8实验动物的选择

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急性毒性试验测定
选用小鼠，体重18-22g，雌雄各半，每次20-40只 给药：灌胃或尾静脉注射一定剂量药液 观察：有无不良反应或死亡。一般观察7天。
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缺点：
1、较难获得，价格昂贵，濒危保护动物。 2、遗传和微生物控制困难。
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树鼩：
外形似松鼠，体小，体重 20 ～ 250g ，其新陈代 谢过程比啮齿类动物与人相似，解剖和生理功能 也与其它灵长类相似。 用途：乙型肝炎、睡眠生理、疱疹病毒等研究
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局部相似性
蛙： 不能选作研究高级神经活动，但蛙的脊髓合适做简单 的反射弧实验，用蛙的脊髓作这方面的试验，简单、 直观、明确、容易分析。
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反应停引起的肢体畸形
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二硝基酚事件
上世纪30年代的美国（35-37年），使用加速 脂肪代谢的减肥药二硝基酚的患者，发生白内 障或骨髓抑制，177人死亡，经调查该药物能 对视觉和骨骼系统造成极大损害，1937年在美 国禁用。
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实验室管理准则（GLP）目的
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动物的体重
年龄与体重一般呈正相关性。同一实验中，动物的体重应 尽可能一致，一般不应超过10%，若相差悬殊，则易增加动物 反应的个体差异，影响实验结果的正确性。
实验动物年龄和体重一般呈正比，啮齿类动物可 根据体重推算年龄。
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2、动物的性别
许多实验证明，不同性别的动物对同一药物的敏感性差异较大， 对各种刺激的反应也不尽一致，雌性动物在性周期不同阶段和 怀孕、哺乳时的机体反应性有较大的改变，因此科研工作汇总 一般选择雌雄各半进行试验。
常用动物实验中实验动物的选择
药效学实验动物选择
毒理学实验动物选择
肿瘤学研究中实验动物的选择和应用
心血管系统疾病研究中的选择 消化和呼吸系统疾病研究中的选择 神经系统疾病研究中的选择
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一、药效学实验动物选择
（一）临床前药物代谢动力学研究
进行临床前药物代谢动力学研究，目的在于了解新
药在动物体内动态变化的规律及特点，为临床合理用药 提供参考。所以，选择动物时，必须选用成年健康的动 物，常用的有大鼠、小鼠、兔、豚鼠、犬等。首选动物 及其性别应尽量与药效学或毒理学研究所用动物一致。
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做药物动力学参数测定，最好使用犬、猴等大动物，这样可在 同一动物上多次采样，而使用小动物可能要采用多只动物的合 并样本，应尽量避免。
做药物分布试验时，一般选用大鼠或小鼠较为方便。
做药物排泄试验时，一般也首选大鼠。
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（二）作用于神经系统的药物研究
促智药研究一般使用健康成年小鼠和大鼠。 镇静催眠药研究一般选用健康成年小鼠，便于分组实验。 镇痛药研究均需在整体动物上进行，常用成年小鼠、大鼠、 兔，必要时也可用豚鼠、犬等。
毒性；如果动物不表现出药物毒性反应的结果，并不能保证药
物在临床上不会出现毒性反应。 药物安全性评价试验包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致 突变、致癌、刺激过敏等。不同的试验要用不同的实验动物， 试验要求也不完全一致。
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急性毒性试验
–通常是观察一次给药后所产生的急性毒性反应和死亡情况， 如果仔细观察，常能发现该药的可能靶器官及其特异性作 用。 –注意点：急性毒性是一个简单的试验，但是如果动物质量 欠佳，体重不准，组间体重差异大或者有不良的外环境影 响(例如室温过高或过低)，均可产生不正确的数据，导致 错误的结论。
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一、相似性原则
绝大多数生物学与医学研究的最终目的是要为 人类服务的。因此在实际可能的情况下，尽量 选择那些机能、代谢、结构、疾病特点等与人 类类似的实验动物。
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一般来说，实验动物愈高等，进化程度愈高、其机 能、代谢、结构愈复杂．反应就愈接近人类，猴、 狒狒、猩猩、长臂猿等灵长目动物是最近似于人类 的理想动物。但实验动物中，并非仅灵长类动物在 生物学特性、解剖生理特点等方面与人具有相似性。
为了提高药品毒理学研究的质量，确保实验资料 的真实性、完整性和可靠性，最大程度排除由于偶然 的误差带来的影响，尽早发现和改正这类错误，并在 事后纠正和追究其原因。GLP的基本精神在于怎样减 少人为误差，以得到可信性高的实验数据，以保障人 类用药安全。
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对药物在动物身上表现出来的毒性要有正确认识。如果动物表 现出药物的毒性反应，通常认为至少在一部分人群中将会出现
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解热药研究首选家兔，因为家兔对热原质极敏 感。家兔的品种、年龄、实验室温度、动物活动 情况等不同，都对发热反应的速度和程度有明显 影响，应按我国药典中有关规定进行。
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(三)作用于呼吸系统的药物研究
镇咳药筛选的首选动物是豚鼠，豚鼠对化学刺激或机 械刺激都很敏感，刺激后能诱发咳嗽，刺激其喉上神 经亦能引起咳嗽。 猫在生理条件下很少咳嗽，但受机械刺激或化学刺激 后易诱发咳嗽，故可选用猫用于刺激喉上神经诱发咳 嗽，在初筛的基础上进一步肯定药物的镇咳作用。
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(六) 计划生育药物研究
终止中期妊娠药物或子宫收缩药物的研究常选用雌性大 鼠、豚鼠、家兔、猫。 筛选口服避孕药的实验动物常使用啮齿类实验动物，具 有规律的动情周期，排卵时有明显的指标。
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二、毒理学试验动物选择
药物安全性评价是涉及亿万人的健康和安全、新药走向临床过
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3、 生理与健康状况
生理状况： 实验动物处在特殊的生理状态如怀孕、哺乳时， 其体重及某些生理生化指标将有所不同，对外界环境 因素作用的反应亦与非怀孕、非哺乳的实验动物有着 较大差异。 健康状况： 患病动物对药物的耐受性较健康动物小，因而 患病动物容易在实验过程中中毒死亡。
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群体分布相似
封闭群动物
人类
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4.生态或健康状况的相似性
在正常生命过程的研究中，找到与人类生态情况 相似的替代模型非常重要。 不同微生物学质量级别的无菌及悉生动物、SPF 动物、清洁动物、普通动物分别代表着不同的微生态 模式并具有不同特点,适用于不同研究目的。
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5.疾病特点的相似性
实验动物选择
The Choice of Experimental Animal
选择实验动物的基本原则 试验动物选择其他影响因素 常用动物实验中实验动物的选择
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选择实验动物基本原则
相似性原则 差异性原则
易化性原则
相容或相匹配原则
可获性原则
重复性和均一性原则
六、重现性、均一性原则
重现性和均一性为实验结果质 量品质所在。若实验结果不能 再现或不稳定，则该结果的可 靠性便成了问题。应选用标准 化实验动物。
近交系、F1代动物、突变系动 物具有良好的遗传均质性
SPF级动物排除一切疾病影响 的健康动物。
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增强动物模型复制时的重复性（一致性） 动物品种、品系、年龄、性别、体重、健康情况、饲养管理；
猪： 小型猪的皮肤组织结构与人类很相似（毛发的疏密， 表皮厚薄，表皮形态学和增生动力学，烧伤皮肤的体 液和代谢变化机制等 ）
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2.年龄的相似性
幼年动物：慢性实验或观察动物的生长 老年医学研究：老龄动物
–24月龄大鼠
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3.群体分布的相似性
在以群体为对象的研究课题,有时要考虑到选择 与人群基因型及表现型分布类型相似的动物类 别。主要是一些封闭群动物，如：KM小鼠、 Wistar大鼠、毕格犬等。
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整体相似性
灵长类动物： 从整体的相似性来讲，最接近于人类，为各学科 研究首选动物。 很多传染性疾病，有较强感染种属特异性，如人 类乙型肝炎病毒(HBV)，在自然情况下只感染人和黑 猩猩。
SARS—恒河猴
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整体相似性
灵长类动物： 优点： 1、猕猴的生殖生理与人类非常接近，性周期为28d， 是研究人类生殖生理的理想动物。 2、猕猴还能发生各种形态上和生物学性质上与人的 肿瘤相似的病变。
1、年龄、体重 2、性别
3、生理状态与健康情况
4、品系、等级 5、其他注意事项
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1、年龄、体重
实验动物的机体反应性随年龄而有所变化。幼年动物往往 较成年动物敏感，而老年动物代谢功能降低，反应不灵敏。 成年动物—大多数实验都选择 老年动物—多用于老年医学研究中 幼年动物—慢性实验或长期毒性实验（实验周期长）
• 阿托品
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三、 易化性原则
进化程度高、结构机能复杂的动物有时会给实 验条件的控制和实验结果的获得带来难以预料的困 难。尽量选择那些结构功能简单而又反映研究指标 特质的动物。
• 果蝇：寿命短（37d）、染色体少（4对）
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四、相容或匹配原则
所谓“相容”或“匹配”是指所用动物的质量等 级要与实验设计、技术条件、实验方法等条件相 适应。 避免应用高精仪器、先进的技术方法、高纯度的 试剂与低质量、非标准化、反应性能低的动物相 匹配，或利用低性能的测试手段、非标准化的实 验设施与高质量、高反应性能的动物相匹配。
4、动物品种品系
同物种内的不同品种、品系，由于生物学特性的 差异，对相同试验反应结果存在差异。同品系的各亚 系之间差异可相当于不同品系。
例如： 1、DBA小鼠会发生听源性癫痫发作，而C57BL小鼠根本不出现 这种反应。 2、C57BL小鼠对肾上腺皮质激素的敏感性比DBA小鼠高12倍。
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五、可获性原则
猫、狗、猪及灵长动物居于较高进化水平各有其 研究价值，这些大动物则往往由于其较长生殖周期， 低繁殖率或产仔率等弱点而影响其易获性，因而亦影 响其被选用，故通常不作首选。 啮齿类实验动物因其繁殖周期短、多胎性、饲养 繁殖容易、遗传和微生物控制方便，得到广泛应用。
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程的重要一步。为了保证所获结果的正确、可靠，许多国家政 府都制定了实验室管理准则(GLP)和标准操作规范(SOP)，以保 证新药的安全性评价试验在高标准、统一规范下进行。
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20世纪60年代的“反应停”事件 • 反应停（Thalidomide）是西德一家制药公司50年代末期 生产的一种镇静催眠药，具有止吐作用。孕妇在怀孕一二 个月时，往往会产生强烈的妊娠反应，服用这种药后，能 暂时减轻妊娠反应。 • 1959-1962年，欧洲19国和日本相继出生了12000多名手脚 异常的畸形婴儿。这种婴儿手脚比正常人短，形状如海豹 甚至根本没有手脚。伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于 1961年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”的结论，使 人们大为震惊，并引起各国政府相关部门的高度重视。
实验及环境条件，季节、昼夜节律、应激、室温、湿度、气压、 消毒灭菌；
实验方法步骤；
药品生产厂家、批号、纯度规格、给药剂型、剂量、途径、
麻醉、镇静、镇痛等用药情况； 仪器型号、灵敏度、精确度； 实验者操作技术熟练程度 因为一致性是重现性的可靠保证。
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试验动物选择其他影响因素
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(四) 作用于消化系统的药物研究
催吐或止吐药一般选用犬、猫等，而不选用家免、豚 鼠、大鼠，因为这些动物无呕吐。
• 1% CuSO4或AlSO4溶液50 mL给犬灌胃，约2~3min后开始 呕吐
(五) 作用于泌尿系统的药物研究
利尿药物或抗利尿药物的研究一般以雄性大鼠或犬为 佳。小鼠尿量较少，家兔为草食动物，实验结果不理 想。
实验动物有许多自发或诱发性疾病能局部或全 部地反映与人类类似的疾病过程及特点，可用于研 究相关的人类疾病。
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6.操作实感的相似性
外科手术性的操作模型 中或教学示教中，常选择体 型较大的动物。 例：模拟人类心脏移植
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二、差异性原则
各种动物之间存在基因型、表现型、演出型、易 感性等方面的差别也是实验可比性内容，这种差 异有时可作为研究课题所需的一种指标或特殊条 件。尽量选用不同种系存在的某些特殊反应或刺 激敏感的动物。