B内酰胺类抗生素的抗菌机制

五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生 耐药性

下图为上述两种耐药的原理
向肽聚糖扩散 PBPs 抑制肽聚糖合成 活化自溶酶
(A)
β -内酰胺类药物
β -内酰胺酶
不能与药物结合
细胞存活
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
细胞存活
细胞死亡
五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生 耐药性
(B) β -内酰胺药物 孔蛋白 细胞质网 PBPs 抑制肽聚糖合成

⑴
二、抗菌药物作用机制
二、抗菌药物作用机制


抗菌药物对病原菌高度的选择性毒 性作用，是由于抗菌药物作用于病原菌 某些特殊的靶位，干扰了病菌正常的生 化代谢过程，影响其结构或功能，致使 其失去生长繁殖的能力而达到抑制、杀 灭的作用。主要分为三个方面 ： １、干扰细菌细胞壁的合成 ２、损伤细菌细胞膜及其功能 ３、影响细菌体内生命物质的合成
一、抗生素的概况
一、抗生素的概况

１、抗生素的定义 抗生素（antibiotics），是微生物在 代谢过程中产生的，在低浓度下就能抑 制它种微生物的生长和活动，甚至杀死 他种微生物的化学物质。
一、抗生素的概况

３、抗生素的抗菌性能 抗生素主要作用在菌类的生理方面， 通过生物化学方式干扰菌类的一种或几种 代谢机能，使菌类受到抑制或杀死。由于 抗生素的这种特殊作用方式，使它的抗菌 作用具有以下几个特点：

五、细菌对β－内酰胺类抗生 素产生耐药性
五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生 耐药性

1、β －内酰胺酶引发的耐药性（主要原因） β -内酰胺酶来源于细菌细胞壁合成酶(即 前面说的PBPs)，是由于细菌合成PBPs的过程中 的基因的变异而造成的。β -内酰胺类药物在这 类酶的作用下，使β -内酰胺环水解开还，而 β -内酰胺环是与PBPs结合的 活性功能部位， 因此β -内酰胺环的破坏使其失去了干扰细菌细 胞壁合成的功能。
三、β－内酰胺药物的抗菌作用机制

青霉素的抗菌作用反应式如下：
四、细菌耐药性引发机制
四、细菌耐药性引发机制

１、产生灭活活抗菌药物的酶 细菌可通过耐药因子产生灭活抗菌药 物的酶，是抗菌药在与细菌作用钱即被破 坏二失去抗菌作用。例如，真对β－内酰 胺类抗生素可产生β－内酰胺酶，对氨基 苷类抗生素可产生相应的钝化酶。
五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生 耐药性
五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生 耐药性

２、由PBPs－介导的细菌对β -内酰胺类抗生素 产生耐药性的作用机制 这不是细菌对β -内酰胺类抗生素的主要耐 药性。由PBPs－介导的β -内酰胺类抗菌药物的 耐药性是由多种因素决定的，因为这种药物有 多个作用靶位。因此，只有当所有的β -内酰胺 类药物作用靶位的亲和力降低时细菌才能达到 对药物较高的耐药性。而亲和力的降低是主要 原因。

四、细菌耐药性引发机制
３、抗菌药物渗透障碍引发耐药 A. 细胞外膜渗透性降低引发的耐药： 革兰氏阴性菌就不同，它的细胞壁外还有 一层细胞外膜（主要是脂多糖）起着有效的屏 障作用。一些有高选择渗透性外膜的细菌可通 过降低外膜的渗透性而发展成为耐药性。 B. 细菌对抗菌药物的泵出作用导致耐药性。
二、抗菌药物作用机制

２、损伤细菌细胞膜及其功能 损伤细菌细胞膜影响其功能的抗菌 药物主要是抗革兰氏阴性杆菌的多肽类 抗生素（多黏菌素类）和抗真菌的多烯 类抗生素。
二、抗菌药物作用机制



３、影响细菌体内生命物质的合成 凡能阻碍细胞浆内核酸代谢和蛋白质合 成的药物，均可抑制细菌的生长繁殖或杀死细 菌。主要分为两个方面： ⑴ 抑制细菌核酸的合成（比如影响细菌叶 酸代谢和抑制核酸的合成） ⑵ 抑制细菌蛋白质的合成（主要使因为细 菌的核糖体的沉降系数不同造成的生理生化作 用的不同，这正好成为抗菌药物的选择性影响 细菌蛋白质合成条件。
四、细菌耐药性引发机制
２、抗菌药物作用靶位被修饰活靶位的突 变引发的耐药性 A．靶位的改变。主要有三种： 基因改变产生低亲和力的靶酶； 靶酶的合成大大增加； 产生新的靶酶替代原来的靶酶；

四、细菌耐药性引发机制
２、抗菌药物作用靶位被修饰活靶位的突 变引发的耐药性 B. 靶位结构的改变 某些细菌的蛋白的靶位发生了结构的 变化导致了抗菌药物不能与之结合或者亲 和力下降引发了耐药性。
一、抗生素的概况
选择性作用 因为各种微生物各有固定的结构和代谢方 式，各种抗生素的作用方式也不相同，所以一 种抗生素只对一定种类的微生物有抗菌作用， 即所谓抗菌谱。 ⑵ 选择性毒力 抗生素对人体及动、植物组织的毒力，一 般远小于它对致病毒的毒力，这称为抗生素的 选择毒力。 ⑶ 引起细菌的耐药性
二、抗菌药物作用机制

细菌结构与抗菌药物作用部位示意图
二、抗菌药物作用机制

１、干扰细菌细胞壁的合成 细菌细胞壁的主要成分是质壁，又 叫黏肽或多聚糖。。细菌因细胞壁中黏 肽的含量的多少而主要分为革兰氏阳性 菌和革兰氏阴性菌。
二、抗菌药物作用机制

革兰阳性球菌和阴性杆菌细胞壁、细胞膜、外膜与内 膜的结构示意图
缓慢进入
β -内酰胺酶
药物破坏
细胞死亡
β-内酰胺酶
五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生 耐药性

3、β -内酰胺酶抑制剂则可克服这些由于 β －内酰胺酶而引发的耐药性。克拉维酸 是第一代被应用于临床的β －内酰胺酶抑 制剂。其作用机理是克拉维酸对β －内酰 胺酶的活性位点有高亲和力。
三、β－内酰胺药物的抗菌作用 机制
三、β－内酰胺药物的抗菌作用机制

各种β -内酰胺类抗生素的作用机制 是均能抑制细菌细胞壁黏肽合成酶的活 性，从而阻碍细菌细胞壁的合成，使细 菌细胞壁缺损，外环境水分渗入菌体膨 胀裂解而死，若还具有触发细菌自溶酶 活性的作用，则可杀灭细菌。由于哺乳 动物细菌无细胞壁，不受β -内酰胺类抗 生素的影响，故对人体的毒性小。
三、β－内酰胺药物的抗菌作用机制

PBPs——细菌细胞壁黏肽合成酶就 是位于细菌细胞膜上的特殊蛋白，称青 霉素结合蛋白（penicillin binding proteins,PBPs），此乃β -内酰胺类抗 生素的作用靶点，之所以把这些蛋白质 称之为PBPs，是因为这些蛋白都能被青 霉素对活性-位点丝氨酸进行共价修饰。