第三十五章-第三十四章肾上腺皮质激素类药物

血白肪钠 酶胞行制血定定 扰少扰
A2
糖质分排 合、巨管肥溶 补淋巨
分解钾 活成成噬敏大酶 体巴噬
解
性、纤细感细体 作细细
磷维胞性胞膜 用胞胞
减耐 少受 致内 热毒 原素
稳改 定善 溶微 酶循 体环 膜
骨中造 质枢血 脱兴改 钙奋变
心停功 血药能 管反亢 系应进 统综 并合 发征 症
诱 发 或 加 重 感 染
解
性、纤细感细体 作细细
磷维胞性胞膜 用胞胞
减耐 少受 致内 热毒 原素
稳改 定善 溶微 酶循 体环 膜
骨中造 质枢血 脱兴改 钙奋变
替 代 疗 法
局严
部重
应 用
感 染
或
炎
症
过自 敏身 性免 疾疫 病性
疾 病
抗 休 克
血 液 病
GS药理作用与不良反应
物质代谢 抗炎 免疫抑制 抗毒 抗休克 其他
升蛋脂保 脂细移抑增稳稳 干减干
激素时应注意哪些问题？ 2 对病毒感染能否用GCS，为
什么？
Thanks
课间休息
一般维持量，可的松10-20mg/d
4.隔日疗法
将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给 予
长期疗法，用中效皮质激素如泼尼松、泼 尼松龙
GS药理作用与临床应用
物质代谢 抗炎 免疫抑制 抗毒 抗休克 其他
升蛋脂保 脂细移抑增稳稳 干减干
血白肪钠 酶胞行制血定定 扰少扰
A2
糖质分排 合、巨管肥溶 补淋巨
分解钾 活成成噬敏大酶 体巴噬
影响CBG合成的因素
雌激素促进CBG在肝中合成
– 妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游 离氢化可的松减少
肝、肾疾病时CBG合成减少，游 离型皮质激素增多
3 主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫 酸结合，与未结合部分一起由尿排出
4 可的松与泼尼松须在肝内分别转化为 氢化可的松与泼尼松龙而生效
– 严重肝功能不全者须给予氢化可的松与 泼尼松龙
消骨神 化质经 系疏兴 统松奋 并 发 症
第二节 促皮质素及 皮质激素抑制药
一、促皮质素(ACTH)
在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱 细胞分泌； ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、 分泌功能减退； 可控制自身释放 口服失效，只能注射应用 临床用于诊断肾上腺皮质功能水平 易致过敏
二、皮质激素抑制药
一、作用机制
经典甾体激素作用原理
– 基因效应：糖皮质激素受体介导
非经典作用原理
– 快速效应
糖皮质激素受体(GR)
由约800个氨基酸构成 其C端与GCS结合； 中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为 DNA结合区 N端的功能区τ 1与DNA结合后的转录性 基因转移活化及与其他转录因子结合有关
激素结合功能区τ 2与进入核内及形成二 聚体有关
刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜的保护作用
（3）诱发或加重感染
免疫抑制作用，结核病患者并用抗结核药
（4）心血管系统并发症
水钠潴留，高血脂引起高血压和动脉粥样硬化
（5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、 抑制生长发育等
促Pr 分解，抑合成，增加钙磷排泄 定期检查骨密度发现异常及时处理
（6）精神神经症状
糖皮质激素化学结构
C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双 键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱
C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、 水盐代谢作用更弱
第一节 糖皮质激素
glucocorticoide
一、作用机制 二、药理作用 三、体内过程 四、临床应用 五、反馈调节 六、不良反应 七、 禁忌证 八、用法及疗程
1、糖代谢 –升高血糖（糖原合成 ）
2、 蛋白质代谢 –负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制）
3、 脂肪代谢 –促进分解，抑制合成 --- 血胆固醇 ，脂肪重新分布
4、 水电解质代谢 –潴钠排钾；利尿；低血钙
5、 核酸代谢 –诱导特殊mRNA合成 --- 转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋 白质 --- 抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取
免疫抑制作用机制
1 诱导淋巴细胞DNA降解; 2 对淋巴细胞物质代谢的影响：抑制DNA、RNA蛋白质
的合成; 减少LC中RNA聚合酶活力和ATP的生成。
3 诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）; 4 抑制核转录因子NF-KB(转录调节因子)活性（减少
炎性细胞因子的生成）;
NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排 斥反应、炎症等疾病密切相关
米托坦
– 选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞 萎缩、坏死，不影响球状带
美替拉酮
– 抑制11β – 羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转 化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢 化可的松
总结 1掌握糖皮质激素的药理作用
临床用途及不良反应 2熟悉糖皮质激素的生理作用、
抗炎机制及用法。
思考题 1 对严重细菌感染者用糖皮质
脂肪重新分布， 形成向心性肥 胖
(二) 允许作用 (permissive action)
糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应， 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；
如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用
（三）抗炎作用
利：炎症早期：减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、 白细胞浸润及吞噬反应，改善红、肿、热、痛等症 状 后期：抑制毛细血管和纤维母细胞的增生， 延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后 遗症
5 血液病：
急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等
6 局部应用
– 皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等 – 眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎
-
五皮 、质 下调 丘节 脑系 垂统 体 前 叶 肾 上 腺
-
反馈调节通路
正反馈调节
– CRH，ADH促进垂体前叶分泌ACTH； – ACTH，肾素-血管紧张素系统促进肾上腺分
减少脑中γ –氨基丁酸的浓度，提高中枢兴 奋性;
4、消化系统
胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促 进消化
大剂量可诱发或加重溃疡
5、骨骼
骨质脱钙，骨质疏松
三、体内过程
1 口服、注射均可吸收
– 短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8 -12小时
2 90%以上与血浆蛋白结合
– 77%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合 – 15%与白蛋白结合
第三十五章 肾上腺皮质激素类药物
吴宜艳
一、肾上腺皮质激素(adrenocortical
hormones)-甾体类化合物 是肾上腺皮质以类固 醇为原料合成和分泌所有激素的总称。
盐皮质激素—球状带分泌
（醛固酮；去氧皮质酮等） 糖皮质激素—束状带分泌
肾 上 腺
外
（氢化可的松；可的松等） 性激素—网状带分泌
4 提高机体对细菌内毒素的耐受力。
（六）其他作用
1、退热作用
抑制下丘脑体温中枢对致热原的反应、稳定 溶酶体膜、减少内源性致热原的释放
2、血液与造血系统
红细胞、血红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； LC、嗜酸性粒细胞数量减少
3、中枢神经系统
图34-2 糖皮质激素对基因转录的影响
非经典作用原理—快速效应
非基因受体介导效应
– 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗 过敏）
– 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆 受体
• 生化效应
– 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 – 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）
二、药理作用
(一) 对代谢的影响
八、用法及疗程
1.大剂量冲击疗法 用于严重中毒性休克及各种休克 氢化可的松静滴，首剂200-300mg，疗程2-3天
2.一般剂量长期疗法 结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘 泼尼松口服，显效后逐渐减量直至最小维持量， 疗程6－12个月
3.小剂量替代疗法
垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次全切除 术后及原发性、继发性肾上腺皮质功能不 全
非特异性眼炎
3 自身免疫性疾病及过敏性疾病：
自身免疫性疾病： 风湿、类风湿性疾病，红斑狼疮，硬皮
病，肾病综合症等 过敏性疾病：
枯草热、血清热 ， 血管神经性水肿 过敏性鼻炎、支气管哮喘 ， 过敏性休克等 器官移植排斥反应：
若与免疫抑制剂（环泡霉素A）合用更好
4 抗休克治疗：
感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短时、 大剂量突 击治疗； 过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用； 心源性休克，须结合病因治疗； 低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用 超大剂量皮质激素
5 与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素 剂量
课间休息
四、临床应用
1 替代疗法：
急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象） 脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除
2 严重感染或炎症性疾病（合用足量抗生 素）
– 严重急性感染，伴毒血症：中毒性菌痢、爆 发型流脑、败血症等。
– 防止某些炎症后遗症。结核性脑膜炎、烧伤、
抗过敏作用机制
抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、 5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等
（五）. 抗休克作用
作用机制
1 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加， 心输出量增加;
2 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物 质敏感性—扩管，改善微循环;
3 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的 形成; MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减 少，内脏血管收缩
3、抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择 素等);
从转录水平直接抑制粘附分子的产生
4、抑制一氧化氮合酶(NO synthase,
NOS)的活性;
NO
血浆渗出、水肿形成、组织损伤
5对炎症细胞凋亡的影响 细胞增殖相关
基因
表达下调 特异
性核酸内切酶表达增高 细胞凋亡
（四）. 免疫抑制与抗过敏作用
GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合
– 组成：两个分子的热休克蛋白90 (Hsp90)； 抑制性蛋白
– 作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激 素与GR结合； 避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应
GR受体激活后的反应
GCS与GR结合 Hsp90被解离 GCS-GR复合物活化 进入核内 与靶基因启动子序列的 糖皮质激素反应成分（GRE） 负性糖皮质激素反应成分（-nGRE） 结合 相应转录增加或减少 通过mRNA影响蛋白质合成
泌糖、盐皮质激素； – 肾上腺皮质激素发挥外周作用
负反馈调节
– 长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH 垂体前叶分泌ACTH
– 短负反馈：ACTH可抑制自身与CRH的释放
六、不良反应
1.长期大剂量应用引起的皮质激素超生理作用的 异常反应
（1）类肾上腺皮质功能亢进综合征
物质代谢和水盐代谢紊乱所致
（2）消化系统并发症
弊：降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍 创口愈合
作用机制
1、抑制炎性介质的产生与释放
脂皮素
环氧酶
花生四烯酸 ( ) 花生四烯酸
PGs（红肿热痛）
膜磷脂上 磷脂酶A2
LTs（白细胞趋化）
（1）、抑制 PGE2, PGI2, LTX4
（2）、 抑制PLA2
（3）、增加淋巴Leabharlann Baidu胞合成脂皮素
导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少；
皮 质
内
（雄激素；少量雌激素）
外
球状带 15
束状带78
盐皮质激素 糖皮质激素
网状带7
性激素
内
肾上腺皮质分泌的激素
二、化学结构及构效关系
肾上腺皮质激素基本结构
肾上腺皮质激素维持生理功能 必需基团
基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C20的羰基
盐皮质激素化学结构
C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联
原病复发或恶化
轻度： 皮肤变薄 肌肉萎缩 痤疮 浮肿 低血钾 高血压 精神症状
重度： 易于感染 骨质疏松 糖尿病 消化性溃疡 动脉粥样硬化 停药反应
糖皮质激素不良反应
七、禁忌症
严重精神病和癫痫； 活动性消化性溃疡； 骨折、创伤修复期； 肾上腺皮质功能亢进； 严重高血压，糖尿病，孕妇； 抗菌药不能控制的感染等。
（ 4）、诱导血管紧张素转化酶（ACE）
降解缓激肽
2、抑制细胞因子的产生
细胞因子的作用机制(慢性炎症);
促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性增加 ，成纤维细胞增生，刺激LC增 殖、分化
GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNFα 等细胞因子的 分泌，并影响其生物效应
可诱发精神病 儿童大剂量可引起惊厥
2.停药反应
（机制1）、医病源因性、肾表上现、腺预皮防质功能机量地上不表乏克制使抑腺全现力：用制皮：、长G垂质S恶低期体轴反心血大－致馈、压剂肾肾性呕、吐休、
上防腺治皮：质缓萎慢缩停所药， 致连。续应用ACTH7天
（2）反跳现象
对激素依赖
停药
病情未完全控制 减量过快