同型半胱氨酸与慢性肾脏病

基因型对慢性肾脏病患者Hcy血症的影响
v 编码关键酶的亚甲基四氢叶酸还原酶与血浆高
Hcy密切相关，MTHFR 677TT基因型患者Hcy
血症常见
Iemitsu M, et al. Physiol Genomics 2010;42:259
v 该基因型也影响慢性肾衰病人对降Hcy治疗的 反应，MTHFR 677TT亚型的血透患者对大剂 量叶酸治疗的反应优于CC或CT亚型患者
血清Hcy水平与发生白蛋白尿相关
多因素回归分析：以发生白蛋白尿作为独立变量
Jager A, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:74
Hcy血症与白蛋白尿相关
依据人群的断面研究，5,913例白种人，分析Hcy血症(≥15μmol/L) 和白蛋白尿(白蛋白/肌酐＞30mg/g)的关系
Hcy引起细胞或组织蛋白质的半胱氨酸化
v 游离氨基酸组翻译后酰化引起蛋白质半胱氨酸 化，导致蛋白质损伤和功能丧失，是Hcy对各种 细胞和组织产生毒性的重要细胞机制
Perna AF, et al. Kidney Int 2006; 69: 869 Jacobsen DW. Kidney Int 2006; 69: 787
n 中国男性高血压人群中叶酸代谢关键酶MTHFR 677 基因多态性与肾功能减退显著相关
BMC Med Genet 2012;13:74
n MTHFR 677 基因多态性与新发糖尿病显著相关
PLoS ONE 2012; 7: e42538
n 补充叶酸安全性良好，对肿瘤发生率和死亡率无
显著影响
Int J Cancer 2013，Epub ahead of print
Hcy血症对肾脏的损害作用
Hcy导致肾脏氧化应激
v Hcy血症增加组织金属蛋白酶-1抑制物活性， 诱导NADPH氧化酶活化，增加细胞外基质生 成和炎症反应，导致肾小球硬化
Shastry S, et al. Kidney Int 2007; 71: 304 Yi F, et al. Kidney Int 2006; 70: 88
v 肾功能衰竭患者腺苷同型半胱氨酸（SAH）水平
增高，抑制腺苷甲硫氨酸（SAM）依赖的转甲基
反应
Perna AF, et al. J Clin Invest 1993;91:2497
v 经透析液丢失叶酸，血透病人VitB6和VitB12缺乏
Wierzbicki AS. Diab Vasc Dis Res 2007;4:143
同型半胱氨酸与慢性肾脏病
侯凡凡
南方医科大学南方医院肾科 广东省肾脏病研究所
同型半胱氨酸与疾病的关系
v 同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸代谢产物，在叶酸 循环和蛋氨酸循环中起重要作用
de Jager DJ, et al. JAMA 2009;302:1782
v Hcy血症被认为是心血管疾病的非传统危险因素
v 慢性肾衰病人血浆蛋白质半胱氨酸化水平明显 高于正常人。细胞外基质蛋白的半胱氨酸化可 能导致肾小球硬化
（亚甲基四氢叶酸还原酶） （甲基四氢叶酸）
（辅因子）
（提供甲基）
（同型半胱氨酸）
（腺苷同型半胱氨酸）
（叶酸）
（胱硫醚）
（水解） （转硫基反应）
（半胱氨酸） 尿液排出
CC Wu, et al. Clin Biochem. 2012;45:1286
同型半胱氨酸代谢
中国人Hcy正常水平＜10.6μmol/L
Toole JF, et al. JAMA 2004;291:565
Hcy血症与慢性肾脏病发生的关系
1477例无慢性肾脏病的社区人群，年龄≥40，随访 5年，评价基线tHcy与发生慢性肾脏病的关系
Ninomiya T, et al. Am J Kidney Dis 2004;44:437
Hcy血症与慢性肾脏病发生的关系
Byrne C, et al. JAMA 1994;271:34
v Hcy血症与慢性肾脏病（CKD）的关系近年引起了
关注
Kendrick J, et al. Nephrol 2008;4:672
同型半胱氨酸代谢途径
叶酸循环
蛋氨酸循环
（四氢叶酸）
（蛋氨酸）
（腺苷甲硫氨酸）
（5,10-甲基四氢叶酸）
（再甲基化）
根据tHcy水平多因素矫正分析慢性肾脏病发生的OR值
Ninomiya T, et al. Am J百度文库Kidney Dis 2004;44:437
血清Hcy水平与发生白蛋白尿相关
31,666例无白蛋白尿的非胰岛素依赖的糖尿病患者，平均随访6.1年
Jager A, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:74
v Hcy通过线粒体ROS依赖的机制刺激内皮细胞
ET-1合成，导致内皮细胞功能障碍和肾小球
硬化
Sethi AS, et al. J Vasc Res 2006; 43: 175
Hcy血症对肾脏的损害作用
Hcy导致内质网（ER）应激
v 内质网在细胞内蛋白质合成和折叠、钙储存和释 放、激素和脂质合成中起重要作用。未折叠或错 误折叠的蛋白质在内质网堆积称为ER应激
Marti F, et al. BMC Public Health 2011;11:733
Hcy血症与白蛋白尿相关
多因素回归分析
Marti F, et al. BMC Public Health 2011;11:733
MTHFR基因多态性与肾脏病变进展相关
大样本社区人群队列研究（18,814例）
Ji C, et al. World J Gastroenterol 2004; 10:1699
v Hcy导致错误折叠蛋白质堆积（ER 应激），导
致细胞凋亡或死亡，对激素的反应异常，组织或
器官硬化性病变
Inagi R, et al. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1339
Hcy血症对肾脏的损害作用
Hcy≥16μmol/L，北方人群28% 南方人群7%
Ling Hao, et al. J Nutr 2007;137: 407
慢性肾脏病患者Hcy潴留
终末期肾脏病患者Hcy水平增高
v 肾脏是Hcy代谢和排泄的主要器官，肾功能障碍时
Hcy升高
Bostom A, et al. Atherosclerosis 1995;116:59