2016药物动力学学 第八章 单室模型

第八章 单室模型
（三）肾清除率（CLr）
• CLr的定义：单位时间内从肾中排泄掉的药物相当于占 据血液的体积数。
dX u / dt Cl r C
ke X Cl r C
Clr = keV
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第二节 静脉滴注
第八章 单室模型
一、血药浓度 1、模型建立
k0 X k
单室模型静脉滴注给药模型
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EXCEL求解
步骤：1、计算lgC
输入:=log(b2),
其余复制b4公式
2、打开图表向导，绘制lgC-t图
lgC-t 3 2.5
C(ng/ml)
2 1.5 1 0.5 0 0 5 10 t(h) 15 20 lgC-t
3、添加趋势线/选项/显示公式和R方 斜率b=-0.055=-k/2.303 截距a=2.5068=lgC0
u
ke X 0 k t lg 2.303 k
k t lg X u 2.303
尿药亏量与时间关系图
lg( X - X u )
u
待排泄药物 量，即亏量
第八章 单室模型
当药物完全以原形从肾排泄时，即K=Ke，亦即： 这时肾排泄率（ƒr）：
=
讨论：当药物的排泄有尿、粪、汗多种途径时， ƒr还等于1吗？
dX u △X u t ，其中tc为集 lg t C 代替理论上的 lg dt △t 尿中点时刻。 • 作图时，实验数据点常会出现较大的散乱波动，说明这 种图线对于测定误差很敏感。
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（二）尿排泄量与时间关系（亏量法）
dX u ke X dt
拉氏变换
SX u = ke X
ke X 0 解得：X u = S (S + k )
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2、血药浓度与时间的关系：
dX kX dt
等式两侧同除以V， e-kt 则 C = C0· 血药浓度-时间曲线见右图：
X = X0· e-kt
第八章 单室模型
C = C0· e-kt
k LgC t LgC 0 2.303
单室模型静脉注射血药浓度对数-时间图
第八章 单室模型


0
Cdt = C0 · e
0
-kt
C0 dt = k
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（4）总清除率（TBCL）：机体在单位时间内能清除 掉多少体积的相当于流经血液的药物 。 dX / d t TBCl = C
kX ，即 TBCl = kV TBCl = C
kV = X0 AUC
X0 T BCl = AUC
单室模型达稳态及达稳态前停止 静脉滴注的血浓-时间半对数图
第八章 单室模型
第八章 单室模型
三、负荷剂量（loading dose）
目的：快速达到稳态浓度 方法：先静注负荷剂量，再静滴维持 首剂量：X*=CSSV 复合血药浓度的计算： C=C静注+C静滴
k0 整理后，得：X = S (S + k )
拉氏 变换表
k0 X = (1 - e -kt ) k
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k0 • 因X=CV，故可得： C = (1 - e -kt ) kV
• 稳态血药浓度（Css） 当t→∞时，e-kt→0，（1-e-kt）→1，则式中的血 药浓度C用Css来表示：
k0 C ss kV
第八章 单室模型
第八章 单室模型
• 达坪分数（ƒss）：稳态前，任一时间的C值可达到多 少Css的百分数来表示：
k0 C= (1 - e -kt ) kV
• ƒss= =1-e-kt
k0 C ss kV
达稳时间越短
C=CSS ƒss
• K愈大（t1/2越小）
第八章 单室模型
第八章 单室模型
Teaching Contents and Target：
1. 掌握:血药浓度法求算静注、静滴和血管外给药的药动学参数
2. 熟悉:尿药法求算静注、血管外给药的药动学参数
3. 了解:Wagner-Nelson法求吸收速率常数；血药浓度与尿药浓 度的相互关系
第八章 单室模型
单室模型： • 药物进入体内后迅速向全身组织器官分布，并迅速 达到分布动态平衡 • 此时整个机体可视为一个隔室 • 依此建立的药动学模型称为单室模型
第八章 单室模型
答：k = 0.127 h-1， t1/2 = 5.46 h， V = 31.25 L， AUC0-∞ = 2529.29 h·ng/mL， CL = 3.97 L / h； 药动学方程： lnC = 5.772 － 0.127 t ，C = 321.22 e－0.127 t ； C10 = 90.46 ng/mL，浓度达100 ng/mL 的时间为9.2 h。
取对数，得：logC = -
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2、达稳前停滴 此时静滴时间（T）时的C= CSS(1-e-kT)< CSS, 停止滴注时间（t）时的变化仍相当于静注给药后的 变化（C=C0e-kt）：
k0 C= (1 - e -kT ) e -kt ' kV
k0 k t '+ log (1 - e -kT ) 取对数： logC = 2.303 kV
因此，这种模型包括两个方面：一是药物以恒定 速度k0进入体内，二是体内药物以一级速率常数k从体 内消除。
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• 在0≤t≤T（滴注时间）内，体内药物量X一方面以k0 恒速增加，一方面从体内消除，用微分方程表示为：
dX = k 0 - kX dt
k0 - kX • 上式经拉氏变换，得： SX = S
X: 体内药量； ke: 表观一级肾排泄速率常数； knr：表观一级非肾排泄速率常数； Xu：尿中原型药物量； Xnr：通过非肾途径排泄的药物量
单室模型静注给药尿药排泄示意图
总消除速率常数k= ke + knr。
源自文库
第八章 单室模型
（一）尿排泄速度与时间的关系（速度法）
• 静脉注射某一单室模型药物，其原形药物经肾排泄的 速度过程，可表示为： dX u ke X dt
拉氏 变换表
ke X 0 Xu (1 - e k
- kt
)
第八章 单室模型
• 当t→∞时，最终经肾排泄的原型药物总量为：
X
u
ke X 0 ke X 0 - k (1 - e ) k k
• X与t关系可用右图表示：
尿药累积曲线
第八章 单室模型
ke X 0 X k
u
1
- kt
二、尿药浓度
• 存在下列情况时血药浓度的测定比较困难， 可考虑采用尿药法处理数据：
1. 缺乏高灵敏度的药物定量检测方法和仪器； 2. 某些药物用量甚微，或是由于药物体内表观分 布容积太大，从而血药浓度过低，难以测定； 3. 血液中存在干扰物质； 4. 缺乏医护条件，不便对用药者进行多次采血。
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第一节 静脉注射
intravenous injection (iv.)
第八章 单室模型
一、血药浓度 (blood drug concentration)
1、模型的建立
k
X0
X
静脉注射给药单室模型
X0为静脉注射的给药剂量 X为t时刻体内药物量 药物在体内按照一级速率常数k消除
dX kX dt
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统计计算器求解
步履：1、计算lgC
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2、设置MODE/LR功能状态下，并按SHIFT/CE清零
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3、逐对输入(t1-C1,t2-C2...)数据： 如输入t1后按[XD,YD]，接着输C1后按DATE； 然后同法输入t2-C2…
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4、输完后: 按SHIFT/[N]得到数据对数n=8 按SHIFT/[A]得截距a=2.507 按SHIFT/[B]得斜率b=-0.055 按SHIFT/[r]得相关系数r=-0.9993
图表标题 3 2.5
C(ng/ml)
2 1.5 1 0.5 0 0 5 10 t(h) 15 20 y = -0.055x + 2.5068 R 2 = 0.9986 lgC-t 线性 (lgC-t)
4、计算基本参数： k=-2.303b=-2.303×(-0.055)=0.13(h-1) C0=lg-1a=lg-2.5068=321.22(ng/ml) 5、其它参数的计算： t1/2=0.693/k=0.693/0.13=5.33(h) V=X0/C0=10×1000000/321.22=31131.31(ml)=31.13(L) AUC=C0/k=321.22/0.13=2470.92(ng· h/ml) CL=kV=0.13×31.13=4.05(L/h)
kt • 将 X X 0e
代入上式，得：
dX u ke · X 0 e -kt dt
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• 两边取对数，得：
dX u t • 从上式可知，以 lg dt
作图，可以得到一条直 。
k 线 ，且斜率b= 2.303
截距a=
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注意：
• 通过该直线求出得是总的消除速率常数k，而不是肾排泄 速率常数ke。 • 严格讲，理论上的“dXu/dt”应为t时间的瞬时尿药排泄 速度，实际工作中是不容易或不可能测出的，而是采用
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二、药动学参数计算
1、达稳后停滴
当静脉滴注达到稳态水平时停止滴注，此时血药浓度 的变化相当于静注给药后的变化（C=C0e-kt）： 此时的C0即CSS
故:C= CSS
e-kt
k 0 -kt ' e =C= kV
k0 k t '+ log 2.303 kV
t’为滴注结 束后的时间
3、基本参数的求算 静注后测得不同时间t的血药浓度C,则根据下式
k LgC t LgC 0 2.303
以LgC对t线性回归，则斜率b=-k/2.303，截距a=LgC0。 可求出: k=-2.303b C0=Lg-1a
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4、其它参数的求算 （1）半衰期（t1/2）： t1/2表示药物在体内消除 一半所需要的时间。
任何药物达到某一达坪分数所需的时间（t1/2个数n） 都一样(表8-1),可用下式计算：
n = -3.32lg(1- ƒss)= -1.44ln(1- ƒss)
表8-1 静滴达坪分数与所需半衰期个数的关系
ƒss 50 75 90
n 1 2 3.32
ƒss 95 99 99.2
n 4.31 6.64 7
将t=t1/2，C=C0/2代入LgC-t关系式，得：
C0 k lg =t1 / 2 + lg C 0 2 2.303
t1/ 2
ln 2 0.693 k k
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（2）表观分布容积（V）：体内药量与血药浓度间相 互关系的一个比例常数。
X0 V C0
（3）药-时曲线下面积（AUC） AUC =
第八章 单室模型
5、计算基本参数： k=-2.303b=-2.303×(-0.055)=0.13(h-1) C0=lg-1a=lg-2.5068=321.22(ng/ml) 6、其它参数的计算： t1/2=0.693/k=0.693/0.13=5.33(h) V=X0/C0=10×1000000/321.22=31131.31(ml)=31.13(L) AUC=C0/k=321.22/0.13=2470.92(ng· h/ml) CL=kV=0.13×31.13=4.05(L/h)
第八章 单室模型
例1.单次静脉注射某硝酸酯类药物10 mg，测得药时数 据如表8-1。 试求算药动学参数：k、t1/2、V、AUC和
CL；并写出药物动力学方程；求算给药后10 h的血药
浓度 C 和浓度降至最低有效值 100 ng/mL 所需要的时
间。
表8-1. 一室模型药物静脉注射药时数据 t (h) 1 2 3 4 6 9 12 18 C(ng/mL) 273.70 256.32 228.35 193.49 143.76 102.68 70.93 32.82
ke X 0 Xu (1 - e k
u
)
2
ke X 0 ke X 0 (1 - e -kt ) 2 减 1 得： X - X u k k
k e X 0 -kt e 即， X - X u k
u
第八章 单室模型
k e X 0 -kt X - Xu e k
u
lg( X - X u )
第八章 单室模型
亏量法与尿药排泄速度法相比，有如下特点：
• 亏量法作图时对误差因素不敏感，实验数据点比较规 则，偏离直线不远，易作图，求得k值较尿排泄速度法 准确。 • 亏量法作图，需要求出总尿药量。为准确估算，收集 尿样时间较长，约为药物的7个t1/2，并且整个尿样收 集期间不得丢失任何一份尿样数据。