四环素类及氯霉素
抗生素类药—四环素类(药物学课件)
四环素类及氯霉素
【不良反应】
(1)骨髓毒性:是最严重的毒性反应。
①可逆性血细胞减少：常见，与剂量疗程相关，停药可恢 复。
②再生障碍性贫血：发生率低，死亡率高，与剂量疗程无 关。
严格掌握适应症，定期检查血象。
四环素类及氯霉素
⑵灰婴等合征：是指早产儿、新生儿大剂量应用氯
霉素，因肝葡萄糖醛酸转移酶活性不足及肾排泄能 力低下所致的蓄积中毒。表现为腹胀、吐奶、呼吸 不规规则、面色灰紫、循环衰竭等。
⑶影响骨、牙生长 永久性棕色色素沉着，使牙齿黄染，牙釉质发育不全， 生长抑制。
⑷其它反应 口服剂量较大或静注时，与药物沉积在线粒体有关， 导致急性肝细胞脂肪坏死，孕妇尤其伴有肾功能障碍 易发生，导致致死性肝中毒。
实例分析
下列处方合理吗？
某医生用中西医结合法治疗支气管炎，给患者服用四 环素片和牛黄解毒片（含石膏）。试分析该用药是否合理？
【作用机制及耐药性】
氯霉素与细菌核糖体50S亚基上的肽酰转移酶作用位点可 逆性结合，阻止P位上肽链的末端羧基A位上氨基酰发生反应， 从而阻止肽链延伸，使蛋白合成受阻。 耐药性主要与细菌产生钝化酶以及细胞膜通透性改变有关
四环素类及氯霉素
【临床用途】
作为一种高效的抗生素，曾广 泛用于治疗各种敏感菌感染， 但由于其抑制骨髓作用，其临 床应用受到严格控制。凡有合 适的抗生素替代，一般不主张 选用氯霉素。
H3C O OH-
O OH CH3 O OO
O OH
CH3 O
OO
四环素类及氯霉素
【与金属离子的反应】（C10酚-OH和C12烯 醇羟基）
与钙或镁形成不溶性盐。 与铁离子形成红色络合物。 与铝离子形成黄色络合物。 与钙离子形成黄色螯合物，沉积在骨骼和牙齿上，
四三章四环素类及氯霉素类抗生素【共30张PPT】
地美环素（demec尼locyc科line尔，去(甲1金8霉6素6）～4次1/9d 36) 法国细菌学家、病理学家首次发现斑疹伤 寒疾病的病原体及其传播方式 和发病规律，于1928年获诺贝尔 奖。该成果为防治斑 疹伤寒提供了理论依据和具体途径。
分布：均匀 四环素Vd = 1.5 L / kg 脑脊液浓度低，仅为血浓度10%~25%，脑膜炎 时必须静滴以提高血浓度（25~50%血浓）
代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，55%
（四环素）尿路排泄，胆汁浓度高．
临床应用
1. 四体感染（多为首选）
1) 立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 2) 衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原
破伤风、产气杆菌 与剂量和疗程有关
尼科尔(1866～1936) 法国细菌学家、病理学家首次发现斑疹伤寒疾病的病原体及其传播方式 和发病规律，于1928年获诺贝尔奖。
作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用
肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱
• 菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流 G- 多西环素（doxycycline，强力霉素）
血浓度的35%~65%，可用于细菌性脑膜炎。 代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能
降低时，可蓄积中毒。
排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。
临床应用
1. 伤寒、副伤寒：（首选氨苄、阿莫西林、氧氟沙星、 环丙沙星、氟罗沙星）但氯霉素价格低廉
2. G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓
肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱
4. t½长，多西20 h，米诺14 h
5. 不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应 （恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300~400mg
四环素类和氯霉素
完善→氯霉素蓄积→呼吸、循环衰竭，BP↓， 苍白。出现症状后约40%患者在 2-3天内死亡。 新生儿、早产儿禁用。 ③ 其它：过敏反应、二重感染、胃肠反应
甲砜霉素(thiamphenicol)
抗菌谱和作用机制同氯霉素 用于呼吸、泌尿、肝胆系统感染 与氯霉素相比：
美他> 四 > 土
抗菌机制
① 与30 S 亚基A位结合，抑制蛋白质合成 ② 增加细胞膜通透性
本类抗菌药物首先跨过菌体外膜，进入菌 体，随后与核蛋白体30S结合，抑制肽酰tRNA 携带有关氨基酸进入核蛋白体A位，从而抑制 细菌蛋白质合成，抑制细菌的生长。 速效抑菌剂
耐药机理
产生耐药质粒，其转移到敏感株内 产生耐药性。在亚抑菌浓度下，可诱导 产生耐药性；在外膜电荷改变的情况下， 胞内药物排出增多，使药物不足以产生 作用。
3.半合成四环素的代表药 4.四环素类药物与青霉素类药物能否合用？
试从药理学的角度分析之 5. 氯霉素的抗菌特点、临床应用及不良反应
米诺环素(minocycline)
长效、高效，穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻， 预防流脑良好。可引起可逆性前庭反应(恶心、头晕、 平衡失调),与剂量大小有关(300～400mg/d时易发生)
美他环素(metacycline)
对耐四环素、土霉素的菌株仍有效。
第二节 氯霉素类抗生素
氯霉素 (chloramphenicol)
抗 菌 谱：广谱，G+ 、G-、厌氧菌、立克
次体、支原体、衣原体
伤寒杆菌 流感杆菌 副流感杆菌 百日咳杆菌
作用机制： 与50S亚基结合，抑制蛋白质 合成
体内过程
脑脊液中浓度高，主要经葡萄糖醛酸结 合反应代谢，经尿排泄，尿浓高
抗生素—四环素类抗生素及氯霉素(药理学)
2.对G+菌:＜青霉素和四环素，但对青耐药或过敏者 亦可用;
3.对立克次体、支原体、衣原体有效： 用于立克次体病如斑疹伤寒、恙虫病和沙眼等。
§34-4 四环素类及氯霉素类
【抗菌机制】 为速效抑菌剂
主要与核蛋白体50S亚基结合→抑制细菌蛋白质的
学习目标
1 掌握青霉素G、头孢菌素、红霉素、庆大霉素的抗菌
作用、用途、主要不良反应及注意事项
2 熟悉半合成青霉素、阿奇霉素、克拉霉素、阿米卡星、
林可霉素的抗菌特点及用途；氨基苷类抗生素的共性； 四环素和氯霉素的不良反应
3 了解其他抗生素的抗菌作用特点及主要不良反应
抗生素分类
1、β-内酰胺类抗生素 青霉素类 头孢菌素类 非典型β-内酰胺类 β-内酰胺酶抑制剂
巩固练习
巩固练习
巩固练习
巩固练习
巩固练习【抗菌谱】 抗菌谱广1.G+菌：＜青霉素、头孢菌素； 2.G-菌：＜氨基苷类、氯霉素； 3.立克次体、螺旋体、衣原体、支原体； 4.放线菌； 5.阿米巴原虫。
§34-4 四环素类及氯霉素类
【机制】 速效抑菌剂
（1）主要作用于细菌核蛋白体30S亚基，抑制始 动复合物的形成；
（2）抑制AA-tRNA与A位结合，阻止肽链延伸→
天然产品:四环素、土霉素、金霉素（已淘汰）
半合成品:强力霉素（多西环素）、 二甲胺四环素（米诺环素）
§34-4 四环素类及氯霉素类
【体内过程】
吸收迅速，但不完全； 钙、镁、铝、铁与药物形成络合物妨碍吸收； 分布广泛，可沉积于新形成的骨及牙组织中； 胆汁浓度可高达血浓度10～20倍；
§34-4 四环素类及氯霉素类
第39章_四环素类与氯霉素
由于氯霉素有引起再生障碍性贫血的危险，只有在
必须用它时才可考虑使用。感染原因不明或其他抗
菌药能安全有效地治疗时绝不要随意使用氯霉素。
用药中应定期检查血象，一旦出现异常，应立即停 药。
2灰婴综合征
新生儿，特别是早产儿，剂量过大可发生致命的
毒性反应—灰婴综合征(gray baby syndrome)， 最初24h内表现呕吐、拒哺、呼吸不规则而快、
药峰浓度(10~13mg/L)，广泛分布于各组织体液中。
过肝代谢灭活，代谢产物及少量原形药物经尿排出。 人代谢率降低，应减量使用。氯霉素的溶解和吸收
均与制剂的颗粒大小及晶形有关。注射用氯霉素为 琥珀酸钠盐。
【抗菌作用】
为广谱抗菌药，对革兰氏阳性、阴性细菌均 有抑制作用，而对革兰氏阴性细菌作用较强。 一般为抑菌作用，但对流感杆菌作用强，甚 至有杀菌作用。对立克次体感染亦有效，对
米诺环素
米诺环素 minocycline又称二甲胺四环素，属长 效半合成四环素类，是本类药物中药效最强。
脂溶性高，口服吸收迅速、完全，血浆蛋
白结合率约75%。主要通过肝代谢，经尿
与 粪 排 泄 量 为 本 类 药 中 最 低 者 。 t1/2 约
16~18h，药物在体内长时间存留于脂肪组
革兰氏阴性杆菌目前已产生相对的耐药性，但90%
的类鼻疽单胞菌，大多数布鲁杆菌对四环素类敏感.
对杜克雷嗜血杆菌引起的感染(软下疳)，布鲁杆菌、
霍乱弧菌引起的感染特别有用。
另外对嗜肺军团菌、空肠弯曲菌、幽门螺杆菌、鼠 疫杆菌、(耶尔森)结肠炎杆菌、土拉弗朗西斯菌 (兔热病)、多杀巴氏菌也有抑制作用。 对立克次体、螺旋体、衣原体、支原体、放线菌也 有抑制作用。
四环素类及氯霉素
3.骨、牙损害:主要是对胎儿和婴幼儿的影响 在新形成的骨、牙中与沉积的钙结合 牙釉质发育不全、恒齿黄染
→ 抑制骨骼生长 5月以上孕妇、乳母及8岁以下的儿童禁用。 4.肝、肾损害：多发生于孕妇 5.过敏反应：药热、皮疹 6.维生素缺乏：维生素B、维生素K
二、半合成四环素类
多西环素(doxycycline，强力霉素)
【体内过程】 1. 口服易吸收但不完全，可与多价阳离子形 成络合物，影响其吸收；T1/2为8-9h。 2. 分布广泛，易沉积于骨、牙组织内，可进 入乳汁及胎儿循环，不易透过血脑屏障。 3.部分参加肝肠循环，胆汁中浓度高。 4.以原形从肾脏排泄，尿药浓度较高。
【不良反应】
1.胃肠道反应 2.二重感染（菌群交替症）： 长期使用广谱抗生素，敏感菌被抑制，不 敏感菌大量繁殖，引起新的感染。 常见①真菌病:白色念珠菌→鹅口疮、肠炎 ②难辨梭菌→伪膜性肠炎
抗菌作用机制：
抑制细菌蛋白质合成（30s)，为抑菌剂，高 浓 度有杀菌作用。
【临床应用】作为首选药用于以下感染 1.立克次体感染：斑疹伤寒和恙虫病 2.衣原体、支原体感染：与红霉素并列首选 鹦鹉热衣原体→鹦鹉热
沙眼衣原体→性病淋巴肉芽肿、沙眼
肺炎衣原体/支原体→肺炎、泌尿生殖器感染 3.回归热螺旋体引起的回归热 4.细菌感染：霍乱弧菌→霍乱 布氏杆菌病（与链霉素合用） 鼠疫、兔热病
【临床应用】
1.严重的感染：如流感嗜血杆菌脑膜炎。
2.立克次体感染
3.伤寒、副伤寒 4.G-杆菌引起的脑膜炎 对G+菌和脑膜炎双球菌引起的脑膜炎 疗效不如青霉素与磺胺嘧啶 5.细菌性眼部感染：易透过血眼屏障，达 到有效治疗浓度
【不良反应】
1.抑制骨髓造血功能：
①可逆性：血细胞减少
41第四十一章 四环素类与氯霉素类
6、7位上的取代基有所不同。
7
6
5
4 1
3 2
分类
天然四环素类：四环素（tetracycline）、 土霉素（oxytetracycline） 、地美环素、 金霉素 半合成四环素：多西环素(doxycycline， 强力霉素） 、米诺环素（minocycline， 二甲胺四环素）
•半合成四环素抗菌活性高于天然四环素 类，半衰期长，口服吸收好，耐药菌株 少，不良反应轻 。
【不良反应】
●血液系统毒性 ①可逆性血细胞减少：较常见，发生率和严重程度 与剂量大或疗程长有关。表现为贫血、白细胞减少 症或血小板减少症。及时停药可恢复。部分病人可 能发展成致死性再生障碍性贫血或急性髓细胞性白 血病。 ②再生障碍性贫血：发病率与用药量、疗程无关， 一次用药亦可发生。发生率低（1/3万），但死亡 率很高。多在停药数周或数月后发生。幸存者日后 发展为白血病的几率很高。
体内过程
●食物或其他药物中的Fe2+、Ca2+ 、Mg2+ 、Al3+ 等金属离子与四环素络合而减少其吸收。 ●碱性药、H2受体阻断药、抗酸药降低四环素的 溶解度，减少其吸收。 ●酸性药物如维生素C促进四环素吸收。 ●可进入胎儿血循环及乳汁，并可沉积于新形成 的牙齿和骨骼中。胆汁中浓度为血药浓度的10～ 20倍。 ● 20%～55%由肾脏排泄，可用于泌尿系统感染， 碱化尿液增加药物排泄。消除t1/2为6～9h 。
不良反应（多）
●局部刺激作用：口服可引起恶心、呕吐、腹泻 等症状。肌内注射刺激性大，禁用。静滴易引起 静脉炎。 ●二重感染：婴儿、老人、体弱者、合用糖皮质 激素或抗肿瘤药的病人，使用四环素时易发生。 广谱抗生素长期使用，使敏感株生长受到抑制， 而不敏感菌在体内大量繁殖，造成新的感染。
四环素类和氯霉素类
四环素类抗生素主要用于治疗敏感细菌引起的感染，如肺炎、尿路感染、肠道感 染、皮肤软组织感染等。此外，它们还用于治疗某些性传播疾病，如淋病和梅毒 。
02 氯霉素类抗生素概述
定义与特性
氯霉素类抗生素是一类具有广谱抗菌活性的药物，通过抑制细菌蛋白质合成来发挥 抗菌作用。
氯霉素类抗生素具有口服吸收好、组织分布广、血药浓度高、抗菌谱广等优点，但 同时也存在一定的不良反应和副作用。
氯霉素类抗生素主要包括甲砜霉素、氟氯西林、氯霉素等，其中氯霉素是最早发现 的氯霉素类抗生素。
发现与历史
氯霉素的发现可以追溯到20世纪40年 代，当时科学家在研究一种名为委内 瑞拉链霉菌的土壤细菌时，发现了这 种具有抗菌活性的物质。
氯霉素类抗生素在临床应用中取得了 显著的治疗效果，特别是在治疗伤寒、 副伤寒、斑疹伤寒等疾病方面。
四环素类和氯霉素类
目录
• 四环素类抗生素概述 • 氯霉素类抗生素概述 • 四环素类和氯霉素类的比较 • 四环素类和氯霉素类的使用注意事项 • 四环素类和氯霉素类的未来发展
01 四环素类抗生素概述
定义与特性
定义
四环素类抗生素是一类由放线菌产生 的广谱抗生素，属于四环素族抗菌素 。
特性
四环素类抗生素通过抑制细菌蛋白质 合成来发挥抗菌作用，对多种革兰氏 阳性和阴性细菌有效，包括支原体、 衣原体和立克次体等。
耐药性问题
01
02
03
耐药性监测
加强耐药性的监测，及时 发现和了解病原菌的耐药 性变化，为临床用药提供 依据。
耐药性逆转
研究耐药性逆转的方法， 如通过基因编辑技术或药 物干预，降低病原菌的耐 药性，提高药物疗效。
耐药性传播控制
加强耐药性传播的控制， 通过切断传播途径、加强 医院感染控制等措施，降 低耐药性的传播风险。
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四环素类及氯霉素
考情分析
一、四环素类
天然：
四环素
土霉素（氧四环素）
金霉素（氯四环素）
地美环素（去甲金霉素）
半合成：
美他环素（甲烯土霉素）
多西环素（强力霉素）
米诺环素（二甲胺四环素）
（一）四环素类的共同特点
【药动学特点】
1.口服部分吸收，影响因素多：
①如有Mg、Ca、Al、Fe等多价阳离子，能与四环素形成难溶性的络合物——使吸收减少。
②饭后服药——血药浓度比空腹减少50%。
③铁剂——使其吸收率下降40%～90%，故需同时服用两药时，应间隔3h。
④碱性环境——影响吸收；而胃酸酸度高时——能促进吸收。
⑤吸收量有限度——服药量超过0.5g以上，血药浓度不再随剂量增加而增高，多者随粪便排出。
2.组织分布广泛——骨、牙、肝中浓度高，存在肝肠循环；
3.肝脏代谢，肾脏排泄；
4.多西环素——吸收充分，不受胃内容物的影响，脑脊液中浓度高。
【抗菌机制】
1.30s亚基结合——抑制细菌蛋白质的合成。
2.还可抑制DNA的复制。
【抗菌作用】快速抑制细菌生长，高浓度杀菌。
广谱：
对G菌、G－菌；
立克次体、衣原体、支原体、螺旋体；
间接抑制阿米巴原虫（土霉素）。
－－四环素抗菌谱－－
二菌四体一虫灵，基本无效伤绿结。
说明：二菌——指细菌和放线菌
四体——指立克次体、支原体、衣原体、螺旋体
一虫——指阿米巴原虫
【临床应用】
→立克次体感染
→衣原体感染
→支原体感染
→螺旋体感染
→细菌性感染
1.立克次体感染……包括斑疹伤寒和恙虫病等均可作为首选药物。
2.衣原体感染……四环素类治疗鹦鹉热衣原体引起的鹦鹉热，肺炎衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的……等，口服或局部应用均有突出的疗效——多西环素为首选药物。
3.支原体感染……对肺炎支原体引起的非典型肺炎和溶脲脲原体引起的非特异性尿道炎具有良好的疗效。
4.螺旋体感染……回归热，多西环素为首选药物。
〖注意〗梅毒螺旋体首选——青霉素。
5.细菌性感染……疗效不如青霉素。
可作为治疗肉芽肿鞘杆菌引起的腹股沟肉芽肿、霍乱弧菌引起的霍乱、布鲁菌引起的布鲁菌病的首选药物。
【不良反应】——多而严重
1.胃肠道反应；
2.二重感染；
3.对牙齿和骨骼发育的影响；
4.肝肾损伤；
5.其他：光敏反应、前庭反应、假脑瘤。
【禁忌症】肾脏损伤病人，孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用。
——二重感染——
4原因：广谱抗生素长期应用
4后果：使人体内的正常菌群发生变化，敏感菌被抑制，耐药菌乘机繁殖，造成新的感染，又叫菌群交替症。
4多见于：年老、幼儿、体质衰弱、抵抗力低的患者。
合用肾上腺糖皮质激素、抗代谢药和抗肿瘤药时也可诱发。
4表现：
①真菌病：如白色念珠菌所致鹅口疮、肠炎；
②难辨梭菌引起的假膜性肠炎：可致死。
【例题】对四环素不敏感的病原体是
A.革兰阳性球菌
B.铜绿假单胞菌
C.革兰阴性菌
D.肺炎支原体
E.立克次体
『正确答案』B
【例题】关于多西环素的叙述错误的是
A.口服吸收快、完全
B.抗菌作用较四环素强
C.不易透过血脑屏障
D.作用持续时间较四环素长
E.可用于肾功能不良患者
『正确答案』C
二、氯霉素
【药动学特点】
■口服吸收迅速而完全。
■体内分布广泛：易通过血脑屏障，血眼屏障、胎盘屏障，可进入乳汁、唾液腺。
■以原形药由肾脏排泄。
肾功能不良者应减量。
【抗菌机制】
与核糖体50s亚基结合——抑制蛋白质合成，阻止肽链延伸。
【抗菌作用】
——广谱，低浓度抑菌，高浓度杀菌。
◆抗G－的作用比G＋的作用强；
◆对伤寒和副伤寒杆菌作用强；
◆对螺旋体、衣原体、肺炎支原体、立克次体也有作用。
【临床应用】
氯霉素目前几乎很少用于全身治疗。
但由于其脂溶性高，较强的组织、血脑屏障和血眼屏障穿透力及对细胞内病菌有效等特性，仍可用于治疗某些严重感染。
1.伤寒、副伤寒可选药物
2.细菌性脑膜炎可选药物
3.立克次体感染
4.其他抗生素无效的G－杆菌感染。
【不良反应】
1.骨髓抑制
①与剂量有关的——可逆性骨髓抑制
表现为贫血，并可伴白细胞和血小板减少，少数可发展为粒细胞性白血病。
一旦发现应及时停药，2～3周后可恢复正常。
②与剂量无关的——骨髓毒性反应
表现为严重的、不可逆性再生障碍性贫血，停药后仍可发生，一般是不可逆性的，死亡率可达到50%。
2.灰婴综合征
>>见于：早产儿和新生儿；较大的儿童和成人在用药剂量过大或肝功能不全时也可发生。
>>原因：因不能有效使氯霉素脱毒，且肾脏排泄功能尚未发育完善，易导致氯霉素蓄积。
>>表现：呕吐、低体温、呼吸抑制、发绀和休克（灰婴由此得名），40%的患者在症状出现后2～3日内死亡。
3.其他
>>葡萄糖－6－磷酸脱氢酶缺乏的患者，容易溶血性贫血。
>>可引起末梢神经炎、球后视神经炎、视力障碍、视神经萎缩及失明。
>>也可引起失眠、幻视、幻听和中毒性精神病。
>>长期口服氯霉素可因肠道菌群被抑制而使维生素K合成受阻，诱发出血倾向。