从临床诊疗指南及专家共识角度看重组人生长激素治疗的规范化应用

·矮小症诊疗研究专题·从临床诊疗指南及专家共识角度看重组人生长激素治疗的规范化应用潘慧班博于萍朱惠娟李乃适陈适王林杰阳洪波ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５ ６５５Ｘ．２０１４．０２．００１基金项目：北京市自然科学基金资助项目（７１２２１４６）作者单位：１００７３０中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科卫生部内分泌重点实验室（潘慧、于萍、朱惠娟、李乃适、陈适、王林杰、阳洪波）；山东省济宁医学院附院内分泌科（班博）通信作者：潘慧，Ｅｍａｉｌ：ｐａｎｈｕｉ２０１１１１１１＠１６３．ｃｏｍ重组人生长激素（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｈｕｍａｎｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ，ｒｈＧＨ）于１９８５年上市，已广泛应用于身材矮小的患儿，其治疗有效性得到广泛临床验证。

生长激素除具有促线性增长作用外，还具有改善身体组分及代谢、增加骨密度、提高生活质量等作用，因而被应用于成人生长激素缺乏症患者。

但生长激素的临床应用具有较强的专业性，需严格掌握适应证、治疗及安全监测，以保证药物的合理、有效、安全应用。

笔者参照２０００—２０１２年美国食品和药品管理局（ＦＤＡ）、欧洲药品管理局（ＥＭＥＡ）、美国Ｌａｗｓｏｎ Ｗｉｌｋｉｎｓ儿科内分泌学会、欧洲儿科内分泌学会（ＥＳＰＥ）、生长激素研究学会（ＧＨＲＳ）及美国临床内分泌学会（ＡＡＣＥ）制定的多项临床指南或专家共识，并参照２０１３年中华医学会儿科学分会制定的《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》［１］，对生长激素在内分泌疾病中应用的热点问题进行阐述和补充。

一、重组人生长激素在儿童中应用的几项热点问题１．规范重组人生长激素对儿童患者的适应证：根据美国ＦＤＡ批准，生长激素可应用于导致儿童身材矮小的疾病，包括生长激素缺乏症（ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ＧＨＤ）、特纳综合征（Ｔｕｒｎｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅ）、Ｎｏｏｎａｎ综合征、短肠综合征、慢性肾功能不全、Ｐｒａｄｅｒ Ｗｉｌｌｉ综合征，特发性矮小症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｓｈｏｒｔｓｔａｔｕｒｅ，ＩＳＳ）、ＳＨＯＸ基因缺失、出生后无追赶生长的小于胎龄儿（ｓｍａｌｌｆｏｒｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌａｇｅ，ＳＧＡ）［２］。

２０１３年中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组制定了《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》，以规范ｒｈＧＨ的临床应用。

对中枢性性早熟、先天性肾上腺皮质增生症、先天性甲状腺功能减低症等原发病治疗后出现的持续生长落后、预测成人身高明显受损患儿给予ｒｈＧＨ治疗虽可改善生长情况，但尚需更多循证医学依据，目前不作为常规临床应用。

对于生长速度减慢的儿童，如未发现其他致矮小的疾病，如甲状腺机能减退、慢性疾病、营养不良、遗传性疾病，应考虑ＧＨＤ的可能。

２００８年中华医学会儿科学分会依据国外ＧＨＤ诊疗指南提出符合我国人群的《矮身材儿童诊治指南》［３］，ＧＨＤ诊断依据：（１）身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童身高的第３百分位数或２个标准差以下；（２）年生长速率＜７ｃｍ／年（３岁以下）；＜５ｃｍ／年（３岁至青春期前）；＜６ｃｍ／年（青春期）；（３）匀称性矮小、面容幼稚；（４）智力发育正常；（５）骨龄落后于实际年龄；（６）２项生长激素（ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅ，ＧＨ）药物激发试验ＧＨ峰值均＜１０μｇ／Ｌ；（７）血清胰岛素样生长因子１（ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ１，ＩＧＦ １）水平低于正常。

ＧＨ激发试验是诊断ＧＨＤ的重要依据，但具有一定局限性，重复性差，不能作为ＧＨＤ诊断金标准；试验诊断阈值是人为设定的，峰值受年龄、性别、青春期发育以及激发药物等因素的影响。

２０００年ＣＨＲＳ［４］和２００３年ＡＡＧＥ［５］关于儿童ＧＨＤ诊疗指南均推荐ＧＨＤ的诊断阈值设为１０μｇ／Ｌ，目前国内亦普遍应用此阈值。

常用的激发药物有胰岛素、左旋多巴、精氨酸、可乐定、胰高血糖素、胰岛素，其中胰岛素的刺激作用最强，胰岛素激发试验联合另一种药物的激发试验可有效提高诊断阈值的准确性。

但不能仅通过ＧＨ兴奋试验诊断ＧＨＤ，还需结合患者的临床表现、详细的身高测量、骨龄、生长速度。

单纯ＩＧＦ １的诊断价值较低，其水平还受年龄、性别、青春期、营养状况及遗传因素的影响，因此ＩＧＦ １正常时也不能除外ＧＨＤ的可能。

如诊断为ＧＨＤ，还需评价下丘脑、垂体及其他内分泌腺轴功能，明确有无其他轴系功能受累，需完善垂体磁共振（ＭＲＩ）检查，明确ＧＨＤ是否为器质性病变所致。

ＩＳＳ是一个排除性诊断。

根据２００８年ＥＳＰＥ、ＧＨＲＳ和Ｌａｗｓｏｎ Ｗｉｌｋｉｎｓ儿科内分泌学会会议［６］共同提出ＩＳＳ的诊断：首先需符合矮小症的诊断标准，即身高小于同种族、同性别、同年龄正常人群身高２个标准差；其次，需排除其他已知原因导致的矮小，如ＧＨＤ、染色体异常、小于胎龄儿、慢性系统性疾病、营养性疾病、其他内分泌疾病、骨软骨发育不良及社会心理因素等。

６０％～８０％身高低于２个标准差的矮小症儿童会归入ＩＳＳ类，该定义还包括了体质性青春期发育迟缓、家族性矮身材等。

因此，特发性矮小实质是一组病因未明的矮小症总和。

但随着基因检测技术的发展和广泛应用，发现更多的ＩＳＳ患儿存在下丘脑 垂体 类胰岛素生长因子（ＧＨＲＨ ＧＨ ＩＧＦ１）轴功能缺陷，故不再属于ＩＳＳ的分类里。

目前，国内外小于胎龄儿的定义尚存在争议。

２００１年世界ＳＧＡ发展会议的咨询公告及２００７年国际儿科内分泌学会和ＧＨＲＳ提出的共识声明［７］，均定义小于胎龄儿为出生体质量和（或）身长较同胎龄儿的平均指标至少低２个标准差以上或低于第３百分位，认为此定义涵盖了大部分存在生长障碍的新生儿。

目前国内普遍依据出生体质量和（或）身长低于同胎龄正常参考值第１０百分位。

但尚无大规模数据能够提出明确的诊断界值，能够较好的反应新生儿出生后死亡率、生长发育障碍及未来患代谢性疾病风险增加的情况，需更多的循证医学证据明确。

Ｐｒａｄｅｒ Ｗｉｌｌｉ综合征是一种罕见遗传性疾病，临床主要表现为，婴儿期喂养困难、肌张力低下，幼儿期生长落后，肥胖及智力发育障碍，低促性腺激素性腺功能减退，常出现中枢性或阻塞性睡眠呼吸障碍，多由于１５ｑ１１ １３父源性缺失、母源性单亲二倍体或ｓＮＲＰＮ、ＮＤＮ、ＭＡＧＥｌ２、ＭＫＲＮ３等印记基因异常所引起。

据统计有超过８０％的患者可出现生长激素缺乏，血清ＩＧＦ １水平下降。

２０１３年由ＧＨＲＳ［８］提出共识，建议生长激素治疗前需进行ＧＨ ＩＧＦ１轴评估，并指出伴有严重的肥胖症、未控制的糖尿病、未控制的严重睡眠呼吸障碍、活动性肿瘤、活动性精神病的患者禁忌使用ｒｈＧＨ。

２．规范重组人生长激素在儿童中治疗：（１）起始治疗年龄：ＧＨＤ患者应及早诊断和治疗，以期在青春前期获得最大的身高增长。

对于Ｔｕｒｎｅｒ综合征患儿的起始治疗时间，身高位于正常女性生长曲线的第５百分位数以下时，即应开始ＧＨ治疗，可早至２岁时开始［９］。

但对于较小年龄开始生长激素治疗的患儿，目前尚缺乏足够的有关生长激素长期疗效和安全性的循证医学证据。

ＩＳＳ治疗的身高指标为低于平均身高的２～３个标准差，建议开始治疗年龄为５岁至青春期早期［６］。

大部分ＳＧＡ患儿出生后出现追赶生长而达到正常范围，但仍有１０％～１５％不能赶上，其中约半数至成年后身高会低于正常平均身高的２个标准差，对这部分儿童可应用生长激素，改善最终身高。

关于小于胎龄儿患儿起始治疗的年龄，国内外意见并不一致。

美国ＦＤＡ推荐２岁小于胎龄儿未实现追赶生长者即可开始生长激素治疗。

欧洲ＥＭＥＡ推荐４岁以上身高低于平均身高的２．５个标准差、生长速度低于同年龄均值、身高低于遗传靶身高１个标准差可用生长激素治疗。

国际儿科内分泌学会和ＧＨ研究学会推荐２～４岁小于胎龄儿无追赶生长，身高低于平均身高的２．５个标准差可考虑开始ｒｈＧＨ治疗；对于４岁以上未实现追赶生长，身高低于２～２．５个标准差的小于胎龄儿是否应用生长激素治疗尚未统一共识，但多数专家认为身高低于２个标准差可考虑生长激素治疗。

关于Ｐｒａｄｅｒ Ｗｉｌｌｉ综合征患儿的开始年龄目前尚未统一，但普遍认为在出现肥胖之前，即２岁左右开始生长激素治疗有益［２］。

（２）治疗剂量：生长激素治疗效果具有剂量依赖效应和个体差异，不同疾病的起始治疗剂量亦有所不同，通常ＧＨＤ患者剂量较低，Ｔｕｒｎｅｒ综合征、ＳＧＡ以及ＩＳＳ的治疗剂量稍大，但最大量不宜超过０．２Ｕ／（ｋｇ·ｄ）。

参考美国ＦＤＡ、ＥＭＥＡ、ＬａｗｓｏｎＷｉｌｋｉｎｓ儿科内分泌学会诊疗共识及中华医学会儿科学分会制定的《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》，推荐儿童ｒｈＧＨ治疗剂量见表１。

（３）停止治疗时间：除ＧＨＤ以外，治疗后身高达正常成人身高范围内（＞－２ＳＤ）；或接近成年身高，即生长速率＜２ｃｍ／年，男孩骨龄＞１６岁，女孩骨龄＞１４岁可考虑停药。

对于Ｐｒａｄｅｒ Ｗｉｌｌｉ综合征患儿的停药时间仍有争议，２０１２年由ＧＨＲＳ［８］提出的Ｐｒａｄｅｒ Ｗｉｌｌｉ综合征进行生长激素治疗的共识指南，认为Ｐｒａｄｅｒ Ｗｉｌｌｉ综合征治疗应持续至达到或接近成人身高，但可能会出现肾上腺功能早现和肥胖，导致生长板过早融合。

Ｐｒａｄｅｒ Ｗｉｌｌｉ综合征成人期应用ｒｈＧＨ可改善身体成分、脂代谢、生活质量和心功能等，剂量为０．２～１．６ｍｇ／ｄ，根据ＩＧＦ １水平调整，以保持其处于年龄对应的正常范围内。

表１不同类型儿童身体矮小疾病重组人生长激素的治疗剂量疾病剂　量μｇ／（ｋｇ·ｄ）Ｕ／（ｋｇ·ｄ）生长激素缺乏症　儿童期２５～５００．０７５～０．１５０　青春期２５～７００．０７５～０．２００Ｐｒａｄｅｒ Ｗｉｌｌｉ综合征３５～５００．１００～０．１５０小于胎龄儿３５～７００．１００～０．２００特发性矮小症４３～７００．１２５～０．２００Ｔｕｒｎｅｒ综合征５００．１５０二、重组人生长激素在ＧＨＤ患者过渡期和成年期的应用ＧＨＤ过渡期指患者从青春期进入成年期的过渡时期，具体定义为青春期的中晚期至达到成人终身高后的６～７年［１０］。

正常成人骨密度在男性２５岁和女性３０岁时达到高峰，ＧＨＤ亦是如此。

因此ＧＨＤ患者需在达到终身高后继续进行生长激素治疗，以使骨密度达到峰值。

此外，大部分研究结果表明，生长激素的继续治疗还可以调节身体组分和代谢，增加瘦体质量、降低内脏脂肪，改善血脂紊乱。

对于除ＧＨＤ外的儿童期应用生长激素治疗的疾病，如Ｔｕｒｎｅｒ综合征、ＩＳＳ，尚无证据支持成年期继续生长激素治疗会获益，也不必进行ＧＨ和ＩＧＦ １的再评估。

１．ＧＨ ＩＧＦ １轴再评估：在儿童起病的ＧＨＤ患者达到线性生长末期时，需要对其垂体生长激素分泌功能进行再评估［１０］。