展成瘤。瘤细胞 转入小鼠体内，仅感染鼠发生胃淋巴瘤 淋巴瘤细胞的刺激作用 Hussel等：瘤细胞体外培养+ H.Pylori + T cell 有白介素-2受体表达、B 淋巴细胞分化及肿瘤性 免疫球蛋白合成，而去除T细胞或Hp后反应即 消失。（T细胞、剂量相关） 由自身反应性B 细胞转化而来 间接（T细胞辅助）和直接（自身抗原）的免疫机理
ຫໍສະໝຸດ Baidu
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根除HP治疗
根除HP方案 NCCN推荐：一线
PPI：质子泵抑制剂；RBC：枸橼酸铋雷尼替丁；A：阿 莫西林；C：克拉霉素；M：甲硝唑；B：铋剂；F：呋喃 唑酮
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根除HP治疗
补救方案
L：左氧氟沙星；T：四环素
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根除HP治疗
NCCN推荐：I、II期HP阳性患者，首选一线方案， 若HP持续阳性可选择二线药物或RT 国内学者：补救方案或合并二线药物的四联治疗 方案，必要时重复疗程，疗程长，剂量足 对于根除HP治疗后仍有残留病灶患者，可采取 “watch and wait”的态度，但需符合国情。 如果存在t(11;18), t(1;14), t(14;18)，根除HP治疗 可能是无效的，应考虑其他治疗。 Liu对111名患者临床研究证明抗生素耐药的63名 患者中, 42名发生了t(11;18)(q21;q21); 治疗有效的 48名患者中仅有2名患者存在t(11;18)(q21;q21).
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胃淋巴增殖症(GLH)
胃淋巴增殖症(GLH) 是指正常情况下无淋巴组 织的胃黏膜在某种抗原性物质作用下出现的大 量反应性的淋巴细胞集聚、淋巴滤泡形成的一 组疾病。 GLH 包括了部分胃低恶性黏膜相关淋巴样组织 (MALT) 淋巴瘤、良性的淋巴增殖以及介于这两 者之间的病变
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胃MALT淋巴瘤与HP感染相关的证据
临床流行病学资料
Wotherspoon等 ：110 例 （92% ） Doglioni等 ：H.Pylori↑，胃MALT淋巴瘤↑ 欧阳钦等 ：78 例（87.2% ）
H.Pylori相关胃炎中发现与淋巴瘤相同序列
的单克隆性B细胞
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内镜下表现
Ulcerative MALTomas
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内镜下表现
Multinodular MALToma Polypoid MALToma
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超声内镜
内镜超声（EUS）可以动态观察肿瘤胃壁浸润 和分期，配合活检病理，使诊断更加准确可靠。 敏感性>90%,分期诊断正确率为88%,周围淋 巴转移诊断正确性为85%. 胃淋巴瘤呈弥漫浸润，多局限于2-3层，增厚的 胃壁呈境界清楚的低回声影，早期各层次仍保 留原有特征。进展期5层结构显示不清。 明显优于体表B超、CT、MRI等检查 抗H pylori治疗后病变可减轻乃至消失, 胃黏膜 五层结构可恢复正常, 超声胃镜是随访治疗结果 最佳办法
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概述
存在免疫反应的基础病变：慢性胃炎、胃溃疡、 特别是HP感染 “惰性”表现：缓慢生长、长期局限、对手术、 放疗及化疗反应好 组织学特征:中心细胞样(CCL)细胞，浆细胞样 分化，淋巴上皮损害(LEL) 返家（homing back）现象：局部长期生长， 但单纯手术切除后出现肿瘤复发