肺癌靶向治疗PPT演示课件
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散，而且>90%的实体肿瘤细胞至少表达1种HER 受体，泛抑制增加了参与治疗反应的肿瘤细胞的 数量，因此，双重或泛HER-TK抑制可能更加有 效。
Fra Baidu bibliotek17
根据抑制作用是否可逆分为
• 不可逆性抑制，延长信号通路被抑制的时间，可以减少用 药剂量和给药次数，提高药物的耐受性
可逆性
HER1-TK抑制剂
双重 HER1/HER2-TK 抑制剂 泛HER-TK抑制 剂
2
？ 死亡率居高不下的原因
• 肿瘤标记物检测是肺癌普查、早期诊断及 鉴别诊断的重要方法
• 分子靶向治疗将是肺癌治疗的发展方向
3
内容提要
• 表皮生长因子及其受体酪氨酸激酶抑制剂 • 抗肿瘤新生血管药物 • 多靶向治疗药物 • 其他肺癌靶向治疗
4
表皮生长因子及其受体酪氨酸 激酶抑制剂
5
表皮生长因子及其受体系统
• 3.胞内区，由近膜区，酪氨酸激酶（TK）
•
C-末端3个亚区组成
• EGFR在缺乏特异性配体时以单体形式存在（非活化状
态），但与配体结合后发生聚合。配体结合在胞外受体区
域导致二聚体形成，改变了蛋白质的构象，激活胞内的酪
氨酸激酶，结合一个ATP分子使自身酪氨酸残基发生磷酸
化，随即启动下游的信号通路，引起一系列相关基因活化，
15
作用机理
• 小分子的TKI通过 扩散进入肿瘤细胞内的 ATP竞争性结合TK催化结构域的ATP结合 位点，从而抑制TK磷酸化，阻断受体下游 信号通路的传导，抑制肿瘤细胞增殖，实 现靶向治疗
16
根据药物对不同HER受体的靶向性
• 1.特异性抑制HER1 • 2.双重抑制HER1和HER2 • 3.抑制全部HER家族（泛HER抑制剂) • 由于异质二聚体比同质二聚体更能促进肿瘤播
Blobel CP. Nat Rev Mol Cell Biol, 2005,6(1): 3121-43
Zhou BB ,et al.Expert.Opin Investig Drugs,2005,14(6):59112-606
EGFR三条经典的信号转到通路
• 1.STAT信号转导途径：主要作用是促使细胞增殖、 抑制凋亡和诱导血管生成。
ZD1839/ gefitinib; Osi-774/ erlotinib； PD153035 PKI166 GW572016
PK158780
不可逆性
EKB-569 PD169414
PD168393 HKI-272
CI-1033
18
吉非替尼（gefitinib）/易瑞沙 （Ireasa）/ ZD1839
导致肿瘤细胞持续增殖，凋亡抑制。
8
金属蛋白酶 结构域
Blobel CP. Nat Rev Mol Cell Biol, 2005,6(1): 32-43
9
金属蛋白酶结构域 HEXGHXLGXXHD
Blobel CP. Nat Rev Mol Cell Biol, 2005,6(1): 1302-43
• Gefitinib是第一个上市的喹唑啉类EGFR-TKI,目 前主要在亚洲国家中被广泛应用。
• Gefitinib能可逆地抑制HER1-TK，对HER1-TK 有高度的选择性，单独应用或者联合化疗药物能 有效的抑制肿瘤细胞生长。
19
临床研究
• Iressa是美国药品食品管理局(FDA) 批准的用于治疗化疗 无效的晚期NSCLC的EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，也是首 个应用于肺癌靶向治疗的药物。2003年ASCO会议上公布 的Ⅱ期临床研究( IDEAL1、2) 结果证明：单独用 Iressa 可以延长患者的中位生存期、改善症状，提高患者的生活 质量，且没有严重副作用。两个多中心随机化Ⅲ期临床试 验评估了 Iressa 合并化疗的疗效，入选病例数分别为 1098 例(INTACT1) 和1037 例(INTACT2)，结果表明， Iressa 联合化疗并不明显改善疗效及预后。
癌等。 • 在肺癌个组织类型中，鳞癌的EGFR表达最高，阳性率约
80%，（鳞癌EGFR表达高但鳞癌对EGFR-TKI反应最低）； 其次是腺鳞癌和腺癌，阳性率为30%-50%，小细胞肺癌一 般不表达EGFR。
6
表皮生长因子及其受体系统
• 表皮生长因子受体与肿瘤的关系
肿瘤类型 乳腺癌 膀胱癌 肺癌 卵巢癌 食管癌
EGFR过度表达的临床意义 EGFR过度表达与预后不良及短期复发有关 EGFR过度表达与肿瘤分期有关 EGFR过度表达与预后不良有关 EGFR过度表达与预后不良有关 EGFR过度表达与预后不良有关
7
表皮生长因子受体的活化与信号传 导
• EGFR由三部分组成：
• 1.胞外区，配体结合区
• 2.疏水跨膜区
肺癌的靶向治疗
海军安庆医院呼吸内科
1
• 2000年世界范围内超过100万人死于肺癌 • 美国肺癌协会的报告称肺癌的发病率和死
亡率从1930年以来一直呈上升趋势 • 中国肺癌发病率持续上升。肺癌居男性癌
症死因的第一位，女性的第二位，成为中 国第一大癌症 • 预计到2025年我国每年肺癌发病人数将超 过100万，成为世界第一肺癌大国
• 2.Akt信号转导途径：主要作用是抑制细胞凋亡， 也调节细胞周期、蛋白合成和糖代谢。
• 3.MAPK信号转到途径：最显著的生物学效应是 细胞增殖。
13
表皮生长因子受体家族与分子靶向治疗
• 肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点：细胞受体， 信号转导和抗血管生成等，其中EGFR是目前最 为主要的靶点。
• FDA批准用于临床治疗的EGFR家族特异性药物 分为两大类：
• 人EGF受体（human epidermal growth factor recepter HER）家族由4个成员组成分别称为HER1(EGFR/erbB1)、 HER2（Neu/erbB2）、 HER3（erbB3）和 HER4（erbB4）、 均定位于细胞膜上。
• erbB1广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上。 • EGFR有10余种不同的配体。 • EGFR在许多上皮来源的肿瘤细胞中表达，如NSCLC、乳腺
• 1.小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）， 如吉非替尼（gefitinib）/易瑞沙（Ireasa）和厄 洛替尼（erlotinib）/特罗凯（Taceva）
• 2.人源化单克隆抗体，如EGFR特异性抗体爱 必妥（cetuxmab）和HER2特异性抗体赫赛汀 （trastuzumab）
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小分子EGFR酪氨酸激酶抑制 剂（TKI）
Fra Baidu bibliotek17
根据抑制作用是否可逆分为
• 不可逆性抑制，延长信号通路被抑制的时间，可以减少用 药剂量和给药次数，提高药物的耐受性
可逆性
HER1-TK抑制剂
双重 HER1/HER2-TK 抑制剂 泛HER-TK抑制 剂
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？ 死亡率居高不下的原因
• 肿瘤标记物检测是肺癌普查、早期诊断及 鉴别诊断的重要方法
• 分子靶向治疗将是肺癌治疗的发展方向
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内容提要
• 表皮生长因子及其受体酪氨酸激酶抑制剂 • 抗肿瘤新生血管药物 • 多靶向治疗药物 • 其他肺癌靶向治疗
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表皮生长因子及其受体酪氨酸 激酶抑制剂
5
表皮生长因子及其受体系统
• 3.胞内区，由近膜区，酪氨酸激酶（TK）
•
C-末端3个亚区组成
• EGFR在缺乏特异性配体时以单体形式存在（非活化状
态），但与配体结合后发生聚合。配体结合在胞外受体区
域导致二聚体形成，改变了蛋白质的构象，激活胞内的酪
氨酸激酶，结合一个ATP分子使自身酪氨酸残基发生磷酸
化，随即启动下游的信号通路，引起一系列相关基因活化，
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作用机理
• 小分子的TKI通过 扩散进入肿瘤细胞内的 ATP竞争性结合TK催化结构域的ATP结合 位点，从而抑制TK磷酸化，阻断受体下游 信号通路的传导，抑制肿瘤细胞增殖，实 现靶向治疗
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根据药物对不同HER受体的靶向性
• 1.特异性抑制HER1 • 2.双重抑制HER1和HER2 • 3.抑制全部HER家族（泛HER抑制剂) • 由于异质二聚体比同质二聚体更能促进肿瘤播
Blobel CP. Nat Rev Mol Cell Biol, 2005,6(1): 3121-43
Zhou BB ,et al.Expert.Opin Investig Drugs,2005,14(6):59112-606
EGFR三条经典的信号转到通路
• 1.STAT信号转导途径：主要作用是促使细胞增殖、 抑制凋亡和诱导血管生成。
ZD1839/ gefitinib; Osi-774/ erlotinib； PD153035 PKI166 GW572016
PK158780
不可逆性
EKB-569 PD169414
PD168393 HKI-272
CI-1033
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吉非替尼（gefitinib）/易瑞沙 （Ireasa）/ ZD1839
导致肿瘤细胞持续增殖，凋亡抑制。
8
金属蛋白酶 结构域
Blobel CP. Nat Rev Mol Cell Biol, 2005,6(1): 32-43
9
金属蛋白酶结构域 HEXGHXLGXXHD
Blobel CP. Nat Rev Mol Cell Biol, 2005,6(1): 1302-43
• Gefitinib是第一个上市的喹唑啉类EGFR-TKI,目 前主要在亚洲国家中被广泛应用。
• Gefitinib能可逆地抑制HER1-TK，对HER1-TK 有高度的选择性，单独应用或者联合化疗药物能 有效的抑制肿瘤细胞生长。
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临床研究
• Iressa是美国药品食品管理局(FDA) 批准的用于治疗化疗 无效的晚期NSCLC的EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，也是首 个应用于肺癌靶向治疗的药物。2003年ASCO会议上公布 的Ⅱ期临床研究( IDEAL1、2) 结果证明：单独用 Iressa 可以延长患者的中位生存期、改善症状，提高患者的生活 质量，且没有严重副作用。两个多中心随机化Ⅲ期临床试 验评估了 Iressa 合并化疗的疗效，入选病例数分别为 1098 例(INTACT1) 和1037 例(INTACT2)，结果表明， Iressa 联合化疗并不明显改善疗效及预后。
癌等。 • 在肺癌个组织类型中，鳞癌的EGFR表达最高，阳性率约
80%，（鳞癌EGFR表达高但鳞癌对EGFR-TKI反应最低）； 其次是腺鳞癌和腺癌，阳性率为30%-50%，小细胞肺癌一 般不表达EGFR。
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表皮生长因子及其受体系统
• 表皮生长因子受体与肿瘤的关系
肿瘤类型 乳腺癌 膀胱癌 肺癌 卵巢癌 食管癌
EGFR过度表达的临床意义 EGFR过度表达与预后不良及短期复发有关 EGFR过度表达与肿瘤分期有关 EGFR过度表达与预后不良有关 EGFR过度表达与预后不良有关 EGFR过度表达与预后不良有关
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表皮生长因子受体的活化与信号传 导
• EGFR由三部分组成：
• 1.胞外区，配体结合区
• 2.疏水跨膜区
肺癌的靶向治疗
海军安庆医院呼吸内科
1
• 2000年世界范围内超过100万人死于肺癌 • 美国肺癌协会的报告称肺癌的发病率和死
亡率从1930年以来一直呈上升趋势 • 中国肺癌发病率持续上升。肺癌居男性癌
症死因的第一位，女性的第二位，成为中 国第一大癌症 • 预计到2025年我国每年肺癌发病人数将超 过100万，成为世界第一肺癌大国
• 2.Akt信号转导途径：主要作用是抑制细胞凋亡， 也调节细胞周期、蛋白合成和糖代谢。
• 3.MAPK信号转到途径：最显著的生物学效应是 细胞增殖。
13
表皮生长因子受体家族与分子靶向治疗
• 肺癌分子靶向治疗常用的治疗靶点：细胞受体， 信号转导和抗血管生成等，其中EGFR是目前最 为主要的靶点。
• FDA批准用于临床治疗的EGFR家族特异性药物 分为两大类：
• 人EGF受体（human epidermal growth factor recepter HER）家族由4个成员组成分别称为HER1(EGFR/erbB1)、 HER2（Neu/erbB2）、 HER3（erbB3）和 HER4（erbB4）、 均定位于细胞膜上。
• erbB1广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上。 • EGFR有10余种不同的配体。 • EGFR在许多上皮来源的肿瘤细胞中表达，如NSCLC、乳腺
• 1.小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）， 如吉非替尼（gefitinib）/易瑞沙（Ireasa）和厄 洛替尼（erlotinib）/特罗凯（Taceva）
• 2.人源化单克隆抗体，如EGFR特异性抗体爱 必妥（cetuxmab）和HER2特异性抗体赫赛汀 （trastuzumab）
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小分子EGFR酪氨酸激酶抑制 剂（TKI）