原因不明复发性流产相关研究进展

实用医学杂志2012年第28卷第8期

复发性流产（recurrent spontaneous abortion ，RSA ）是指连续发生两次或两次

以上的自然流产，近年有逐渐上升趋势，发病率约1％～5％［1］，是妇产科中较难处理的疾病，直接影响患者的生殖健康。

RSA 病因极其复杂，其中约有50％病

因不明，临床上称为原因不明复发性流产（unexplained recurrent spontaneous

abortion ，URSA ），其具体发病机制尚不

清楚。近年来，免疫因素被大家所关注，免疫职能细胞亚群的格局变化、Th1／

Th2细胞因子失调、胎盘血管环境变化可能是导致RSA 的重要原因。现就URSA 相关细胞因子的研究进展做一

综述。

1母胎界面免疫职能细胞

国内外大量研究表明，正常妊娠

过程中机体免疫环境发生了适应性改变，主要表现在母胎免疫耐受反应增强，排斥性免疫反应减弱，以利于胚胎在宫内正常发育。URSA 主要表现为妊娠免疫失衡，其中免疫职能细胞的改变是导致URSA 的原因之一。

自然杀伤（nature killer cell ，NK ）细胞NK 细胞属于淋巴细胞谱系的细胞群，称大颗粒淋巴细胞。NK 细胞是机体天然免疫系统的重要组成部分，具有细胞毒性效应，它既不需要抗原预先致敏，也不需要抗体即能自发杀伤某些靶细胞。NK 细胞可分为外周血自然杀伤细胞和子宫自然杀伤细胞。

1．1外周血NK （PBNK ）细胞与URSA PBNK 细胞在外周血淋巴细胞中占一定比例，根据CD56在细胞表面分布密度不同，可将PBNK 细胞分为两类：CD 56dim CD16＋和CD 56bright CD16－，CD 56dim CD16＋

PBNK 能分泌少量的细胞因子，具有较

高的细胞毒活性，能随血循环至全身各组织发挥作用，受解剖结构及局部受体影响可使其在靶器官聚集定位发挥效应。CD56bright CD16－主要分泌细胞因子，细胞毒活性较小。NK 细胞能介导自然细胞毒性反应、依赖细胞毒性反应（ADCC ）及LAK 反应。这些细胞具有很强的杀伤能力，比其他的NK 细胞亚群毒性更强。有研究显示［2］，URSA 患者经过免疫治疗后成功妊娠组

PBNK 细胞活性明显较治疗后未成功妊娠组低，说明URSA 妇女PBNK 活性与妊娠结局呈负相关，提示URSA 病史的妇女PBNK 的数量及活性都增加，因而PBNK 有可能成为预测URSA 妇

女妊娠结局的指标。

1．2子宫自然杀伤（uterine nature kill ，uNK ）细胞妊娠过程中，子宫内膜局

部免疫环境对母胎免疫耐受有重要作用，许多免疫细胞围绕滋养细胞侵入点。其中约70％为CD56bright CD16－NK 细胞，其细胞毒活性较低，但可通过分泌细胞因子诱导局部免疫抑制反应及营养胚胎。妊娠时期，母胎界面出现

uNK 细胞大量的聚集，不仅参与子宫局

部免疫微环境，并且在维持妊娠过程中发挥了重要作用。正常月经周期中子宫内膜和妊娠蜕膜组织中子宫NK 细胞均有表达。非孕时期，uNK 细胞数量随月经周期不断发生变化，子宫内膜增殖期最低，排卵后开始增加，于分泌期达到高峰。妊娠开始至妊娠中期，uNK 细胞大量增加，之后逐渐下降，最后在妊娠足月期消失。uNK 细胞在胚胎着床期能直接与胎盘绒毛外滋养细胞接触，对胎盘着床过程起重要作用。uNK 细胞能分泌多种细胞因子，如粒细胞集落刺激因子（G-CSF ）、干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子－γ（TNF-γ）及白细胞抑制因子（LIF ），这些细胞因子可通过自分泌或旁分泌的方式参与母胎界面免疫应答调节、促进滋养细胞侵入及子宫螺旋小动脉重铸，易于胚胎生存。

uNK 细胞活化能直接溶解和破坏滋养

细胞，过多分泌Th1细胞因子导致

Th1／Th2失调，胎盘血管产生血栓，胎

盘生长受到抑制，致胚胎受损，从而发生流产。

1．3调节性T 细胞（regulatory T cell ，Treg ）CD4＋CD25＋Treg 是新近被人们

认识的一类具有重要免疫调节功能的

T 细胞亚群，在母胎免疫耐受中发挥重

要的作用，具有低反应性和免疫抑制性两大功能特性。CD4＋CD25＋Treg 的作用机制尚未明确，可能是通过以下两种机制发挥免疫调节功能：一方面通过细胞与细胞间的直接接触或间接接触发挥作，广泛参与自身免疫耐受、移植类似同种异体移植以及肿瘤免疫调节，维持机体内环境的稳定；另一方面通过分泌多种细胞因子如IL-10、

TGF-β等免疫抑制因子，间接发挥免

疫抑制功能，利于胚胎生长。有资料显示，通过上调Treg 数量和功能可治疗变态反应性疾病、自身免疫性疾病及诱导移植耐受。Arruvito 等［3］发现RSA 患者卵泡期体内Treg 数量和功能明显低于正常妊娠妇女，有研究［4］进一步证实了RSA 患者体内Treg 数量与功能下降，使免疫抑制作用减弱，胚胎遭受攻击而发生流产。梅珊珊等［5］发现与正常未孕妇女相比，URSA 患者外周血及蜕膜CD4＋CD25＋Treg 比例明显降低，且正常早孕妇女蜕膜CD4＋CD25＋Treg 比例明显高于其外周血。认为CD4＋

CD25＋Treg 在孕期蜕膜中有高表达，证实CD4＋CD25＋Treg 参与了母胎耐受的

形成，并且对维持妊娠具有重要作用。

1．4巨噬细胞巨噬细胞在整个妊娠

期子宫和胎盘组织中都持续存在，目前对巨噬细胞与妊娠母胎免疫耐受形成之间的关系有三种假说：（1）通过分泌细胞因子改变Th1／Th2比值。胎盘种植部位的细胞因子尤其是巨噬细胞对维持妊娠具有重要作用，正常妊娠母胎界面细胞因子是以Th2型为主，如Th1型细胞因表达过度则会导致流产。（2）吞噬清除凋亡细胞及维持母胎界面内环境稳定。细胞凋亡持续整个

doi ：10．3969／j．issn．1006-5725.2012.08.061基金项目：广西科技厅自然科学基金资助（编号：0542084）；广西医疗卫生重点科研课题资助（编号：桂卫重2010015）

作者单位：530021南宁市，广西医科

大学第一附属医院计划生育科

通信作者：孙燕

E -mail:sunyan234@

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苏琳

孙燕

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