化学合成抗菌药

化学合成抗菌药

第一节磺胺药

磺胺药是应用最早的一类人工合成抗菌药，自1935年发现百浪多息能够治愈实验性感染，并证明其有抑制菌活性的基本结构是对位氨苯磺胺（简称磺胺）以来，磺胺药发展很快，对细菌性感染的化学治疗作出了巨大的贡献。磺药抗菌谱广，性质稳定，使用简便，价格较低，但是它只能抑菌，且易产生耐药性。近年来，一些新型磺胺药及甲氧苄氨嘧啶的出现，为磺胺药的发展开拓了广阔前景。

[构效关系]磺胺药的基本结构是磺胺，其分子中含有苯环、对位氨基和磺酰胺基。

一般说来，只有保持了游离对位氨基时才有抗菌活性；氨基端取代的化合物在体内解离，放出游离氨基，才有抗菌作用；取代磺酰胺基上的氢原子，可以得到许多抗菌效力更强的磺胺药，常用磺氨药的化学结构见表24-1。

[理化性状]磺胺药一般为白或黄色结晶性粉末，在水中溶解度很低，较易溶于稀碱。制成钠盐后易溶于水，水溶液呈碱性。

[抗菌作用]磺胺药属广谱抑菌药，血中最低有效浓度为5mg/100ml。严重感染时则需10-15mg/100ml。对大多数革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌有效。根据病原菌对磺胺药的敏感性，可分为：①.高度敏感菌，如链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌、化脓棒状杆菌、大肠杆菌等；②.次敏感菌，如葡萄球菌、变形杆菌、巴氏杆菌、产气荚膜杆菌、肺炎杆菌、炭疽杆、绿脓杆菌等。此外，对某些真菌和衣原体亦有抑制作用。某些磺胺药还不够对球虫、住白细胞虫、疟原虫、弓形体等有效。磺胺药对螺旋体、立克次氏体、结核杆菌、病毒等无作用。

[作用机理]磺胺药是通过与PABA竞争二氢叶酸合成酶，妨碍敏感菌叶酸合成而发挥抑菌作用的。对磺胺药敏感的细菌不能直接利用外源性（宿主）叶酸，在其生长繁殖过程中，必须利用PABA、二氢喋啶，在二氢叶酸合成酶的催化下，合成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用，形成四氢叶酸。四氢叶酸是形成嘌呤和嘧啶必需的一碳基团转移酶的辅酶，嘌呤和嘧啶是合成核酸的必需原料，而核酸是细菌繁殖的物质基础。磺胺与PABA的结构极为相似，因而可与PABA竞争二氢叶酸合成酶，妨碍二氢时酸的合成；或者，形成以磺胺代替PABA 的伪叶酸，最终使核酸合成受阻（图24-1），从而影响细菌的生长繁殖，产生抑菌作用，磺胺对已合成的叶酸无影响，故作用发生较慢。能利用外源性叶酸的细菌，对磺胺药则不敏感。畜禽细胞能直接利用叶酸，故不易受磺胺药阻断叶酸合成的危害。

值的注意的是，磺胺药只有在机体防御机能健全的条件下，才能取得理想的抗感染效果。此外，由于PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺药强，所以磺胺药的浓度必须大大高于PABA，才能有效的抑制细菌。此外，脓液和坏死组织中含有大量的PABA，能耐减弱磺胺药的作用；局麻药普鲁卡因在体内水解时可产生PABA，亦妨碍磺胺药的疗效。这些情况，在用药时应予以注意。

[耐药性]敏感菌对磺胺药在体内外均易产生耐药性，而且对一种磺胺药产生耐药性后，对其他磺胺药亦往往有交叉耐药性。耐药性的形成，是由于细菌改变代谢途径，生成大量PABA 竞争二氢叶酸合成酶，或直接利用外源性叶酸的结果。

[体内过程]根据磺胺药在肠道的吸收情况，可分为易吸收型与难吸收型两类。前者主要用于全身感染，后者适用于肠道感染。磺胺药的体内过程见图24-2。

1.吸收：多数磺酰胺基端取代的磺胺药易经小肠吸收，但其吸收率因药物和动物的种类而异。其顺序分别为：SM2>SM1>SDM’>SN>SD；禽>犬、猫> 猪> 马> 羊> 牛。一般而言，肉食动物内服磺胺药后，经3-4h即可吸收完毕，其他单胃动物需经4-6h，反刍兽则要经12-24h才能全部吸收，尚无反刍机能的犊和羔，对磺胺药的吸收大致与单胃动物相似。此外，胃肠内容物过度充盈、胃肠机能减弱时，均级影响磺胺药的吸收。可溶性磺胺制剂（如各种磺胺药的钠盐）亦可经肌肉、腹腔注射或由子宫、乳腺注入而迅速吸收。

2.分布：磺胺药吸收后分布于全身组织及体液，其中以血液、肝、肾含量较高，神经、

肌肉及脂肪组织中含量较低，亦可进入乳腺、胎盘、胸膜及滑膜腔。

磺胺药在血中与血浆蛋白呈不同程度的结合，结合后暂时失去活性；且因结合后分子变大，难于通过血脑屏障，故脑脊液中浓度较低。SD的蛋白结合率低(14-24%)，进入脑脊液的浓度较高（为血液浓度的50-80％），因此可作为治疗脑部细菌感染的首选药。磺胺药与血浆蛋白的结合较为疏松，能逐渐将药物释放而发挥菌作用。困此，结合率高的磺胺药排泻较慢，血中有效浓度维持的时间较长。

磺胺药的抗菌谱基本相同，各药间的主要差别表现在体内过程。磺胺药在畜禽体内的半衰期，除SM2外，一般较在人体内为短。

3.代谢：磺胺药主要在肝脏中代谢，常见的方式是在对位氨基处(R2)乙酰化。磺胺药在动物体内乙酰化程度的顺序是：牛>兔>绵羊>马>猫>犬>禽。磺胺药乙酰化后失去抑菌作用，但仍保留其不良反应。例如，SM2乙酰化后溶解度降低，易引起结晶尿和肾并发症。如将尿液碱化，则可提高其溶解度。

此外，磺胺药在山羊和牛体内亦可经氧化代谢，如SD在山羊体内被氧化为2-磺胺-4-羟基嘧啶。

4.排泄：口服肠道难吸收类磺胺药主要随粪便排出；肠道易吸收类磺胺药多经肾随尿排出，少量由乳、消化液及其他分泌物排出。随尿排出的药物，部分以原形，部分以乙酰化物形式出现。磺胺药在尿中的浓度，一般比血中浓度高10-20倍(有时可达100-500mg%)，因此某些乙酰化率低、大部分以原形经肾排泄的药物，如SIZ、SMD可用于治疗泌尿道感染。

磺胺药经肾排泄的速度，主要决定于经过肾小管时被重吸收的程度。凡重吸收少者，排泄快，半衰期短，有效血药浓度不易维持（如SN、SIZ）；而重吸收多者，排泄慢，半衰期长，有效血药浓度维持较久（如SM、SMM、SDM’等）。当肾功能损害时，药物的半衰期明显延长。

[不良反应]磺胺药对家畜的毒性很小，急性中毒仅见于静注磺胺药钠盐速度过快或剂量太大时，主要表现为神经症状，好共济失调、肌无力、惊厥等，严重者迅即死亡。牛除上述症状外，同学出现目盲、散瞳症状。雏鸡中毒时可致地大批死亡。慢性中毒见于剂量较大或连续用药超过1周以上时，可出现下述症状：难溶解的乙酰化物结晶损伤肾和泌尿道，出现结晶尿、血尿、蛋白尿或尿闭；抑制消化道微生物，妨碍正常消化过程和维生素的合成，表现食欲不振、便秘、呕吐、腹泻、间歇性疝痛；因颗粒性白细胞减少，血色素降低或溶血性贫血，而使血凝时间延长并呈现出血性变化。家禽慢性中毒时，见增重减慢，产卵抑制，卵壳变薄；并因肠道合成维生素B1及K的细菌受抑制，可导致多发性神经炎和全身出血性变化。

此外，偶尔还可见到荨麻疹、感光过敏、药热（牛）等不良反应，以及局部刺激性（磺胺药钠盐皮下注射量大时）。

[用药注意]应用磺胺药治疗全身感染性疾病时，应注意：①为使磺胺药迅速达到有效血浆浓度（5-10mg%）并超过组织中PABA的浓度，首次用药应给与突击剂量(大于治疗量1 倍)，以后，间隔一定时间给与维持量，等症状消失后，再减半给药2-3d。对严重的急性感染，可静注其钠盐溶液。②为避免发生不良反应，对肉食和杂食动物用药时，宜增加饮水并给与碳酸氢钠，以减少磺胺乙酰化后结晶的析出和促其排泄。一旦发现中毒症状，应立即停药并作适当处理。③一般情况下，连用3d疗效不明显时，及时改用其他抗感染药，以避免细菌产生耐药性和抑制消化道微生物的正常活动。

磺胺嘧啶Sulfadiazinum,SD

本品口服吸收迅速，血浆浓度容易维持恒定的有效水平，与血浆蛋白结合率低（25%以下）且疏松，故可通过血脑屏障，在脑脊液中的浓度居磺胺药之冠。对溶血性链球菌、肺炎双球菌、脑膜炎双球菌、沙门氏菌、大肠杆菌等作用较强。主要用于脑部细菌性感染、传染性脑脊髓炎、流行性乙型脑炎混合感染、出血性败血症、弓形体病、禽霍乱，以及呼吸道、消化道、泌尿道和体表感染等。

磺胺二甲嘧啶Sulfamethazinum,SM2