毒作用及影响因素

五、毒性作用的机制
毒害作用过程涉及多个步骤： 接触吸收转运靶部位分子结构变化，
功能紊乱修复修复失调毒性效应
（一）干扰正常受体－配体的相互作用
受体学说 受体：存在于细胞膜上对特定生物活性物质具有识
别能力并可选择性地与其结合的大分子蛋白质 生物活性物质：能引起生物效应的各种物质，如神
经递质、激素、抗体，包括污染物 配体：对受体具有选择性结合能力的生物活性物质 反应体：受体、配体结合后进而引发机体中某一特
第一节 环境污染物的毒作用
一、毒理学基本概念
（一）毒物与中毒
➢毒物（toxicant）：在一定条件下，以较小剂量给予
机体时，能与生物体相互作用，引起生物体功能或器质 性损伤的化学物质，或剂量虽微，但累积到一定的量， 就能干扰或破坏机体的正常生理功能，引起暂时或持久 性的病理变化，甚至危及生命的化合物，称为毒物 ➢ 毒物与非毒物之间并没有绝对的界限，使二者之间发生 互变的重要条件是剂量
C 对核酸和其他生物大分子的影响 – 自由基、脂质过氧化产物能引起DNA交联、断 裂，导致突变、癌变，促癌作用的强度与自由 基的产生强度之间存在相关性
污染物对机体中自由基防卫系统的影响 Pb、Cd对CuZn-SOD的抑制； Pb,Cd,Hg, Ni, Cu, Co等与GSH形成稳定复合体， 干扰GSH与GSSG之间的转化
（3）S-形曲线（Logistic growth curve):
四、毒性作用的类型
1、局部和全身毒作用：
局部毒作用：在接触部位引起局部性直接损伤 比如：接触强酸和强碱等所造成的皮肤损伤； 吸入NOx、SO2等刺激性气体引起呼吸道损伤等
全身性毒作用：化学物被吸收后随血液循环分布 于全身而呈现的毒作用，主要危害靶组织和靶器 官。比如：如CO引起的全身缺氧而导致的中毒或 死亡
定结构产生初始生物效应
例子：有机磷农药
（二）细胞膜损伤
细胞膜损伤
细胞膜成分的改变：四氯化碳； 膜脂流动性改变：DDT、对硫磷等； 影响膜上某些酶的活力：对硫磷； 改变膜通透性：Pb等重金属。
（三）干扰细胞内钙稳态
（四）干扰细胞能量的产生
➢ 干扰细胞呼吸链——氧化磷酸化过程，不能产生ATP; ➢ 使氧化磷酸化过程解偶连，能量不能以ATP形式储存
毒性（toxicity）
一种化学物质接触或进入机体后，引起生物体 的易感部位产生有害作用的能力，称为该物质 的毒性
毒性作用可通过观测的方法来判断，例如：有 机磷农药对胆碱酯酶有抑制作用；苯可抑制造血 功能导致贫血；强酸强碱可引起局部的皮肤灼伤 等等
4.危险度（Risk）与危害性(hazard)： 危险性（危险度）：在特定接触条件下，对有害物造成 损害的可能性大小的定量估计 归因危险度：概率
3、可逆和不可逆毒作用： 可逆：停止接触化学物后，毒性危害可逐步减轻或
消失； 不可逆：毒害作用继续存在甚至加重
与毒物性质和危害组织的再生能力有关 4、变态反应（过敏性反应）：
通过机体免疫系统产生的危害 化学物作为半抗原与内源性蛋白质结合激 发抗体形成。抗体+抗原过敏反应 5、特异体质反应(特发性反应)： 由遗传决定的特异体质对某种化学物的异常反应
三、剂量效应（反应）关系
• 剂量—效应关系：描述外源性化学物的剂量水平 与所引起的个体或群体的量效应之间的相互关系；
• 剂量—反应关系：描述外源性化学物的剂量水平 与所引起的效应发生率之间的相互关系
1、剂量—效应（反应）关系的基本类型：
（1）直线型： 围内存在
仅在一些体外试验中一定剂量范
（2）抛物线型： 将剂量换成对数值后，可转化为 直线
相对危险度：比值 可接受的危险度 危害性：化学物质对人群造成损害的可能性 5. 剂量（Dose）：机体接触的外源化学物的数量,多种表示 方法 6. 效应（Effect)与反应(Response) 效应：一定剂量的外源化学物与机体接触后所引起的生物 学变化 反应：一定剂量的外源化学物与机体接触后，呈现某种效 应并达到一定程度的比率，或产生效应的个体在群体中 所占的比例
2、速发和迟发毒作用：
➢ 速发毒性作用 ，又称即刻作用 (immediate effect)： 毒物经一次接触后，短期内引起的毒作用. 比如：一氧化碳和氰化物的急性中毒
➢ 迟发毒性作用(dalay effect): 经长期接触后或间隔一 段时间后，才呈现的毒作用. 比如：具有致癌性外来化合物人类一般要在初次接 触后10-20年才能出现肿瘤
（五）自由基与脂质过氧化
自由基作用学说 • 自由基：含有未配对电子的原子或分子，可通过共价键均裂或
电子俘获产生
CH3:HCH3•+H• CCl4+e CCl3•+Cl➢ 具有极高的反应活性：可攻击核酸、蛋白质、脂质等生物大分 子，导致结构和功能的异常，出现癌变、畸变、细胞死亡等
➢ 有些环境化学物本身具有自由基性质：NO2 ➢ 可产生自由基的污染物：硝基、氨基化合物，芳香族化合物，
中毒（intoxication）
➢生物体受到毒物作用引起功能或器质性改变后出 现的疾病状态称中毒 例如:有机磷农药进入机体后，使生物出现震颤、 出汗、流涎、瞳孔缩小等一系列的中毒症状。
➢中毒是各种毒性作用的综合表现（包括局部的和 全身的）
➢根据病变发生发展的快慢，可区分为急性中毒、 亚慢性中毒和慢性中毒
轻度污染会诱导SOD、GSH等的上升，但过度就 会抑制，机体本身有一定的免疫能力
（六）与生物大分子结合(共价结合学说)
环境化学物与生物大分子发生不可逆的共价结合可改 变其结构与功能（不可逆，永久性） 1、与核酸结合：活性代谢物与DNA结合 ➢ 结合方式：共价结合、氢键结合、嵌入碱基对，导致
遗传信息的错误表达 ➢ 主要作用靶位点：核酸碱基，基因突变、癌变、畸变 2、与蛋白质和酶结合：与酶的活性中心结合，如-SH 3、脂质：能直接与脂质共价结合的化合物不多．部分有机卤 化物
喹啉、CCl4等
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自由基的危害
A 自由基对脂质的攻击 ➢ 自由基与膜脂接触，攻击多不饱和脂肪酸，使细
胞膜和细胞器发生脂质过氧化，损害细胞膜的结 构和功能 ➢ 危害： 改变膜的流动性
改变膜镶嵌蛋白的活化环境：酶、受体、 离子通道
线粒体、溶酶体肿胀和解体 B 自由基对蛋白质的攻击 ➢ 酶：分子交联或断解 ➢ 膜蛋白：干扰细胞内离子稳态，特别是钙稳态