第5章_药物对心血管系统的毒性

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利多氟嗪、乙醚、三氯甲烷、氯乙烯、阿片碱类等也可引起 心律失常。
三、致药源性高血压的药物
1.含钠盐药物
钠与高血压发病关系密切,血细胞内和/或 血管平滑肌细胞钠离子含量增加,可直接或间接 地使外周阻力增加。


原发性高血压患者约有1/3为钠敏感。 含钠药物可引起细胞内水钠潴留,血管壁增厚,对升压 物质更为敏感。 含钠药物主要有抗生素、制酸剂和输液制品等。
6.其它药物

抗组胺药特非那定、阿司咪唑:SFDA通报阿司咪唑的可疑不
良反应以过敏反应和心血管系统反应为主,严重过敏性休克7 例,心律失常5例,心律失常者中4例为尖端扭转性室性心动过 速。

有机磷农药中毒可导致室速、心室颤动等。 降胆固醇药丙丁酚可致实验动物室颤猝死。 正性肌力药多巴胺、多巴酚丁胺、米尔利酮可致室性早搏, 其机制可能与刺激肾上腺系受体、影响细胞内钙离子、儿茶 酚胺效应和延迟后除极有关。
4.非甾体抗炎药

抑制环氧化酶,阻碍前列腺素合成,减少了前列 腺素对血管的扩张作用;促进近曲小管对钠的重 吸收,使血压升高。

拮抗抗高血压药物的作用:影响利尿药和血管紧 张素转换酶抑制剂(ACEI)的降压作用,而使病人 血压升高。
5.口服避孕药

刺激肝脏合成血管紧张素原,导致肾素-血管紧张 素-醛固酮系统活性增高,外周血管阻力增加,水 钠潴留

三环类抗抑郁药引起Q-T间期延长和扭转型室速 的报道较多见。 单胺氧化酶抑制剂诱发室性早搏多见。与其升高 儿茶酚胺水平及加压反应有关。
4.皮质激素类
大剂量给皮质激素类药引起猝死,推测与严 重心律失常有关。皮质激素冲击治疗期间47%病 人出现心悸、室性早搏。动物实验证实,地塞米 松所致的心律失常与引起儿茶酚胺释放有关。
1.抗心律失常药

常见为有负性肌力作用的抗心律失常药物: 如普罗帕酮、丙吡胺、胺碘酮等

抗心律失常药引起的心力衰竭发生率相对较 低,多发生在原有心脏病的患者。
2.强心药
洋地黄类中毒时,可诱发或加重心衰,这与
其诱导心律失常、增强交感活性有重要关系。
3.抗高血压药
常与长期用药后突然停药,高血压反跳升高有 关。长期应用哌唑嗪后突然撤药,可显现原有心 衰而致病情恶化。
一、药源性心力衰竭
药物直接或间接作用于心脏,引起心肌收
缩力减弱、前后负荷增加、组织对供血的需要
增加等,导致心功能失代偿、心排出量减少、
外周组织灌注Βιβλιοθήκη Baidu足,无法满足机体组织代谢需
要而产生的综合征,称为药源性心力衰竭
(drug-induced heart failure,DIHF)。
药源性心力衰竭主要原因:
3.抗精神病药
氯丙嗪:可阻滞受体、抑制心肌ATP酶,易 引起老年人、高血压和动脉粥样硬化患者发生 低血压。
4.其他药物


青霉素、链霉素、庆大霉素、磺胺类和某些头孢菌素 类等抗病原微生物药物,容易导致过敏反应,一般均 可引起血压下降,低血压持续时间长短不等,严重者 导致过敏性休克。 少数阿司匹林过敏体质患者用药后可出现低血压;年 老体弱、血容量不足的患者,过量使用后导致大量出 汗,造成血容量减少、血压下降,甚至易出现低血容 量性休克。
一、在体评价
2.超声心动图

显示心脏形态结构和心内血流动力学状态 包括M型超声、二维超声、三位超声心动图等技术 具有无创、无痛苦、无射线污染、重复性好和准确 度高等优点
一、在体评价
3.核医学检查
将标记线放射性核素导入人体进行示踪
4.心电向量图
反映空间心电向量环每瞬间的方向和振幅
5.核磁共振

甲状腺素、苯丙胺、受体激动药、咖啡因、双嘧 达莫、麦角胺、茶碱、长春碱、长春新碱等均可 引起心肌缺血。
(二)药源性血栓栓塞疾病



药物的化学刺激或对机体凝血功能的影响,可引起 动脉或静脉血栓形成,以静脉栓塞最常见,死亡率 为1%~2%。 避孕药对血压、血小板功能、凝血功能、糖和脂质 代谢均有影响。有增加深部静脉血栓或肺栓塞的危 险。 静脉内注入四环素类、红霉素、青霉素、万古霉素、 两性霉素B、放线菌素D、丝裂霉素等抗生素也可引 起血栓栓塞性疾病。

蝮蛇抗栓酶引发心律失常包括心房纤颤、房室传导阻滞、窦
性心动过速、频发交界性早搏伴室内差异传导、房性早搏等。

抗肿瘤药多柔比星、柔红霉素、三尖杉碱等诱发的心肌损害,
常以心功能不全为主要表现,约有30%并发心律失常,表现
为房性早搏或室性早搏、窦速、室上速或室速,心律失常的 发生与用药剂量和时间长短相关。

短时间药物心血管的毒性作用:
大多可逆:心肌酶谱变化、心律失常等

长时间药物心血管的毒性作用:

早期出现代偿性变化:如心肌肥厚 持续作用导致心肌细胞死亡(凋亡和坏死)
第二节、药物对心血管损伤的类型

药源性心力衰竭 药源性心律失常 药源性高血压 药源性低血压 其他:药源性心肌炎、心肌缺血、血栓病、 瓣膜病等
5.钙通道阻滞剂
钙通道阻滞剂易致多种缓慢型心律失常,较 常见的是传导异常、窦性心动过缓。 例如:维拉帕米

• •
引起传导阻滞,机制:维拉帕米剂量过大或在体内蓄积 时,其L-异构体含量相应增高(L-异构体引起房室传导 阻滞的作用比消旋体强10倍)。 抑制窦房结,导致心动过缓、心脏骤停、低血压等。 诱发房颤、室颤等快速型心律失常。
第五章 药物对心血管系统的毒性作用
第一节 心血管的损伤形态学和生 理功能基础
一、形态学基础
心肌细胞分类:

普通心肌细胞:兴奋性、传导性、收缩性 自律细胞:兴奋性、传导性、自律性
窦房结、房室束、房室结、 普肯耶纤维
心脏毒性的常见靶点:

心肌的能量利用 离子通道 细胞内钙的转运
Ca2+的转运是心脏毒性的常见靶点
心肌细胞 Ca2+ 池 容量小,对细胞外 Ca2+ 的依赖性高。药 物或毒性对 Ca2+ 转运 的影响易导致心脏 毒性。
二、生理功能基础


通过血液循环不断将氧气、营养物质和激素等 运送到全身各组织器官,并将器官、组织所产 生的二氧化碳、其它代谢产物带到排泄器官排 出体外,以保证机体物质代谢和生物功能的正 常进行。 心血管系统产生损伤,器官和组织将失去氧及 营养供应,新陈代谢不能正常进行,造成生命 正常活动不能进行。
1、抗心律失常药



I类抗心律失常药在使用过程中均可引起或加重心 律失常:Ic>Ia>Ib Ic类药物:氟卡尼、恩卡尼、普罗帕酮和乙吗噻 嗪抗心律失常作用极强,但容易致心律失常。 Ia类药物:奎尼丁治疗期间有0.5%~9%病人出 现昏厥,普鲁卡因胺致心律失常作用比奎尼丁少 见。丙吡胺导致致命性心律失常的发生率为1%一 6%。 Ib类药物:利多卡因、苯妥因钠、美西律致心律 失常发生率较低(1%) Ⅱ类、Ⅲ类较少引起心律失常
五、其他药源性心血管疾病
(一)药源性心肌缺血


心肌细胞几乎没有能量贮存,必须依靠循环系统的及 时供氧而满足其代谢需要,当氧的供应不能满足需要 时即发生心肌缺血,主要表现为心绞痛。 长期使用受体阻滞药突然停药可致不稳定型心绞痛、 心肌梗死或猝死,主要原因是停药后心率突然加快致 心肌耗氧增加,而氧供相对不足所致。

降低肾小球滤过率,促进肾小管钠重吸收 促进ACTH分泌,增加心输出量等引起血压升高。
6.抗抑郁药

三环类抗抑郁药与单胺氧化酶抑制剂合用,易 引起高血压危象,应严禁合用。如果换药,中 间至少要停药2周以上才可使用另一种药物。

单胺氧化酶抑制剂不宜与利血平、胍乙啶、左 旋多巴、多巴胺、麻黄碱等合用,以免发生高 血压。
4.拟交感药
肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、间羟胺等 大剂量或长期应用时,可致心肌灶状坏死、炎性 渗出甚至心包脏层出血,从而导致急性左心衰竭。
5.抗精神失常药物



氯丙嗪对心脏有直接的抑制作用,可阻断1受体等 复杂的影响。长期应用氯丙嗪可出现心电图异常、 脉搏加快、血压下降,严重者可因心衰致死; 锂离子可抑制心肌去极化,长期使用锂盐治疗的精 神病人,偶尔出现右心衰竭,患者早期常出现各种 可逆性心律失常; 三环类抗抑郁药可阻止单胺类递质的摄取,使心肌 去甲肾上腺素浓度升高;并有奎尼丁样的心肌直接 抑制作用。可影响心率、心律及心肌收缩力,治疗 剂量即可使原有心衰加剧。
通过识别水分子中氢原子信号的分布来推测水 分子在机体内的分布,进而探测机体的内部结构。
升高循环体液量 降低心脏泵血功能 其它:



心肌细胞直接毒性作用,引起心肌细胞变性、坏 死 诱发心肌缺血。 诱发过敏性心肌炎、过敏性心包炎

临床特点:发病急骤,进展较快,死亡率高

药源性心力衰竭近年来随着各类新的化学药品
的不断问世,罹患者与日俱增,已成为严重威 胁人类健康的疾病之一。
9.抗高血压药物的反常效应与停药综合征


高血压病人服用抗高血压药物治疗可出现血压 升高的反常现象,如甲基多巴、可乐定、胍乙 啶、利血平等静脉注射会引起短暂的血压升高, 忌用于高血压危象和嗜铬细胞瘤的病人。 长期使用抗高血压药停药过快,可诱发高血压。
四、致药源性低血压的药物
1.血管扩张药

硝酸甘油、亚硝酸异戊酯等:对小静脉和小动脉
6.抗肿瘤药
多柔比星、柔红霉素、氟尿嘧啶、环磷酰胺、
三尖杉碱等可引起心肌细胞出现水肿、线粒体变
性和细胞核固缩、心肌细胞凋亡、细胞数目减少,
使心肌收缩力受到抑制而导致心衰。
二、药源性心律失常

药源性心律失常是指药物非治疗目的引起的心律 失常,或导致原有的心律失常加重。

心律失常主要由冲动传导异常和冲动形成异常引 起,前者包括单向、双向传导阻滞,后者包括自 律性增高和触发活动(早后或迟后除极)。
7.直接作用于血管平滑肌的药物

凡能激动末梢受体或受体的药物,均具有 一定的升高血压作用。

治疗偏头痛的麦角胺和具有缩宫作用的麦角 新碱等直接收缩血管平滑肌而具有升压作用。
8.麻醉药品



氯胺酮和-羟丁酸钠等具有阻断迷走神经和兴 奋交感神经作用而使血压升高。 血管收缩剂和可卡因同时应用可引起严重的高 血压,甚至诱发高血压危象。 大量应用可卡因可使血压一过性升高,而中毒 致死者则是由于交感兴奋、心肌损害和高血压 引起。
2.抗病原体药

抗病毒药金刚烷胺过量可致扭转型室速,该药能抑
制突触前儿茶酚胺再摄取。

静脉点滴红霉素对心肌收缩力有直接抑制作用,动
物实验发现可导致低血钾,并有Ia类药物延长动作
电位时程及降低Vmax效应。

复方磺胺甲恶唑、氯喹也能导致多型室速和扭转型
室速,机制尚不明了,可能与特异质反应有关。
3.抗抑郁药
(三) 心肌炎与心肌病


过敏性心肌炎:所有可致变态反应的药物均有可能 引起此类病变 中毒性心肌炎:损伤程度具有剂量依赖性 心肌病:心肌损伤
(四)瓣膜病变:心脏瓣膜炎症 (五)心包炎:包膜炎症 (六)血管炎:血管炎症
第三节 药物对心血管系统损伤的评价
一、在体评价
1.心电图



心脏在收缩和舒张的同时产生微弱的电流,可从 心肌组织传导到周围组织,使体表各个部位在同 一周期中发生电位的变化。 心电图可记录心脏动作电流在体表的电位差,反 映心室复杂化的过程。 心电图检测具有简便、实用、经济、无创等优点
2.皮质激素
使用糖皮质激素的病人,20%出现血压升高。 机制: 盐皮质激素效应 增加儿茶酚胺的敏感性 促进脂肪分解,引起高脂血症和动脉粥样硬化。

引起肝损伤的药物也可导致药源性高血压,其机制为 肝脏灭活皮质激素的能力降低。
3.性激素与同化激素


刺激血管紧张素的生成
刺激骨髓造血功能,使红细胞与血红蛋白增加, 导致血液流变学改变,并能促进肾小管对水、 钠重吸收,从而引起血压升高。
均有明显的扩张作用,易导致血压急剧下降。

硝普钠:作用机制与硝酸甘油相似,静脉滴注速
度过快或过量可引起严重的低血压。

其他:如硝苯地平等也可引起体位性低血压
2.中枢神经和周围神经抑制药




溴丙胺太林:M胆碱受体阻滞药,大剂量时阻滞神经 节,引起体位性低血压。 利血平:耗竭下丘脑及交感神经末梢的儿茶酚胺类物 质,使交感神经张力降低,外周小动脉扩张而降低血 压,作用缓慢而持久。 甲基多巴:兴奋延髓脑血管运动中枢的受体,抑制 外周交感神经,引起小动脉扩张,外周血管阻力降低 而致血压下降,过量容易导致体位性低血压。 可乐定:作用于延髓腹外侧核咪唑啉受体,抑制交感 神经的传递,从而发挥中枢降压作用,偶见体位性低 血压。
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