血管紧张素转换酶抑制剂在高血压病的应用

血管紧张素转换酶抑制剂在高血压病的应用自从1977年血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensionconverting enzymeinhibitor，ACEI）卡托普利（captopril）问世以来，众多的研究表明，卡托普利、依那普利（enalapril）治疗高血压病取得了令人满意的疗效，系前景良好且发展较快的一类药物。

新型ACEI不断问世，除常用的依那普利外，已有应用报道的还有20余种之多，有的国内亦始有临床应用的报道，现就其报道较多的11种综述如下。

一、药代动力学卡托普利为具有活性的ACEI，口服吸收后可直接发挥血管紧张素转换酶（ACE）抑制作用。

以依那普利为代表的大多新型ACEI则不同，它们是前体药，吸收后通过酯解转化为有活性的双酸代谢物而发挥ACE抑制作用，如依那普利转化为依那普利拉（enalaprilat），培哚普利（perindopril）转化为培哚普利拉（perindoprilat）等。

但也有例外，如得拉普利（delapril）有两个活性代谢物；阿拉普利（alacepril）转化为卡托普利；赖诺普利（lisinpril）不是前体药，系依那普利拉样的双酸，在体内不被代谢。

前体药的达峰时间一般在1 h左右，双酸代谢物约在2～4 h，但不同的药物间变动很大，贝那普利（benazepril）及其代谢物的达峰时间较早，依那普利及其代谢物则是达峰时间后延的典型。

对活性代谢物的半衰期很难作出有意义的评价，其血浆浓度的下降系多峰型，可在给药后48h测到活性代谢物。

大多药物通过肾，有些亦可通过胆道消除。

肾功能受损双酸消除速率减慢。

二、临床应用1 .培哚普利口服吸收率为60％～80％，在体内酯解为有活性的培哚普利拉，对ACE 选择性抑制比依那普利拉强2倍，ACE抑制最大时间为4～8 h，1 h就有明显抑制，持续48h。

静脉注射后，培哚普利拉血浆浓度呈多幂衰减，但无蓄积。

最近关于培哚普利治疗高血压病的报道日渐增多，其疗效肯定且副作用轻微。

Suraniti 等选择2927例轻、中度的老年高血压病人（平均年龄74岁），给予培哚普利2 mg／d或4 mg ／d，如卧位舒张压在12.5～15.3kPa（94～115 mmHg，1 kPa＝7.5 mmHg），1或3 月后其剂量加倍，对已达8 mg／d者加用利尿剂，疗程为6月。

结果1月后舒张压降至正常（≤12kPa）者占69％，3月后为86％（为仅用培哚普利者），6月后为94％。

疗程结束时收缩压和舒张压分别下降3.7和2.2 kPa。

其中6.1％的患者因副作用而退出试验，咳嗽为最常见的症状，对肾功能、血肌酐及血钾无明显影响。

孙宁玲等采用动态血压分析了培哚普利4 mg每日1次和缓释维拉帕米240 mg每日1次的降压特点，经8周治疗结果发现，两药均可达到全天降压效果，并有长效、稳定的特点，培哚普利对舒张压的影响不论白天或夜晚均明显优于缓释维拉帕米。

高血压患者的血浆内皮素含量明显高于正常血压者，佟铭等的研究则表明，高血压病人经培哚普利4 mg每日1次治疗4周后，在平均血压显著下降的同时，血浆内皮素含量也显著下降（P＜0.001），推测培哚普利的降压机制可能与血浆内皮素也有一定的关系。

2 .雷米普利（ramipril）口服吸收率60％以上，在肝脏酯解为具有活性的雷米普利拉，浓度—时间曲线是多相的，初始相半衰期1.1～4.5 h，终末相半衰期110 h，72h尚有50％的ACE抑制率。

主要经肾消除，但无蓄积现象。

口服2.5～20mg，可使高血压病人血压显著下降，其幅度与剂量呈正比，每日1次服药即可控制24h血压。

Homuth等研究了雷米普利、piretaninde（一种袢利尿剂）及联合用药治疗高血压病的剂量和疗效，选择480例患者随机分成12组研究，安慰剂、piretaninde 3 mg、6 mg和雷米普利2.5 mg、5 mg、10mg及其相互联合，6周为一疗程。

结果表明，联合用药较单用效果更好，piretaninde 6 mg与雷米普利5 mg合用，降压效果最佳，其单用、合用的不良反应均与安慰剂相当。

分析表明，piretaninde降低收缩压的效果好，而雷米普利降低舒张压的效果较好。

3 .贝那普利口服30分钟后前体药浓度达峰值，1.5 h后活性代谢产物贝那普利拉达血浆峰浓度，终末半衰期约22h。

原型主要在肝，代谢产物主要在肾廓清，没有蓄积作用，长期应用不改变药代动力学。

高血压病人口服贝那普利20mg，少数仅需10mg每日1次，血压可降至有重要临床意义的范围。

几组试验5～40mg每日1次，收缩压和舒张压均有显著下降，且心率未见明显变化。

对轻、中度肾功能障碍的高血压病人，服用2～20mg，2次／d，治疗12周，血压得到较好控制。

北京宣武医院心内科选择10例高血压病人给予贝那普利10mg每日1次治疗4周，结果9例有效，1例无效者加用利尿剂后血压下降达到有效标准。

其中8例治疗前后应用动态血压监测者，6例24小时血压可得到良好控制，2例夜间血压较白天有所升高，但较治疗前也有明显下降。

4 .喹那普利（quinapril）口服迅速被吸收（53～68％），且不受食物影响，前体药2 h达高峰血浓度，主要在胃肠壁和肝转化为具有活性的喹那普利拉，ACE抑制作用比前体药强3倍，前体药和活性代谢产物从肾和胆道排泄。

轻～重度高血压病人服用喹那普利10～40mg／d，少数80mg／d，具有良好的降压效果，并能很好地耐受，无明显不良反应。

其降压效果可与依那普利相比似，并明显优于卡托普利。

24h动态血压监测显示，每日1次或2次服药均能维持血压降低，且疗效无明显差异。

长期服用疗效不减，对老年患者同样有效和安全。

对血脂代谢无不良影响。

5 .福辛普利（fosinopril）口服34％被吸收，在肝脏经酯解为有活性的福辛普利拉，达峰时间2.8～3.1 h，半衰期11.5～12h，主要在肝、肾清除。

其抑制ACE的强度为卡托普利的3倍，赖诺普利的1／2，雷米普利的1／4，与依那普利相似。

Grossman等对比研究了福辛普利10～40mg／d和伊拉地平（isradipine）5～20mg／d 治疗轻、中度高血压病人，对不同状态血压和血流动力学的影响，结果表明，两药在休息时的总外周阻力下降幅度相同（18％），但福辛普利在体力活动和体位变化时能更有效地改善血流动力学效应，福辛普利增加心搏出量和降低心率的作用较伊拉地平强，伊拉地平降低平均动脉压的作用较福辛普利强。

在高血压病人大规模不同剂量的临床研究中，每日口服5～80mg，治疗8～12周可使收缩压下降8％～16％，舒张压下降9％～18％，且剂量与疗效有关，有效率49％～92％。

长期（12月）口服无耐药性，对心率无明显影响。

对照研究表明，福辛普利的降压疗效类似依那普利、普萘洛尔、氢氯噻嗪和缓释硝苯地平，对老年患者同样有效。

6 .西拉普利（cilazapril）口服98％被吸收，在肝脏酯解为具有活性的西拉普利拉，给药1～4 h ACE抑制90％，并持续8 h，24h抑制67％～79％，终末半衰期达50h。

代谢产物80％～99％从尿中排出。

肾功能不全者需注意药物的蓄积作用。

西拉普利在降压、抑制ACE、拮抗血管紧张素Ｉ的加压反应和作用持续时间比卡托普利和依那普利优越。

Guntzel等报道，3个中心随机将85例无并发症的轻、中度高血压病人分为3组，分别口服西拉普利2.5 mg、5 mg和安慰剂，1次／d，给药8周时前两组与后组比较血压下降均具有非常显著的差异，降压有效率分别为57％、69％和29％。

西拉普利已使用于4000余例高血压病人，包括老年和肾功能不全者，有的连续使用1年以上还能维持疗效，它比阿替洛尔和氢氯噻嗪更易耐受。

7 .得拉普利口服吸收后，在肝脏酯解为具有活性的得拉普利拉、5—羟衍生物及无活性的二酮哌嗪酸。

ACE抑制作用比卡托普利强4～14倍，与依那普利相似，对高血压病者抑制达90％，24h仍能抑制50％，主要由肾脏排出。

得拉普利具有缓慢、持续、稳定的降压效果。

日本216个医疗单位选择1008例高血压病人用得拉普利治疗8～12周，降压有效率达87％。

郑德裕等报道，32例高血压病经得拉普利治疗6周，降压有效率为87.5％，每日30mg和60mg有效率分别为18.8％和73.1％，有7例增加至每日120 mg持续2周仍未出现降压疗效，未见明显副作用。

8 .伊米普利（imidapril）口服迅速被吸收，在体内转化为双酸类活性代谢物伊米普利拉，半衰期7～9 h，主要由肾脏排出。

ACE抑制效果可持续24h以上。

51例轻、中度高血压病人口服伊米普利2.5 mg，1次／d，以后渐增至20mg，1次／d，治疗4～10周，降压有效率为73.6％。

降压效果与剂量正相关，每日剂量为2.5 mg、5 mg、10mg和20mg时降压有效率分别为24.5％、37.7％、64.2％和73.6％。

81例曾接受过治疗仍为轻、中度的高血压病人，口服伊米普利5～10mg，1次／d，在75例可作评价的病人中有效者为84％，未发现严重不良反应，对肾功能无不良影响。

9 .川哚普利（trandopril）口服40％～60％迅速被吸收，不受食物影响，在体内水解为有活性的川哚普利拉，ACE抑制作用为依那普利的2.3～10倍，30分钟显效，2～4 h 作用达高峰，维持24h以上，主要从尿和粪便排泄，无蓄积作用。

它具有高度的亲脂性，能很好地穿透到机体的各种组织中，尤其心肌和血管壁。

临床研究表明，高血压病人服用川哚普利2 mg，1次／d，连续1年，收缩压和舒张压均降至正常，且左室肥厚完全消退，左室收缩功能无变化，舒张功能和肱动脉顺应性均改善。

副作用轻，病人均能充分耐受，对血糖、血脂和血清电解质无显著影响。

目前主张0.5～2 mg，1次／d，足以达到理想的临床效果，对严重肾功能不良者，应适当减少剂量。

10.阿拉普利口服吸收率为67％，在肠、肝、肾迅速去乙酰化变为卡托普利，血浆半衰期约2.6 h，食物明显推迟达峰时间，24h尿总排出量为59％。

其作用比卡托普利强3倍，且由于游离巯基和二硫化物间互变，并以二硫化物储存，逐渐发挥比其半衰期长的降压作用。

阿拉普利治疗高血压疗效显著，长程治疗并可逆转左室肥厚，改善左室收缩和舒张功能。

Sumimoto等报道，10例高血压病伴左室肥厚的患者，口服阿拉普利25～50mg，2次／d，治疗12月，收缩压、舒张压、平均血压均显著下降（P＜0.01），心率无明显变化。

左室重量指数由146±27降至119±29g／m（P＜0.01），左室射血分数、缩短分数、最大缩短速率均明显增加（P均＜0.01），最大延长速率亦增加（P＜0.05）。