C-H活化

NHAc Ar
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C-H键活化反应的基本类型
1
R1-H + R2-X
Cat. base
R1-R2
2
R1-H + R2-H
Cat. oxidant
R1-R2
3
R1-H + R2-M
Cat. oxidant
R1-R2
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雷爱文 武汉大学
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陆熙炎 院士
麻生明 院士 雷爱文 施章杰
1. 有个好导师，走遍天 下都不怕 2. 施章杰应称呼雷爱文 为“师兄”
院士？？？
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搞科研很累，很枯燥，怎样才能使科研生活不乏 味呢？ 让我们看一下中国人和外国人都是怎么做的？
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钌催化剂
[Ru(p-cymene)Cl2]2 ,RuH2(CO)(PPh3)3
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铑催化剂
价格非常昂贵 RhCl(PPh3)3 RhCl(cod)2]2
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过渡金属催化的 C-H 键活化反应
尹张伟
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当今碳氢活化领域的大牛
施章杰博士的研究兴趣主要 集中于有机化学和化学的生 物学的前沿交叉区域。我们 课题组旨在发展一种基础的 方法学和反应过程来活化相 对稳定的C-X键并构造新的CX键。我们的目标也在于一些 小的分子,例如CH4 ，O2 ，N2 以及CO2 等的活化上。此外， 我们的研究将会试着设计一 些新的生物技术来揭示酶和 DNA之间的交互作用。
2. 通过C-H键活化实现交叉偶联
选择C-H键的理由及可行性分析
C-H活化反应的基本类型
C-H活化反应反应体系介绍 C-H活化反应反应机理剖析 应用举例
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选择C-H键的理由及 可行性分析
由于传统的交叉偶联反应在原子经济性，环境友 好方面具有一些不足之处，因此，很多人一直在 寻求一些更合适更简单的底物。 要形成碳碳键，最简单的途径，就是从C-H键出 发，但为什么在很长的一段时间内，这样的想法 一直没有实现呢？
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6. 其他添加剂
1. 季铵盐类（四丁基溴化铵），冠醚（18-冠-6）
作用（1）使用两种不混溶的溶剂时，作为相转移催化剂。 （2）作为某些碱的碱度调节剂。如使用钾盐作碱时， 加入上述两种物质，可结合钾离子，改变钾盐的解离度。
2.
有机羧酸，如 PivOH（新戊酸）, TFA, HOAc ，PTSA（对甲 苯磺酸）等。
化学键 键能（
kJ/mol）
C—P 305
C—S 272
C—Si 347
C—B 393
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NHAc NO2
还原
NHAc 重氮化 NH2
NHAc N2
硝化 去磺化
NHAc HO3S H
传统过程
卤化
NHAc
直接芳基化
X
磺化
偶联
NHAc H
Pd(Ⅱ), Oxidant ArB(OH)2 or ArSi(OMe)3
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主要内容
1
2 3
经典的交叉偶联反应
通过C-H键活化实现交叉偶联
官能团导向的C-H键活化反应
4
通过C-H活化实现的碳杂偶联
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4. 碱
主要作用：有助于碳氢键活化时氢质子的离去 ，除去反应过程中产生的酸性物质，是催化循环 顺利进行。
常用碱：NaOAc, Na2CO3, K2CO3, K2HPO4, Cs2CO3, KF, K3PO4, KOAc, CsOAc, CsOPiv, NaHCO3, NEt3等。
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2. 氧化剂
氧化剂主要作用是将低价态金属催化剂氧化为高价态， 使催化循环顺利进行 常用的氧化剂： Ag盐：Ag2CO3, AgF, AgOAc, AgOTf, Ag2O, AgBF4 Cu盐：Cu(OAc)2, Cu(OTf)2, CuCl2
BQ(对苯醌), K2S2O8, TBHP(过氧化叔丁醇)
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1995年7月于安徽淮北煤炭师范学院获学士学位， 2000年7月于中国科学院上海有机化学研究所获理学 博士学位，导师，陆熙炎院士。 2000年9月至2003 年8月，美国宾夕法尼亚州州立大学（Pennsylvania State University） 博士后。 2003年8月至2005年3 月美国斯坦福大学（Stanford University）研究助理 （Research Associate）。2005年3月回国到武汉大 学化学与分子科学学院。
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缺点及不足
有机卤化物及拟 卤化物在自然界 中并非广泛存在， 制备成本相对价 昂贵。
此类反应由于两 个反应物一般是 有机卤化物和有 机金属化合物， 产生的副产物较 多，不利于环境 友好。
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③
①
②
C-H键与有机卤化物( 或拟卤化物) 的偶 联机理
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实例：
sp2 C-H键与有机卤化物( 或拟卤化物) 的偶联
Akita Y,Ohta A. Heterocycles, 1982,19:329-331
C.-H. Park, V. Ryabova, I. V. Seregin, A.W. Sromek, V. Gevorgyan, Org. Lett. 2004, 6, 1159
作用：有助于形成稳定的金属环状中间体并有利于碳氢键断裂 时氢质子 的离去。
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C-H活化反应的一般机理及实例 1.过渡金属催化C-H键与有机卤化物( 或拟卤化 物) 的偶联。 通式：
R1-H + R2-X
Cat. base
R1-R2
芳基卤化物对Pd(0) 的氧化加成往往是Mizoroki-Heck 反应、 交叉偶联反应及Buchwald-Hartwig 胺化等反应的启动步骤， 同样可以引入到C-H键官能团化过程中来。
5. 溶剂
常用溶剂及其沸点/℃ 甲苯 二氧六环 DMF DMAC DCE MeCN
110.6
t-BuOH 82.5
101.1
DMSO 189
152.8
NMP 203
165
THF 66
83.7
82
乙酸 117
邻二甲苯 144
DMAC : N,N-dimethylacetamide(N,N-二甲基乙酰胺 ); DCE : 1,2-dichloroethane(1,2-二氯乙烷) NMP : N-methyl-2-pyrrolidinone(N-甲基-2-吡咯烷酮)
原因：C-H键的键能大， 不易被活化。
几种物质C-H键的键能
物质
甲烷
乙烯
乙炔
苯
键能（
kJ/mol）
439.3
415.3
564.4
469.9
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其他化学键的键能
化学键
键能（
kJ/mol）
C—Cl
328
C—Br
276
C—N
305
C—O
326
例如合成抗癌药物紫杉醇和抗炎症药物萘普生，以及 有机分子中一个体格特别巨大的成员——水螅毒素。 科学家还尝试用这些方法改造一种抗生素——万古霉 素的分子，用来灭有超强抗药性的细菌。此外，利用 这些方法合成的一些有机材料能够发光，可用于制造 只有几毫米厚、像塑料薄膜一样的显示器。科学界一 些人士表示，依托“钯催化交叉偶联反应”，一大批 新药和工业新材料应运而生
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3. 配体
主要作用：与金属配位，稳定中间体。
膦配体：PPh3, PCy3, P(t-Bu)3,
P P P
BINAP, dppm, X-Phos
PPh2 PPh2
PPh2 PPh2
i-Pr
PCy2 i-Pr
i-Pr
其他配体：
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1. 经典的交叉偶联反应
2010年10月6 日，瑞典皇家科 学院宣布，美国 科学家理查德· 赫克和日本科学 家根岸荣一及铃 木章共同获得今 年的诺贝尔化学 奖。 这三名科学家因在有机合成领域中钯催化交叉偶 联反应方面的卓越研究获奖。这一成果广泛应用 于制药、电子工业和先进材料等领域，可以使人 类造出复杂的有机分子。
C-H键活化反应的反应体系
催化剂 氧化剂 配体
碱
反应体系
溶剂 其他添加剂
C-H Activation
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1. 催化剂
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钯催化剂： Pd(OAc)2 PdCl2(MeCN)2 PdCl2 Pd(PPh3)4
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诺贝尔化学奖委员会主席拉尔斯· 哲兰德说：“有 人告诉我说，目前25%的合成药品都由这三种 反应中的一种制成，因此，他们的发明对制药工 业具有举足轻重的影响。钯具有非常神奇的属性 ，它可以让两个不同的碳原子连接在一起，使得 它们更靠近并且在非常温和的环境下就能发生反 应。”
Pd2(dba)3
Pd(TFA)2
Pd(OPiv)2
PdCl2(PPh3)2
Pd(dppf)Cl2
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几种钯催化剂的价格
分子式
价格 （元/g）
Pd(OAc)2
Pd(PPh3)4
Pd2(dba)3
PdCl2(MeC N)2
375
199
358
798
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Sonogashira 偶联反应
Suzuki偶联反应
Hiyama偶联反应
交叉 偶联
Heck偶联反应
Stille偶联反应
Negishi偶联反应
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钯催化反应的应用：对制药工业举足轻重
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Pd 催化新戊酸 促进芳烃的芳基 化反应机理
M. Lafrance, K. Fagnou, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128,16496
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施章杰 北京大学
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出生: 1974年7月10日， 中国， 安徽省，舒城
教育背景
1992-1996 化学学士: 华东师范 大学，上海市 1996-2001 有机化学博士: 上海 有机化学所, 中国科学院 (导师： 麻生明 院士) 2001-2002 NIH 博士后, 化学生 物学: 化学与化学生物学学院, 哈佛大学 (合作者： Gregory L. Verdine 教授) 2002-2004 博士后, 化学生物学 与有机化学: 化学学院, 芝加哥 大学 (合作者： Chuan He 教授)
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机理：
①由芳基卤化物对Pd(0) 氧化加成得 到芳基钯(Ⅱ) 物种 ②，由其作为亲电试剂， 进攻富电子的C-H键发生 亲电取代反应，在碱的作 用下脱去质子 ③，最后经还原消除得到 最终产物并 再生Pd (0 ) 催 化剂，完成催化循环
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H
H H H H
Hydrocarbon ---Abundant
H
C H
C-H Activation
Energy Source
Energy Issue
Transition-Metal Catalysis
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