第九章抗过敏药和抗溃疡药

组胺：是在于动物体内的生物胺，又称自体活性物质。由 L-组氨酸在组氨酸脱羧酶的作 用下产生。
COOH
HN N
NH2
HN N
NH2
通常以非活性结合形式存在，它们受到内源性或外源性的刺激后释放出游离形式的组胺， 与受体结合后发挥生理作用：①使血管舒张，毛细血管渗透性增强，导致血浆渗出、局部组 织红肿、痒感；②使支气管和胃肠道平滑肌收缩，甚至导致支气管平滑肌痉挛、呼吸困难； ③促使胃酸及胃蛋白酶分泌增加（导致消化性溃疡）。
2、在通式中，Ar1 为苯环；Ar2 可以为苯基、苯甲基、吡啶基、噻吩甲基等，且其上还 可取代卤素或甲基；而且，只有当 Ar1 和 Ar2 不共平面时，药物才具有较大的抗组胺活性；
3、X 可以是 CH-O-, N-, CH-；如果药物结构中含有手性中心，那么只有当手性中心位于 邻近芳环的部位时其才显示出立体选择活性；如果存在顺反几何异构体，那么几何异构体之 间的活性和作用时间都相差很大；
如非索非那定为特非那定的活性代谢物，仍有很强的抗组胺活性，且不易进入中枢。
9.2.2 抗溃疡药
消化性溃疡的症状是胃液分泌过多，相对超过了胃自身保护能力，含有胃蛋白酶、 胃酸的胃液使胃壁消融损伤而引起溃疡。在 1964 年 H2 受体拮抗剂出现以前，很少有治疗消 化性溃疡的满意方法，所用药物大多是具有中和胃酸的无机物和一些凝胶剂。H2 受体拮抗剂 的使用减少胃酸 和胃蛋白酶的分 泌，缓解或在一定 程度上治愈消化 性溃疡，成为治疗 学和药物学的新 起点。
熟悉各种结构类别的抗过敏药和抗溃疡药的结构特征，如西替利嗪、盐酸曲吡那敏、氯 雷他定及雷米替丁等；熟悉抗溃疡药西咪替丁的药物设计过程；熟悉类型衍化法新药设计方 法；熟悉受体概念并了解组胺受体的分类；
了解过敏性疾病和消化性溃疡的发病诱因以及各类药物的作用靶点。
9.2 内容简述
过敏性疾病（包括哮喘、荨麻疹等）和消化性溃疡疾病是人类常见的疾病。致病因素复 杂，然而这两类疾病与体内的活性物质组胺等有密切的关系。
9.2.1 抗过敏药
组胺是广泛存在于人体组织细胞中的一种自身活性物质，通常组胺分子与粒状肝素蛋白 络合而储存于肥大细胞和血液里是碱性粒细胞中。当抗原作用于 B 细胞膜后，释放出 IgE 与 肥大细胞膜上 Fсε 受体结合就会释放出组胺分子，分别作用于不同的 H 受体亚型，产生对应 的生理作用。下图为过敏反应的发生机制和抗过敏示意图。
必须指出：用类型衍化法得到的衍生物，无论它们的结构与模型药物有多么相似，仍应 经过严格的药理、临床试验、综合评估后方能考虑要用。
三、经典组胺 H1 受体拮抗剂的构效关系：
1、大多数乙二胺类、氨基醚类和丙胺类等经典 H1 受体拮抗剂的结构通式可用下面的通
式表示；

Ar1
R1
Ar2 X (CH2)nN R2
第九章 抗过敏药和抗溃疡药
9.1 学习要求
掌握组胺 H1 受体拮抗剂和 H2 受体拮抗剂的结构类型；掌握典型药物马来酸氯苯那敏、 盐酸苯海拉明、西咪替丁和奥美拉唑的化学结构式、化学名称、理化性质、体内代谢及主要 临床用途；掌握典型药物马来酸氯苯那敏和西咪替丁的合成过程；掌握前药以及前药循环（奥 美拉唑循环）；
4、n 一般为 2~3，使芳环和叔氮原子间保持合适间距（0.5~0.6nm）； 5、R1 和 R2 通常分别为来年各个甲基，和氮原子形成叔按，也可和氮原子组成氢化杂环， R1 和 R2 也可是甲基（或 H）和一个苄基； 四、无嗜睡作用的 H1 受体拮抗剂： 从哌罗克生的发现开始，衍生合成了一系列有效的抗过敏药物，通常被称为经典 H1 受 体拮抗剂。然而这些药物常常表现出如下副作用： 1、由于化学结构与其它药物有相似雷同部分，故常表现出不同程度的拟交感、抗胆碱、 抗 5-羟色胺、解痉、局部麻醉和阵痛等作用； 2、药物容易通过血脑屏障与相关受体发生亲和，因此还表现出嗜睡、镇静（具体表现 为认知能力和执行能力下降）； 3、药物作用时间较短，加大使用剂量后，其毒副作用更加明显。 针对以上经典 H1 受体拮抗剂的缺点，从 1980 年开始，发现对中枢神经系统渗透较低、 对中枢有关受体亲和力较低的药物，这些药物在化学结构上已与经典 H1 受体拮抗剂有很大不 同，嗜睡副作用明显降低。如西替利嗪、特非那定、阿司咪唑和替美斯汀等。
一、抗过敏药的分类： 能阻止上图中引起过敏反应发生的各环节的药物均可用作抗过敏药。 下面为抗过敏药分类图示：
二、类型衍化法：
类型衍化法是新药设计的一种方法，对经典 H1 受体拮抗剂各类众多药物的发现起了非常 重要的作用。其定义内容为：在不改变基本结构的前提下，对模型化合物的某些官能团用大 小、理化性质相似的基团进行置换（如用吡啶基、嘧啶基置换苯基，用氯原子、甲氧基置换 甲基等），可以得到与模型化合物生物活性相似的药物。
另外，内源性组胺是一些生化过程中产生的，具有中枢活动神经介质的功能，是胃液分 泌的刺激剂，当血管舒张、血压降低、支气管收缩时，组胺就会很快释放出来，产生明显的 病理生理效应。
组胺受体： ①H1-受体：激活 H1 受体，可导致上述①②的病理生理变化，现已证明外源性物质对人 体能引起变态反应或过敏反应，此结果与体内组胺释放有关，因此，H1-受体拮抗剂已被用作 抗过敏药、晕动药； ②H2-受体：H2-受体兴奋，促进胃酸分泌，导致消化性溃疡，因此 H2-受体拮抗剂可用于 治疗消化性溃疡； ③H3-受体：主要分布在中枢神经系统，组胺作为神经递质，参与血压、心率和体温的控 制；并涉及到偏头痛、休克，还影响学习、记忆的功能； ④H4-受体：首先在小肠发现，也存在于脾和免疫细胞之中，预测 H4-受体配体药物可在 感染、过敏反应的治疗中起作用。
五、药用活性代谢物：
药物经代谢后的产物可以和原药具有相同的药理活性，或更强的药理活性。主要是这些 药物在体内代谢过程中，其化学结构没有受到破坏性的降解，所得代谢物仍保持原药物的化 学结构特征，依旧可以和相应的作用靶点产生作用。
无嗜睡作用的 H1 受体拮抗剂的活性代谢物与母体药物相比，除了无中枢镇静副作用外， 还具有：无首过效应和有较高的心脏安全性等优点。