原料药工艺研究与控制

2.3.S.4.4 质量标准制定依据
提供充分的依据（包括我国与ICH颁布的指导原则、各国现行版药典、 原研厂同品种质量对比研究结果等），证明质量标准制定的合理性。 说 明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依 据


提供和已上市原研厂生产的原料药（或相应的制剂）进行的质量对比
研究的资料及结果，以充分证明仿制品的质量与已上市原研品的质量
2.3.S.2
2.3.S.3 2.3.S.3.1
生产信息
特性鉴定 结构和理化性质
（1）结构
结构确证：
* 列出结构确证的主要方法（元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和结果。
详细信息参见申报资料3.2.S.3.1
* 说明结构确证用样品的精致方法，纯度，对照品的来源及纯度
模块3中该部分要说明的情况：
2.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案
*应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留
样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行
长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管 理当局 * 提供后续的稳定性研究方案
2.3.S.7.3 稳定性数据汇总
按下表简述研究结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件
2.3.S.3.2 杂质
按下表列明已鉴定的杂质： 杂质名称 杂质情况分析 杂质结构 杂质来源
……
* 结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺（中间体、副产物）、降解产 物等，对可能存在的杂质进行全面的分析和研究，包括有机杂质，无机杂质，残留 溶剂和金属杂质等，分析杂质的来源（合成原料引入的，生产过程中产生的副产物、 贮藏、使用过程讲解产生的，或者其他途径引入的，如：水、空气、设备等）和类 别（有机杂质、无机杂质、残留溶剂和金属杂质等），明确杂质的性质（一般毒性 杂质或者是特殊毒性杂质），说明杂质的去向，如何控制。
致
2.3.S.1.2
结构
提供原料要的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象
应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致
2.3.S.1.3
理化性质
提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化
学性质，具体包括如下信息：性状（如外观、颜色、物理状态）；熔
点或沸点；比旋度，溶解性，溶液Ph,分配系数，解离常数，将用于 制剂生产的物理常态（如多晶型、溶剂化物、水合物），粒度等
杂质详细分析表：
杂质名称 杂质结构 杂质类别 杂质来源 性质 杂质去向 及控制
提供已知杂质相关资料，若为法定杂质（药典杂质），应 提供购买的证明材料，明确批号纯度等信息 若为自制，提供制备工艺、结构研究资料和标定资料
2.3.S.4 原料药的控制
2.3.S.4.1 质量标准

按下表方式提供质量标准（方法不必详细描述，可简述为HPLC，
2.3.S.6 包装材料和容器
1、包材类型、来源及相关证明文件： 项目 包材类型 包材生产商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 注：关于包材类型，需写明结构材料、规格等

包装容器
例如，复合膜袋包装组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯
复合膜袋

提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）

申报标准
BP
USP
EP等
方法
液相条件 限度

通过对不同方法的比较说明主要项目（有关物质等）的选 择依据
2.3.S.4.3 分析方法的验证

按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》《化学药 物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》《化学药物杂质研 究技术指导原则》《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》等以
* 结合合成路线以及各种结构确证的手段对产品结构进行解析，如可能含有 立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明 * 提供结构确证用样品的纯度、批号，明确精致方法，如用到对照品，应说 明对照品的来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱进行分析，具体 要求见《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》
2、阐述包材选择依据 3、描述针对所有选用包材进行的支持性研究

2.3.S.7 稳定性
2.3.S.7.1总结进行的稳定性研究 1、样品情况
批号 生产日期 生产地点 批量 包装 试验类型
如影响因素，加速 试验等
2、考察条件
试验条件 计划取样点 已完成取样点
3、考察指标和结果 4、对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和有效期 5、可以表格形式提供以上资料
●根本区别： 不仅仅求证与原研药的“一致”，更要关注如何始 终确保与原研药的“一致” ●做到： ◆明确关键物料的属性、关键工艺参数以及潜在的高 风险变量 ◆理解产品异常的根源并加以控制
QbD基本逻辑途径
2、CTD（Common Technical Document)
模块1 地区管理资料1.1 非通 用文 件
质量标准限度，应注意稳定期杂质的变化
2、明确是否有超出鉴定限度的新杂质，并按照国内外相关指导 原则要求进行必要的定性研究，说明杂质来源，毒性，安全范围， 合理限度
2.3.S.5 对照品

药典对照品：来源、批号。

自制对照品：提供详细的制备方法、结构研究、
含量和纯度标定的方法及结果。

详细信息参见申报资料3.2.S.5（注明页码）
是一致的

质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料3.2.S.4.5 （注
明页码）
对杂质谱的解读和限度的说明

明确是否有超出鉴定限度的新杂质，并按照国内外相关的指导 原则要求对这些杂质进行必要的定性研究，以证明其与原研厂 产品中所含杂质结构是一致的，且杂质含量不高于原研厂产品 1、与原研厂结构一致的杂质，杂质含量不高于原研厂该杂质的
线性和范围
定量限 准确度 各浓度下的平均回收率均应在 98.0%~102.0%之间，9个回收率数据的相 对标准差（RSD)应不大于2.0 相对标准差不大于2.0 主峰的拖尾因子不大于2.0，主峰与杂质峰 必须达到基线分离，各条件下的含量数据 （n=6)的相对标准差应不大于2.0%
精密度 溶液稳定性 耐Baidu Nhomakorabea性
原料药工艺研究与控制 —CTD格式的基本要求与解读
内容一览
◆1、药品质量与控制思路 ◆2、关于CTD ◆3、关于产品工艺 ◆4、 API生产工艺研究与控制-CTD解读 ◆5、API生产与控制缺陷分析 ◆6、新版CTD的特点
1、药品质量-CMC研究的核心
工艺 研究
有效 期确 定 结构 研究
贮藏 条件
通用技术文件目录2.1 模块2 质量 综述 2.3 模块3 质量 通用技术文件引言2.2 非临床报告2.4 临床报告2.5 非临床综述2.6 临床综述2.7 模块4 非临床研 究报告 模块5 临床研究 报告 通用 文件
CTD各模块内容 ◆模块1：地区管理资料，本模块包括那些对各地区特殊的文件， 例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以 由每个地区的相关注册机构来指定 ◆模块2：CTD文件概述，本模块是对药品质量，非临床试验和临 床试验方面内容的高度总结概括，在该模块中应该提供以下多 个方面的内容和数据：药品主要参数综合评论性的分析，总结 和分析主要毒性及临床数据，对背离要求和指导原则的说明； 公司使用的非临床和临床策略；递交数据中的非临床管理规范 GLP，临床管理规范GCP状况的评论；利弊总结；试验清晰的 图表总结 ◆模块3：质量部分，文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的 内容 ◆模块4：非临床研究报告，文件提供原料药和制剂在毒理学和药 理学试验方面的内容 ◆模块5：临床研究报告，文件提供制剂在临床试验方面的内容
有关物质
含量
3、关于生产工艺
重要性：
●药品质量（稳定、可控）是通过良好的生 产工艺与过程控制来实现和保证的 ●QbD:“好的药品是生产出来的，更是系统 研发所赋予的”——工艺研发和设计决定 了药品的质量 ●ICH Q11：原料药生产工艺研发的目的是 建立一个能够持续生产出预期质量（CQA） 原料药的商业化生产工艺 目录
检查项目 外观 溶液的颜色与澄 清度 溶液的pH 鉴别 有关物质 残留溶剂 水分 重金属 硫酸盐 炽灼残渣 粒度分布 晶型 其他 含量
方法
放行标准限度 货架期标准限度 BP
USP
……
2.3.S.4.2 分析方法
列明各色谱方法的色谱条件：有关物质、残留溶剂、含量 等。并与其它药典收载方法进行比较。 分析方法详细信 息参见申报资料3.2.S.4.2（注明页码） 。示例如下： 有关物质比较：
及《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验
证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并 提供相关验证数据和图谱

细信息参见申报资料3.2.S.4.3（注明页码）
含量测定方法学验证总结
示例如下： 项目 专属性 可接受标准 分离度不得小于2.0，主峰纯度因子应大于 980 验证结果
原料药质量控制体系
原料药质量控制
包装、贮 存条件
原材料/试 剂/溶剂
过程控制
原料药质 量标准
操作参数
环境控制
过程检测
中间体检测
CTD原料药质量部分内容框架
2.3.S.1
2.3.S.1.1
基本信息
药品名称
提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS)号以及其他 名称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一
* 应提供对本品的降解途径与讲解产物进系统研究的详细的试验资料和充分的文献
资料，明确本品的讲解途径与讲解产物。 * 结合起始原料和本品的制备工艺，详细提供对原料药可能存在的基因毒性杂质所 进行的分析、研究和控制的资料，并根据ICH M7指导原则的要求，制定合理的控制
策略，必要时定入本品的质量标准中。
考察项目 性状 方法及限度 试验结果 目视观察，应符合质 量标准的 在0至18月考察期间， 各 时间点均 规定 符合规 HPLC法，杂质A不得 过0.3%， 在0至18个月考察期间， 杂质A最大 其他单一杂 质不得过0.1%， 为0.15%，单一 杂质最大为0.08%， 总杂 质不得过0.8% 总杂质 最大为0.4%，未显示出明 显 的变化趋势 HPLC法，不少于98.0% 在0至18个月考察期间， 含量变化范 围为98.4% （ 最 低值）至99.6% （ 最大值） ， 未显示出明显的变化 趋势
或中国药典方法等），质量标准详细信息参见申报资料 3.2.S.4.1(注明页码）

放行标准：理解为内控标准
货架期标准：理解为注册标准，一般认为是产品质量的最低限 度


为保证产品质量，放行标准常高于货架期标准







检查项目方法 限度 外观 溶液的颜色与澄 清度 溶液的pH 鉴别 有关物质 残留溶剂 水分 重金属 硫酸盐 炽灼残渣 粒度分布 晶型 其他 含量
药品 质量
特性 研究
包材 选择
质量 标准
药品质量控制模式的跃迁

质量源于检测（QbT)

强调质量标准的终点控制

质量源于生产（QbP)

强调工艺过程的控制

质量源于设计（QbD）

指控重点前置在研发设计 阶段，强调对产品和工艺 的深刻理解,从根本上控制 或减少杂质的产生
从QbT到QbD 研发与评价重心的转移 质量检测与标准 产品与工艺
2.3.S.4.4 批检验报告

提供至少三个连续批次 （ 批号：）的检验报告，参见申报
资料3.2.S.4.4 （ 注明 页码）

注音问题：
A、项目齐全 B、重要项目应有数据，不应只是符合规定。如：有关物质应
按标准要求逐条列出具体数字，已知杂质，未知杂质（最大），
杂质总量等。溶出度应列出6个检测数据等等
放行标准限度
货架期标准
►标准制定的合理性

应提供充分的试验资料与文献资料，证明仿制品的质量与 已上市原研产品的质量是一致的，仿制品的货架期标准是 合理可行的，且不低于现行的技术指导原则与各国药典的 要求

按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方
法、限度不同，应分别进行说明，并与其它药典标准 （CP、BP、USP、EP等）进行比较
（2）理化性质 模块2中应说明情况 *详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（标注页码） *多晶型的研究方法和结果
*溶剂化物/或水合物的研究方法和结果
*粒度检查方法和控制要求 模块3中应说明的情况
*提供详细的理化性质信息，包括：性状（如外观、颜色、物理状
态）；熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH，分配系数， 解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水 合物），力度等。 *说明晶型研究信息，以充分证明与原研品的一致性及自身产品批间 的晶型一致性。如选择与原研品不一致的晶型，应有充分的依据。