药物剂型

第十六章缓控迟释制剂

教学目的：通过介绍缓控释制剂的定义、特点及应用，学习缓释、控释制剂的类型、释药原理，熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料及体内外评价方法。

教学要求：

1、掌握缓释、控释制剂的定义、特点。

2、熟悉缓释、控释制剂的类型和原理。

3、熟悉缓释、控释制剂的处方设计原理和制备工艺、常用辅料。

4、掌握缓（控）释制剂的体内外评价方法。

5、了解口服定时和定位释药系统。

6、掌握靶向制剂的定义、分类、特点、结构及体内作用机制、靶向性评价。

7、了解主动靶向制剂和前体药物；物理化学靶向制剂。

§1概述

背景：

剂型的发展经历四个阶段：第一代为普通制剂；第二代为缓释制剂、肠溶制剂等；第三代为控释制剂，以及靶向制剂；第四代为基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统。其中第二代至四代药物制剂，统称为药物传递系统。药物传递系统分为速度控制型给药系统，方向控制型给药系统，应答式给药系统。

对于TI值为2-4的药物以及消除半衰期短的药物在以普通释药系统给药时常出现以下三种情况：

①小剂量频繁给药以维持血药浓度；

②剂量较大，峰浓度达到有效治疗浓度但给药间隔超过药物消除时间，血药浓度长时间低于有效治疗浓度。

③剂量大，给药次数减少，有效治疗浓度的维持时间长，但峰浓度超出治疗窗，导致副反应。

(1)缓释制剂：指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。

控释制剂：指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时

间恒定维持在有效浓度范围的制剂。广义的讲,控释制剂包括控制药物的速度、方向和时间，靶向之际、透皮吸收制剂均属此列。狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。

(2)特点：

① 对半衰期短的或需要频繁给药的的药物可减少服药次数，提高病人的顺应性，

尤其适合慢性病病患者及中老年患者。

② 血压浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物的毒副作用，尤其适合治疗指数窄

的药物。2ln TI ln ≤τ，治疗指数(TI)指产生副反应的血药浓度与最低有效治疗浓度的比值，反映药物的相对安全性。

③ 减少用药总剂量，最小剂量、最大疗效；

④ 剂量很大(>1g)、半衰期过长(>24h)或过短(<1h)、不能在小肠下端有效吸收

的药物、溶解度差的药物不宜制成缓、控制剂。

⑤ 对剂量调节的灵活性降低，不能灵活调节给药方案。多剂量规格进行应对。

一、缓释、控释制剂的设计原则

基本程序：对背景资料进行充分的了解，应用药动学原理对剂型、剂量、释药模式、释药时间、释药速率、以及速释与缓释部分比例等加以综合设计，尽量具有平稳的血药浓度和较长的维持时间。

多数情况下假设药物的吸收速率常数Ka 远大于释药速率常数Kr ，及药物一经释放就被吸收，可利用Kr 代替Ka 进行设计。也可假定药物符合单室模型配置，一级或零级吸收，在根据实验结果进行校正。

1、理化因素

（1）剂量：0.5-1.0g 是普通口服制剂单次给药的最大剂量。

血药浓度

（2）药物的理化性质：考虑药物的溶解度、pKa和油水分配系数。

（3）胃肠道稳定性：

2、生物因素

（1）生物半衰期：半衰期小于1h，大于24h的药物不宜制成缓控释制剂。（2）释药速度必须比吸收速度慢，所以吸收的最大半衰期应近似于3-4h，吸收速度常数小的药物，不宜制成缓控释制剂。

（3）代谢：吸收前有代谢的药物，生物利用度会降低。

2、设计要求：

（1）药物的选择：半衰期短的药物2—8h。剂量很大、药效剧烈、溶解吸收很差的药物以及剂量需要紧密调节的药物不适合制成缓、控释制剂。抗生素类不适合制成缓、控释制剂。

（2生物利用度：是普通制剂的80%—120%；胃、小肠吸收则12hr服药一次，大肠也吸收则24hr一次。

（3峰浓度与谷浓度之比：应等于或小于普通制剂；半衰期短、治疗指数窄者12hr 服药一次，反之则24hr一次。

3、缓释、控释制剂的剂量计算

①仅含缓释或控释部分，无速释部分

A零级释放：在稳态时，为了维持血药浓度平稳，体内消除速度必须等于药物的释放速度。

设释放速度常数k

r0

,体内药量X,消除速度常数k，V表观分布容积，C为有效浓度，

t d 维持时间，则缓释或控释Dm= k

r0

t

d

=Xkt

d

=CVkt

d

B一级释放：稳态时Dmk

r1=CVk →Dm=CVk/k

r1

C近似计算：Dm=X

0kt

d

=X

(0.693/t

1/2

)t

d

②缓释或控释部分(Dm)+速释部分(Di):

A对于零级释放：D

T =Dm+Di=X

-CVkT

Max

+ CVkt

d

B一级释放：DT=( X

0-Dmk

r1

T

Max

+ kCV/k

r1

)

C近似计算：D

T =Dm+Di=X

+X

kt

d

=X0[1+(0.693/t

1/2

)t

d

]

二、缓释、控释制剂的辅料：多为高分子化合物，主要有阻滞剂、骨架材料、增粘剂。